CC BY
677
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.348-002-036.1-07-08
МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ КОЛИТ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Осадчук М.А.1, Свистунов А.А 1, Осадчук М.М.2
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2ГБУЗ «Городская поликлиника № 52» Департамента здравоохранения Москвы, 117546, г. Москва
Для корреспонденции: Осадчук Михаил Алексеевич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии лечебного факультета; e-mail: osadchuk.mikhail@yandex.ru
Цель работы — провести анализ исследований статей, посвященных проблеме микроскопического колита (МК) в современной терапевтической практике. МК является частым проявлением диарейного синдрома у людей пожилого возраста. Многие аспекты этиопатогенеза носят дискутабельный характер. Имеются значительные трудности при постановке диагноза и проведении дифференциальной диагностики. Особое место занимает проблема связи МК с аутоиммунными заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника. Терапия МК имеет многоаспектный характер и может как ограничиваться антидиарейными препаратами, так и заканчиваться использованием имму-носупрессорной терапии в полном объеме.
МК достаточно часто встречается в практике врача-гастроэнтеролога. Лечение таких больных может представлять значительные трудности.
Кл ючевые слова: лимфоцитарный колит; коллагеновый колит; диагностика; лечение.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 21—25.
MICROSCOPIC COLITIS: CURRENT STATE-OF-THE-ART Osadchuk M.A., Svistunov A.A., OsadchukM.M.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; City Polyclinic N 52, Moscow Health Department, Moscow, Russia Correspondence to: Мikhail A. Osadchuk — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: osadchuk.mikhail@yandex.ru
The aim of the study was to analyse publications on practical aspects of the management of microscopic colitis (MC) as a common manifestation of diarrheic syndrome in aged subjects. Many etiopathogenetic issues remain debatable. Major difficulties are encountered in differential diagnostics. Of special importance is the relationship between MC, autoimmune and inflammatory intestinal diseases. Approaches to MC therapy vary from the use of antidiarrheal agents to comprehensive immunosuppressive treatment.
Key words: lymphocytic colitis; collagenous colitis; diagnostics; treatment.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (7): 21—25.
В последние годы микроскопический колит (МК) в связи с повышением заболеваемости и улучшением диагностики приобретает особую актуальность в связи с необходимостью его дифференциации с инфекционными колитами, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), целиакией и синдромом раздраженного кишечника (СРК) [1—3]. Вместе с тем МК может быть частью спектра ВЗК или целиакии [4]. В то же время МК рассматривается как одна из основных причин хронической диареи у пациентов пожилого возраста [5, 6].
МК—это заболевание 5ТЯРе, возникающее преимущество у женщин пожилого возраста и проявляющееся клинически обильной диареей без примеси крови, а морфологически чаще интактной слизистой оболочкой кишечника или признаками незначительного воспаления [7]. По существу МК представляет собой особую форму хронического воспалительного заболевания кишечника с неизвестной этиологией. МК включает кол-лагеновый колит (КК) и лимфоцитарный колит (ЛК).
Первое описание МК было сделано G. Lindstrom в 1976 г. [8], что дало возможность разграничить эту патологию с известными инфекционными заболеваниями кишечника.
Эпидемиологические исследования свидетельству -ют о том, что заболеваемость и распространенность
МК сопоставимы с частотой встречаемости болезни Крона и неспецифического язвенного колита (НЯК). МК регистрируется с частотой 103 случая на 100 тыс. населения [9]. Заболеваемость КК составляет 0,6—2,3 случая на 100 тыс. населения в год, ЛК — от 3,7 до 9,8 случая на 100 тыс. населения в год [6, 10]. В то же время распространенность ЛК составляет 63,7, а КК — 10—15,7 на 100 тыс. населения [11]. Таким образом, ЛК верифицируется в 3 раза чаще, чем КК. Эти цифры постоянно растут на протяжении уже многих лет. Остается неясным, повышается ли собственно распространенность заболевания или же по мере увеличения настороженности со стороны врачей улучшается его диагностика [12]. МК значительно чаще встречается у женщин. Так, на одного больного мужчину с КК приходится от 4 до 8 женщин [11]. Вместе с тем при ЛК доминирование женщин в структуре заболеваемости незначительно.
