CC BY
25
В.Н. Ильина, О.В. Струнин, О.Н. Соловьев, С.Н. Прохоров, Ю.Н. Горбатых
Микробиологические аспекты терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии, обусловленной Pseudomonas aeruginosa у детей раннего возраста с врожденными пороками сердца
ФГУ «ННИИПК
им. акад. Е.Н. Мешалкина»
Минздравсоцразвития
России, 630055,
Новосибирск,
ул. Речкуновская, 15,
mail@meshalkin.ru
УДК 616.12-007-053.1-08906:615.281 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 16 мая 2011 г.
© В.Н. Ильина, О.В. Струнин, О.Н. Соловьев, С.Н. Прохоров, Ю.Н. Горбатых, 2011
Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) является одной из основных проблем современной медицины. Развитие ВАП приводит к длительности госпитализации, увеличению затрат на лечение и летальности. Снижение летальности достигается незамедлительным назначением антибактериальной терапии на основе сведений о наиболее вероятных возбудителях и локальных данных их резистентности. Ведущим возбудителем ВАП как у взрослых, так и у детей является Pseudomonas aeruginosa. Инфекции, обусловленные P aeruginosa, характеризуются тяжелым течением, трудностями в терапии и высоким уровнем летальности. Основные проблемы терапии связаны с природной устойчивостью P aeruginosa к большинству антибиотиков и способностью формирования устойчивости в процессе лечения. В работе представлены данные по чувствительности (устойчивости) P aeruginosa, выделенной из промывных вод бронхов и эндотрахеального аспирата у детей раннего возраста, перенесших операцию по поводу ВПС и нуждающихся в ИВЛ свыше 3 суток, за период 2005-2009 гг. Ключевые слова: вентилятор-ассоциированная пневмония; Pseudomonas aeruginosa;устойчивость; ß-лактамные антибиотики; металло^-лактамаза.
Одной из актуальных проблем современной интенсивной терапии стала нозокоми-альная пневмония (НП), развивающаяся в период проведения искусственной респираторной поддержки (вентилятор-ассоции-рованная пневмония - ВАП), у пациентов с различными вариантами критических состояний. Основным механизмом развития ВАП является аспирация микроорганизмов из ротоглотки и попадание их в нижние отделы дыхательных путей. ВАП - вторая по частоте нозокомиальная инфекция (после инфекций кровотока) в ОИТ для детей раннего возраста. Распространенность ВАП в детских отделениях интенсивной терапии у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, составляет от 3 до 10% [6, 8, 12]. Среди детей, оперированных по поводу врожденного порока сердца (ВПС), частота ВАП составляет от 9,0 до 21,0%. Особое влияние на частоту развития ВАП имеет длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Частота развития ВАП у детей раннего возраста составляет 6-11 эпизодов на 1000 дней ИВЛ среди всех пациентов ОИТ [9, 10].
Одним из ведущих возбудителей венти-лятор-ассоциированной пневмонии как
у взрослых, так и у детей является Pseudomonas aeruginosa [7, 9, 11]. Частота выделения P. aeruginosa из эндотрахеального аспирата при ВАП у детей после кардио-хирургической операции по поводу ВПС достигает 45% [7]. Значение P. aeruginosa как возбудителя нозокомиальных инфекций определяется тяжестью течения вызываемых ею заболеваний, трудностями в терапии и высоким уровнем летальности [2, 3]. Основные проблемы терапии инфекций, обусловленных P. aeruginosa, связаны с природной устойчивостью данного возбудителя к большинству антибиотиков, а также способностью приобретать устойчивость во время антибактериальной терапии (АБТ) [3-5, 12]. Согласно методическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике нозокомиальной пневмонии у взрослых, при подтвержденном диагнозе НП следует незамедлительное назначение эмпирической терапии на основании сведений о наличии вероятных возбудителей НП и локальных данных их резистентности к антибактериальным препаратам (АБТ). В связи с чем нами проведено ретроспективное и проспективное исследо-
вание устойчивости к антибактериальным препаратам P aeruginosa, выделенной из эндотрахеального аспирата у детей раннего возраста, перенесших кардиохирурги-ческую операцию по поводу ВПС и нуждающихся в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) трое и более суток.