Этиология МК неизвестна, но у этой категории больных отмечается повышение распространенности сопутствующих заболеваний (артериальная гипер-тензия, бронхиальная астма или бронхит, ишемиче-ская болезнь сердца, сахарный диабет), в том числе и аутоиммунных. Определенное значение могут иметь наследственность, состояние кишечной микрофлоры
и иммунные нарушения. Триггерными факторами выступают курение, возраст и некоторые группы лекарственных веществ (аспирин, лизиноприл, ранитидин, мадопар, симвастатин, ингибиторы протонной помпы, антидепрессанты) [13]. Данные о том, способствует ли инфекция развитию МК, остаются противоречивыми. Вместе с тем инфекционная гипотеза подтверждается тем фактом, что в ряде случаев в терапии этого заболевания эффективно применение антибиотиков.
Некоторые авторы предполагают связь ЛК с пищевой аллергией. V. Verkarre и соавт. [14] обнаружили ЛК у 6 из 11 больных с рефрактерной целиакией, а также у 2 из 3 больных, пролеченных по поводу целиакии. При иммунофенотипическом исследовании у больных с рефрактерной целиакией авторы находили монокло-нальные межэпителиальные лимфоциты в эпителии слизистой оболочки не только тонкой кишки, но и желудка и толстой кишки. Тем не менее прямая связь ЛК с повышенной чувствительностью к глютену не подтверждается данными серологических исследований и результатами применения безглютеновой диеты.
Манифестация ЛК ассоциируется с аутоиммунными процессами. Основанием для этого служит достаточно частое сочетание этого заболевания с аутоиммунным тиреоидитом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, идиопатическим фиброзом легких, перни-циозной анемией, ревматоидным артритом, увеитом, синдромом Шегрена. В пользу аутоиммунного генеза развития ЛК свидетельствуют наличие в сыворотке крови больных антинуклеарных и антимикросомаль-ных антител и повышенная частота выявления антигена гистосовместимости HLA-A1 и более низкая частота обнаружения HLA-A3. Предполагается, что антигенное раздражение, исходящее из просвета кишечника (микроорганизмы, токсины, лекарственные средства, желчные кислоты), запускает иммунное воспаление, проявляющееся инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки лимфоцитами с последующим субэпителиальным отложением коллагеновых волокон [15]. Поскольку коллаген типа III образуется прежде всего при регенерации, высказывается предположение, что его повышенная продукция является следствием нарушения функции фибробластов в ответ на действие неизвестного раздражителя. В недавно проведенных исследованиях доказано нарушение транспорта натрия в эпителии кишечника у больных с МК, однако остаются неясными причинно-следственный характер полученных данных и первичность выявленных изменений [16].
При МК отмечается выраженная экспрессия ци-клооксигеназы-2, интерлейкина-17, ядерного фактора интерферона у, индуцибельного оксида азота NO-синтетазы и фактора некроза опухоли а [17, 18]. Обнаружена выраженная степень ассоциации между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA-DQ2, DQ1, DQ3) и наличием МК. Кроме того, зарегистрирована экспрессия генов матриксной металлопротеиназы-9 и их ассоциация с МК [19, 20].
При МК семейная предрасположенность выявляется только у 2% пациентов, а частота встречаемости ВЗК и целиакии у родственников достигает 12% [18].
Обсуждается патогенетическая роль Clostridium difficile и Yersinia enterocolitica в формировании КК [21]. Аутоиммунный характер развития КК подтверждается нередким сочетанием его с синдромом Шегре-на, спру, сахарным диабетом, аутоиммунным тиреои-дитом, ревматоидным артритом, псориазом, синдромом Рейно [15].
Морфологически выделяют ЛК (инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки интраэпителиаль-ными лимфоцитами при сохраненной архитектонике слизистой оболочки) и КК (утолщение базальной мембраны за счет депозитов коллагена в ней). Как правило, ЛК характеризуется незначительным утолщением субэпителиального коллагенового слоя, хотя и менее выраженным, чем при КК [3, 21, 22].
Средний возраст больных с МК разной степени выраженности составляет 59 лет с доминированием лиц женского пола. Так, КК встречается у женщин в 20 раз чаще, а при ЛК женщины болеют чаще только в 2—4 раза [23, 24]. Типичными проявлениями МК являются водянистый стул, необъяснимое уменьшение массы тела и болевые ощущения в области живота. Диарея характеризуется частым стулом (до 4—5 раз в сутки) с обильным количеством выделяемого кала без примеси крови и гноя. С высокой долей вероятности эту патологию следует рассматривать как одну из главных причин развития водной диареи у пожилых женщин [25]. У отдельных больных с МК возможно развитие метаболических нарушений, сопровождающихся гипо-калиемией, обезвоживанием, уменьшением массы тела и нарастающей общей слабостью.
Кроме МК, такие симптомы наблюдаются при легких формах ВЗК, а также при колите, ассоциированном с аллергией. Ключом к правильному диагнозу может стать анамнез пациента [23]. При этом необходимо уточнить у пациента, принимал ли он какие-либо медикаменты, в том числе безрецептурные, в течение последних пяти лет.
Диарея носит интермиттирующий характер с периодическими обострениями и ремиссиями. У части больных на фоне нормализации стула может иметь место недержание кала, особенно у пациентов старшей возрастной группы.
Объективный статус больного зависит от длительности и выраженности диареи. На начальном этапе заболевания физикальные данные могут быть в пределах нормы. У незначительной части больных при длительной диарее за счет вовлечения тонкой кишки формируется синдром мальабсорбции, проявляющейся гиповитаминозом, анемией и гипопротеинемией.
МК не приводит к повышению смертности и не способствует развитию колоректального рака. При этой патологии крайне редко развивается диарея, угрожающая жизни пациента, и так же редко наблюдается перфорация кишечника.
МК следует иметь в виду в тех случаях, когда пациент жалуется на хроническую диарею, а при рентгенологическом и эндоскопическом исследовании патология не выявляется определяются незначительные симптомы воспаления. МК можно предположить не менее чем у 13— 15% больных с синдромом диареи. Так, Е Kagueyama и соавт. [26] у 398 больных с хронической диареей при морфологическом исследовании выявили наличие КК, ЛК и эозинофильного колита у 22% обследованных пациентов. Заслуживают внимания данные ряда исследователей о возможном наличии у больных с ЛК гиперваскуляриза-ции и экссудативного кровотечения, верифицированных при эндоскопическом исследовании. Эти случаи были зарегистрированы у больных, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы и аспирин [17, 18].
В большинстве случаев МК не является заболеванием, угрожающим жизни пациента, но его своевременная диагностика представляется чрезвычайно важной проблемой. Так, часто всего лишь устранение факторов риска приводит к значительному улучшению состояния больного.
Основными проявлениями МК являются диарея (у 50% пациентов стул более пяти раз в сутки); стул без примеси крови, часто водянистый (с потерей до 1500—4000 мл жидкости в сутки); уменьшение массы тела, обычно незначительное (в 50% случаев); умеренная спастическая боль в животе (в 30—50% случаев), иногда боль может сопровождаться тошнотой и рвотой.
Диагноз ЛК устанавливали на основании обнаружения более 20% интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке толстой кишки, диагноз КК — на основании утолщения базальной мембраны более чем 10 мкм за счет депозитов коллагена [27].
При морфологическом исследовании биоптата слизистой оболочки толстой кишки у больного с МК выявляют уплощение и слущивание эпителиальных клеток. При ЛК определяют увеличение количества межэпителиальных CD8+ ^лимфоцитов (более 20 на 100 эпителиальных клеток; по некоторым данным, более 30) и инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки CD4+ ^лимфоцитами, эозинофилами. При этом лимфоциты распределяются неравномерно: группы скопления лимфоцитов обнаруживают чаще всего в восходящем отделе ободочной кишки и куполе слепой кишки.
Повреждение эпителиального слоя и лимфоцитар-ная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки также характерны и для КК. Отличительная черта КК — утолщение субэпителиально расположенных волокон коллагена до 10 мкм и более (в области крипт базальная мембрана не утолщена). Толщина этой пластинки в норме составляет 3—7 мкм, при КК она достигает 10—60 мкм (иногда 90 мкм). В собственной пластинке слизистой оболочки видна лимфоплазмоци-тарная инфильтрация с увеличением числа интраэпи-телиальных лимфоцитов (табл. 1).