материал и методы
В исследование включены дети раннего возраста, перенесшие кардиохирургическую операцию по поводу ВПС и нуждающиеся в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) трое и более суток, у которых из эндотрахеального аспирата или промывных вод бронхов была выделена P. aeruginosa как с доказанной ВАП, так и без нее. Средний возраст пациентов составил 1 год 5 месяцев (от 1 дня до 3 лет). При этом средний возраст в 2005 г. составил 7 месяцев 10 дней, в 2006 - 2 года 2 месяца, в 2007 - 1 год 4 месяца, в 2008 - 4 месяца 8 дней и в 2009 - 5 месяцев 20 дней. В исследование были включены только пациенты, у которых была выделена P. aeruginosa. Забор материала производился по клиническим показаниям.
В анализ были включены все последовательно выделенные штаммы P. aeruginosa за период 2005-2009 гг. из промывных вод бронхов, аспирата и бронхоальвеолярного лаважа. Всего было изучено 65 штаммов, выделенных у 47 пациентов. P. aeruginosa с одинаковой устойчивостью (чувствительностью), повторно выделенная у одного пациента, из анализа исключалась. Анализу подвергался штамм, выделенный первым. При изменении чувствительности P. aeruginosa к одному или более антибиотикам у одного пациента в исследование включались оба штамма. Штаммы с умеренной устойчивостью (чувствительностью) были отнесены к устойчивым. Для определения чувствительности использовали чистые культуры P. aeruginosa. Чувствительность исследовали с помощью дисков, пропитанных антибиотиками (БиоРад, США) на агаре Мюл-лер-Хинтон (БиоМерье, Франция) диско-диффузионным
методом в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS, 2004) и Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2 1890-04. 2004). Изучали устойчивость (чувствительность) к пиперациллину, пиперациллин/тазобактаму (TZP), цефоперазон/сульбак-таму (CSF), азтреонаму (AZT), цефтазидиму (CAZ), цефе-пиму (FEP), имипенему (IPM), меропенему (MEM), ципро-флоксацину (CIP), нетилмицину (NET), амикацину (AN), полимиксину (PB) и колистину (CS). Для обнаружения металло^-лактамазы использовали метод синергизма между имипенемом (10 мкг), меропенемом (10 мкг), цефта-зидимом (30 мкг) и ЭДТА. Контроль определения чувствительности производили с использованием референтного штамма Американской коллекции типовых культур (АТСС).
результаты
В исследование включено 65 последовательно выделенных штаммов P. aeruginosa из промывных вод бронхов и эндотрахеального аспирата, которые были взяты с учетом клинической целесообразности у 47 пациентов, в период 2005-2009 гг. В 2006 г. из промывных вод бронхов и эндотрахеального аспирата была выделено только 3 штамма P aeruginosa. В 2005 и 2007 гг. P. aeruginosa - 9 и 10 штаммов. Наибольшее количество P aeruginosa выделено в 2008 и 2009 гг. и составило 25 (38,4%) и 18 штаммов (27,8%) соответственно. В сравнении с первыми годами исследования, в 2008-2009 гг. зарегистрировано увеличение частоты выделения P aeruginosa из взятых образцов.
Анализ результатов чувствительности P aeruginosa к антибиотикам выявил невысокую частоту чувствительных штаммов практически ко всем тестированным антибиотикам, которая регистрировалась в пределах от 38,8% до 61,1 %, исключение составил полимиксин, к нему чувствительны были все выделенные штаммы (рис. 1).
Рис. 1.