Дифференциальную диагностику обычно проводят с СРК, НЯК и болезнью Крона. Заслуживают внима-
ния данные о том, что ВЗК могут трансформироваться в МК и через определенное время вновь манифестировать язвенным колитом [4, 28, 29]. Общим патогенетическим звеном между НЯК и МК выступает транскрипционный ядерный фактор kB. Его активация происходит как при НЯК, так и при МК, однако у больных с НЯК его активация отмечается как в эпителиальных клетках кишечника, так и в макрофагах собственной пластинки, а у пациентов с МК — только в клетках эпителия [30]. Особую сложность представляет разграничение МК и СРК (табл. 2).
Синдром мальабсорбции и частая диарея, рефрактерная к проводимой в амбулаторных условиях лекарственной терапии, являются показаниями для госпитализации. Уменьшение частоты диареи или нормализация стула на фоне исчезновения клинических признаков синдрома мальабсорбции являются показаниями для выписки из стационара.
Лечение при МК направлено на уменьшение признаков воспаления и симптомов диареи. При правильно подобранной терапии у большинства больных с МК можно достичь ремиссии, однако при прекращении терапии симптомы обычно рецидивируют. В связи с этим подавляющее большинство пациентов нуждаются в постоянном лечении, чтобы контролировать симптомы заболевания. Только в очень редких случаях в отсутствие фармакотерапии могут наблюдаться спонтанные длительные ремиссии.
Немедикаментозная терапия ассоциируется с диетой. Организация лечебного питания предполагает пищу, способствующую уменьшению секреторной и моторной функции кишечника. Рекомендуют нежирные мясо и рыбу (вареные или приготовленные на пару), паровые омлеты; ограничивают поступление клетчатки. Пищевые продукты, содержащие кофеин или лактозу, должны быть исключены из рациона, так как они стимулируют секрецию жидкости в толстой кишке. Следует ограничить содержание жира в рационе. Из питания также исключают продукты, в отношении которых существует непереносимость. Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, так как они могут провоцировать развитие заболевания или рецидив. Вместе с тем прием парацетамола (ацетаминофен) является допустимым.
Лекарственная терапия включает противодиарей-ные препараты, топические кортикостероиды, препараты висмута и адсорбенты.
Будесонид (энтокорт) является достаточно эффективным препаратом для лечения хронической диареи, связанной с КК [31]. Препарат отличается высоким сродством к рецепторам слизистой оболочки кишечника и высокими показателями эффекта первого прохождения через печень; применяется курсом от 6 до 8 нед. Будесонид вызывает ремиссию в течение 6 мес и улучшает качество жизни пациентов. Этот препарат эффективнее и безопаснее преднизолона [13, 32, 33].
Эффективность будесонида доказана не только для лечения при обострениях МК, но и для поддержания
Та б л ица 1. Дифференциальная диагностика ЛК и КК
Таблица 2. Дифференциальная диагностика МК и СРК
клинической ремиссии. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 42 пациента с гистологически подтвержденным КК, клинически проявляющимся диареей (более 3 раз в сутки), в течение 6 нед применяли будесо-нид перорально в дозе 9 мг/сут. В дальнейшем больных, достигших ремиссии, рандомизировали на 2 группы по 17 человек: у больных 1-й группы в течение 24 нед проводили поддерживающую терапию будесонидом в дозе 6 мг/сут, пациенты 2-й группы получали плацебо. Результаты исследования показали, что поддерживающая терапия будесонидом позволила сохранить состояние клинической ремиссии у 76,5% больных, прием плацебо — лишь у 12% (р < 0,001). Через 48 нед (по окончании периода последующего наблюдения, когда пациенты
обеих групп не принимали никаких препаратов) этот показатель составил 23,5 и 12% соответственно. Также было продемонстрировано, что длительное применение будесонида у пациентов с КК, характеризуется хорошей переносимостью. Таким образом, будесонид может рассматриваться в качестве препарата первой линии для лечения больных с КК [34].
Висмута субсалицилат назначают больным с КК; курс составляет 8 нед (в среднем по 8 таблеток в сутки). Эффективность препарата имеет хорошую доказательную базу.
Месалазин также может быть эффективным препаратом для лечения хронической диареи, ассоциированной с КК; курс составляет до 6 мес. Некоторые авторы рассматривают его как препарат первой линии.