Чувствительность P. aeruginosa к антибиотикам, n = 65, %. FEP - цефепим, CAZ - цефта-зидим, PTZ - пиперациллин/ тазобактам, CFP - цефопе-разон /сульбактам, IPM - имипенем, MEM - ме-ропенем, AN - амикацин, CIP - ципрофлоксацин, PS - полимиксин.
38,9 47,7 55,6 61,2 47,7 46J 55,7 42,4 49,6 0
0
0
0 *
61,1 52,3 44,4 38,8 50,8 53,9 38,8
48,6
6,0 44,4
FEP CAZ PTZ CFP IPM MEM AN NET CIP PS
■ чувствительность ■ умеренная чувствительность устойчивость
Рис. 2.
Частота выделения P. aeruginosa,устойчивой к имипенему и меропене-му, и продукция MBL, по годам, % (n = 34, IPM-R и n = 30, MEM-R).
Годы
40
30
20
10
IPM-R
MEM-R
MBL
2005 2006
2007 2008 2009
Частота выделения P. aeruginosa,устойчивой к карбапенемам, на фоне антибактериальной терапии
Антибактериальная терапия Резистентность
первичная, n = 34 вторичная, n = 5
Ампициллин/сульбактам 2
Цефуроксим 1
Цефоперазон/сульбактам 7
Цефтазидим 9 2
Цефепим 9 2
Имипенем 4 1
Меропенем 2
Амикацин 5 2
Ципрофлоксацин 2
Активность ß-лактамных антибиотиков в отношении P. aeruginosa (по мере ее снижения) представлена следующим образом: у цефепима - 61,1 %, у меропе-нема - 53,9%, цефтазидима - 52,3%, имипенема - 50,8%, пиперациллин/тазобактама - 44,4% и цефоперазон/суль-бактама - 38,8%. Из группы фторхинолонов и аминог-ликозидов тестировались ципрофлоксацин и амика-цин, нетилмицин. К ципрофлоксацину чувствительность составила 44,4%, к нетилмицину - 48,6%, амикацину -38,8%. Таким образом, наибольшей активностью среди тестированных антибиотиков обладали ß-лактамные (исключение составил цефоперазон/сульбактам) антибиотики. Наибольшее клиническое значение из этой группы антибиотиков имеет чувствительность P aeruginosa к карбапенемам (имипенему и меропенему) как препаратам выбора лечения тяжелых инфекций и прежде всего вентилятор-ассоциированной пневмонии. За исследуемый период выделено 34 штамма, устойчивых к имипенему (47,7%), и 30 - меропенему (46,1%). Частота выделения P. aeruginosa, устойчивой к имипенему и меропенему, по годам представлена на рис. 2.
Наибольшее количество штаммов, устойчивых к карбапенемам, зарегистрировано в 2008 г., к имипенему -14 штаммов (41,2%, из числа устойчивых), к меропенему - 12 (40,0%). Несколько реже в 2009 г. - имипенему 9 (26,5%), меропенему - 8 (26,6%). В 2007 г. - 6 (17,6%) и 5 (16,6%) соответственно. В 2005 и 2006 гг. частота встречаемости таких штаммов была ниже, к имипенему 4 (11,7%) и 1 (2,9%), меропенему 4 (13,3%) и 1 (3,3%). Устойчивость к карбапенемам, обусловленная продукцией металло-ß-лактамазы (MBL), зарегистрирована c 2007 г. и составила 2,9% (из числа устойчивых к имипенему и меропенему). В 2008 г. распространенность MBL продуцентов составила 14,7%, в 2009 - 8,9% (рис. 2). Частота распространения MBL среди всех выделенных штаммов P. aeruginosa - 13,8% (9 штаммов из 65). Карбапенем-устойчивые штаммы были изолированы у пациентов с длительностью исскуственной вентиляцией легких до 5 суток - 5 штаммов и свыше 5 суток - 29. Устойчивые к карбапенемам штаммы наиболее часто регистрировались на фоне терапии цефтазидимом, цефепимом и цефоперазон/сульбак-тамом. Устойчивость к обоим или к одному из карбапе-
0
немных антибиотиков P. aeruginosa на фоне проводимой антибактериальной терапии представлена в таблице.