Холестирамин чаще всего назначают пациентам с высоким уровнем холестерина в крови, но этот препарат также может быть использован для уменьшения диареи при КК. Холестирамин выпускают в виде порошка, который смешивается с водой. При КК препарат применяют в дозе от 1/2 до 1 пакетика в день. Отмечается достаточно хороший противодиарейный эффект холестирамина в низких дозах, особенно при диарее, возникающей сразу же после приема пищи. В более высоких дозах холестирамин может вызвать запор (в этих случаях требуется снижение дозы).
Терапия антибактериальными препаратами не оправ -дала надежд в связи с быстрым рецидивированием симптомов и высоким риском развития побочных эффектов.
Достаточно привлекательной выглядит пошаговая терапия МК. При легкой диарее назначают лоперамид (2—4 мг внутрь, не превышая суточную дозу в 16 мг) и висмута субсалицилат (0,24 г внутрь 3 раза в сутки в течение 1—2 мес). Такая терапия может быть эффективной у 90% больных. При отсутствии эффекта назначают месалазин (3 г/сут) в течение 8 нед (с постепенным снижением суточной дозы) или холестирамин (особенно если нарушение всасывания желчных кислот подтверждено документально) при средней дозе до
8 г/сут (при умеренных клинических проявлениях). Если пациент не отвечает на терапию, указанную выше, или если у пациента клинически более тяжелые проявления колита, рекомендуется 6-недельный курс будесонида в минимальной эффективной дозе (обычно
9 мг каждое утро) или 2-недельный курс преднизоло-на в высоких дозах (60—80 мг/сут). Курсы будесони-да предпочтительнее вследствие меньшего побочного эффекта [35, 36]. Рецидивы, возникающие после прекращения приема будесонида, обычно лечат возобновлением приема этого же лекарства. Более длинные курсы преднизолона (до 2 мес) могут быть необходимы у некоторых пациентов, рефрактерных к терапии, но рецидивы встречаются и после прекращения лечения. В ряде случаев при рефрактерных формах МК может быть эффективен азатиоприн (около 2 г/кг в сутки) или 6-меркаптопурин, но ответ на такую терапию может возникать только через несколько месяцев. Метотрек-сат является альтернативным препаратом.
Показатель ЛК КК
Частота встречаемости Чаще в 3—5 раз Значительно реже
Преобладание женщин В 1,5 раза В 4—8 раз
Частота диареи Различий нет Различий нет
Длительность диареи Менее продолжительное время Более продолжительное время
Эндоскопическая картина Нормальная почти в 100% наблюдений Нормальная у 75% больных
Частота обнаружения аутоантител, % 50 9
Морфологическая картина Обнаружение более 20% интра-эпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке толстой кишки Утолщение базальной мембраны слизистой оболочки более чем 10 мкм за счет депозитов коллагена
Антиген НЬД (+)Д1,РР\^53 (-)ОР2
Показатель МК СРК
Стул До 4—6 раз в сутки, обильный жидкий Обычно не более 2—4 раз в сутки, необильный или неоформленный
Возраст Как правило, пожилой Обычно манифестирует в молодом возрасте
Ночная диарея Может быть Отсутствует
Связь с приемом лекарственных препаратов Часто То же
Уменьшение мас- Часто « «
сы тела
Сочетание с От 9 до 50% « «
аутоиммунной патологией
Морфологическая картина Характерная дляЛКи КК Нормальная
У пациентов, отвечавших на лечение, но испытывающих рецидивы, часто бывают эффективны ранее использованные и показавшие себя лекарства.
В качестве нового направления терапии МК изучается возможность применения пробиотиков, в частности E. coli штамм Nissle 1917.
Хирургическое лечение при КК включает радикальную операцию, удаление толстой кишки с созданием колостомы. Этот вариант лечения используется очень редко, только при упорных вариантах течения рефрактерного колита, значительном болевом синдроме и уменьшении массы тела, доходящем до кахексии.
Долгосрочный прогноз МК неясен. Приблизительно у 2/3 пациентов диарея проходит спонтанно, после нескольких лет рецидивирующего течения. Остальные больные испытывают постоянную или непостоянную диарею на протяжении многих лет.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. в References)
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Шифрин О.С. и др. Микроскопический колит: клинические формы, диагностика, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 2006; 6: 56—61.
2. Парфенов А.И. Энтерология. М.: Триада-Х; 2002.
5. Шептулин А. А. Лимфоцитарный и коллагеновый колит. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001; 6: 5—8.
28. Комаров Ф.И., Осадчук М.А. Осадчук А.М. Практическая гастроэнтерология. М.: МИА; 2010.
29. Осадчук М.А., Урюпин А.А., Осадчук М.М., Бурдина В.О. Диарея в терапевтической практике. Русский медицинский журнал. 2014; 22 (15): 1112—9.
REFERENCES
1. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Shifrin O.S. et al. Microscopic colitis: clinical forms, diagnosis, treatment. Rossiiskiy zhurnal gastroenter-ologii, gepatologii, koloproktologii. 2006; 6: 56—61. (in Russian)
2. Parfenov A.I. Enterology. Moscow: Triada-X; 2002. (in Russian)
3. Langner C., Aust D., Ensari A., Villanacci V., Becheanu G., Miehl-ke S. et al. The Working Group of Digestive Diseases of the European Society of Pathology (ESP); The European Microscopic Colitis Group (EMCG). Histology of microscopic colitis — review with practical approach for pathologists. Histopathology. 2014; doi: 10.1111/his.12592.
4. Jegadeesan R., Liu X., Pagadala M.R., Gutierrez N., Butt M., Na-vaneethan U. Microscopic colitis: is it a spectrum of inflammatory bowel disease? World J. Gastroenterol. 2013; 19 (26): 4252—6. doi: 10.3748/wjg.v19.i26.4252.
5. Sheptulin A. A. Lymphocytic and collagenous colitis. Klinicheskie perspectivy gastroenterology, gepatologii. 2001; 6: 5—8. (in Russian)
6. Ingle S.B., Adgaonkar B.D., Ingle C.R. Microscopic colitis: Common cause of unexplained nonbloody diarrhea. World J. Gastroin-test. Pathophysiol. 2014; 5 (1): 48—53.
7. Munck L.K., Wildt S., Engell P.J. Microscopic colitis is a common cause of chronic diarrhea. Ugeskr. Laeg. 2014; 176 (8A). pii: V10130601.
8. Lindstrom G.G. Collagenous colitis with watery diarrhea — a new entity. Path. Europ. 1976; 11: 87—9.
9. Storr M.A. Microscopic ulitis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and current management — an update 2013. ISRN Gastroenterol. 2013. doi: 10.1155/2013/3527-18
10. Barta Z., Toth L., Szabo G.G. et al. Collagenous colitis: constipation or diarrhea? Gut. 2003; 52: 1230.
11. Pardi D.S., Lofrus E.V., Smyrk T.S., Kammer P.P., Tremaine W.J., Schleck C.D. et al. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted Country, Minnesota. Gut. 2007; 56: 504—8.
12. Stoicescu A., Becheanu G., Dumbrava M., Gheorghe C., Diculescu. Microscopic colitis — a missed diagnosis in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Maedica (Buchar). 2012; 7 (1): 3—9.
13. Giardiello F.M., Hansen F.C., Lazenby A.J., Hellman D.B., Milli-gan F.D., Bayless T.M., Yardley J.H. Collagenous colitis in setting of nonsteroidal antiinflammatory drugs and antibiotics. Dig. Dis. Sci. 1990; 35 (2): 257—60.
14. Verkarre V., Romana S.P., Cellier C., Asnafi V., Mention J.J., Barbe U. et al. Recurrent partial trisomy 1q22—q44 in clonal intraepithelial lymphocytes in refractory celiac sprue. Gastroenterology. 2003; 125 (1): 40—6.
15. Cindoruk M., Tuncer C., Dursun A., Yetkin I., Karakan T., Cakir N., Soykan I. Increased colonic intraepithelial lymphocytes in patients with Hashimoto's thyroiditis. J. Clin. Gastroenterol. 2002; 34 (3): 237—9.
16. Barmeyer C., Erko I., Fromm A., Bojarski C., Allers K., Moos V. et al. Ion transport and barrier function are disturbed in microscopic colitis. Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2012; 1258: 143—8.
17. Park H.S., Han D.S., Ro Y., Eun C.S., Yoo K.S. Does lymphocytic colitis always present with normal endoscopic findings? Gut. Liver. 2014 doi: 10.5009/gnl13373.
18. Park E., Park Y.S., Park D.R., Jung S.A., Han D.S., Jang B. et al. Cytokine Expression of Microscopic Colitis Including Interleukin-17. Gut. Liver. 2014. doi: 10.5009/gnl13439
19. Koskela R.M., Karttunen T.J., Niemela S.E., Lehtola J.K., Ilonen J., Karttunen R.A. Human leucocyte antigen and TNFalpha polymorphism association in microscopic colitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 20 (4): 276—82.
20. Lakatos G., Sipos F., Miheller P., Hritz I., Varga M.Z., Juhasz M. et al. The behavior of matrix metalloproteinase-9 in lymphocytic colitis, collagenous colitis and ulcerative colitis. Pathol. Oncol. Res. 2012; 18 (1): 85—91.
21. Erim T., Alazmi W.M., O'Loughlin C.J., Barkin J.S. Collagenous colitis associated with Clostridium difficile: a cause effect? Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (7): 1374—5.
22. Lazenby A.J., Yardley J.H., Giardiello F.M. et al. Lymphocytic ("microscopic") colitis: a comparative histopathologic study with particular reference to collagenous colitis. Hum. Pathol. 1989; 20: 18—20.
23. Bohr J., Nordfelth R., Jarnerot G., Tysk C. Yersinia species in col-lagenous colitis: a serologic study. Scand. J. Gastroenterol. 2002; 37 (6): 711—4.
24. Chande N., McDonald J. Inervention for treating collagenous colitis: A Cochrane Inflammatory Bowel Disease Group systematic review of randomized trials. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 2459—65.
25. Olesen M., Eriksson S., Bohr J. et al. Microscopic colitis: a common diarrhea disease. An epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993—1998. Gut. 2004; 53: 346—50.
26. Kagueyama F.M., Nicoli F.M., Bonatto M.W., Orso I.R. Importance of biopsies and histological evaluation in patients with chronic diarrhea and normal colonoscopies. Arq. Bras. Cir. Dig. 2014; 27 (3): 184—7.
27. Macaigne G. et al. Microscopic colitis or irritable bowel syndrome with diarrhea: prospective multicenter study. UEG J. 2013: A78.
28. Komarov F.I., Osadchuk M.A., Osadchuk A.M. Practical gastroen-terology. Medical information Agency. Moscow; 2010. (in Russian)
29. Osadchuk M.A., Uryupin A.A., Osadchuk M.M., Burdin V.O. Diarrhea in therapeutic practice. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2014; 22 (15): 1112—9. (in Russian)
30. Andresen L., Jorgensen V.L., Perner A., Hansen A., Eugen-Olsen J., Rask-Madsen J. Activation of nuclear factor kappaB in colonic mucosa from patients with collagenous and ulcerative colitis. Gut. 2005; 54 (4): 503—9.
31. Miehlke S., Heymer P., Bethke B., Bastlein E., Meier E., Bartram H.P. et al. Budesonide treatment of collagenous colitis: A randomized, double-blinde plasebo-controlled trile with morphometric analysis. Gut. 2002; 52: 248—51.
32. Feyen B., Wall G.C., Finnerty E.P., DeWitt J.E., Reyes R.S. Meta-analysis: budesonide treatment for collagenous colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20: 745—9.
33. Tromm A., Griga T. et al. Budesonide for the treatment of collagenous colitis; first results of a pilot trial. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 1871—5.
34. Bonderup O.K, Hansen J.B., Teglbjaerg P.S., Christensen L.A., Fall-ingborg J.F. Long-term budesonide treatment of collagenous colitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Gut. 2009; 58 (1): 68—72.
35. Baert F. et al. Budesonide in collagenous colitis: a double-blinde plasebo-controlled trile with histologic follow-up. Gastroenterology. 2002; 122: 20—5.
36. Bohr J., Tysk C., Eriksson S., Abrahamsson H., Jarnerot G. Collagenous colitis: a retrospective of clinical presentation and treatment in 163 patients. Gut. Dec. 1996; 39 (6): 846—51.
Поступила (received) 4.12.14