При этом следует отметить, что амикацин и ципрофлок-сацин в монотерапии не использовались. Оба препарата назначались в комбинации с цефтазидимом или цефепимом. Устойчивость к карбапенемам наблюдалась при использовании цефалоспоринов, как комбинаций, так и монотерапии. Штаммы P. aeruginosa, выделенные на фоне терапии имипенемом, сохраняли чувствительность к меропенему, в то время как на фоне меропе-нема были устойчивы к обоим препаратам. При использовании цефалоспоринов регистрировались наиболее часто штаммы, устойчивые к обоим препаратам (имипе-нему и меропенему). Изменение чувствительности к карбапенемам регистрировалось с длительностью антибактериальной терапии от 7 до 24 дней (при среднем значении 18,2 дня). В 2 случаях на фоне терапии цефтазидимом в комбинации с амикацином, еще в 2 - монотерапии цефепимом и в одном - имипенемом. В исследуемые годы документированная вентилятор-ассоциирован-ная пневмония зарегистрирована у 6 пациентов с ИВЛ длительностью свыше 5 суток. У 4 пациентов выделенные штаммы P. aeruginosa были чувствительны к ими-пенему и меропенему и у одного штамм был устойчив к имипенему и чувствителен к меропенему. При этом штамм, устойчивый к имипенему, не продуцировал MBL.
обсуждение
Основные проблемы терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa, связаны с множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам [2, 3]. К антибиотикам, обладающим клинически значимой антипсевдомонадной активностью, относятся беталактамы, аминогликозиды и фторхинолоны. Однако вследствие наличия у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам [1-4]. Наибольшим клиническим и эпидемиологическим значением обладает продукция металло^-лактамаз (MBL), практическая польза которой заключается в способности гидролизовать все ß-лактамные антибиотики (включая карбапенемы), за исключением азтреонама. По данным многоцентрового исследования, проведенного в России, P. aeruginosa, выделенные у детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии из ß-лактамных антибиотиков, наибольшей активностью обладали имипенем и меро-пенем. Частота чувствительных штаммов соответственно составила 55,5 и 55,1 %. Высокая частота устойчивости отмечена и к аминогликозидам и фторхинолонам. Так, к амикацину устойчивость составила 39,6%, ципрофлок-сацину - 51,0%. Наибольшей активностью обладал поли-миксин, к нему нечувствительны были 8,2% [1]. В нашем исследовании резистентность к имипенему составила 49,2%, меропенему - 46,1 %, цефтазидиму - 44,7%, цефе-пиму - 38,9%, пиперациллин/тазобактаму - 55,6%, цефо-
перазон/сульбактаму - 61,2%. К амикацину - 56,7%, нетил-мицину - 51,4%, ципрофлоксацину - 49,6%. К полимиксину устойчивость не зарегистрирована. Исследования, проведенные в 16 регионах России, выявили, что устойчивость к карбапенемам у P. aeruginosa обусловлена продукцией MBL в пределах от 5,6 до 100% (Реванш 2002-2004 гг.). Исследование, проведенное в Бразилии, показало, что летальность при ВАП, обусловленной P. aeruginosa, продуцирующей MBL, - выше, в сравнении с ВАП, вызванной непродуцентами [13]. В проведенном нами исследовании устойчивость к карбапенемам в 13,8% случаев была обусловлена продукцией MBL. Устойчивость к карбапенемам во многом определяется селективным прессингом антибиотиков, относящихся к различным классам, используемым в отделении в целом. При анализе антибактериальной терапии, на фоне которой были изолированы карбапенем-резистентные штаммы, было выявлено, что наиболее часто такие штаммы регистрировались на фоне применения цефалоспоринов, как в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами, так и при монотерапии. Продуценты MBL реже были выделены на фоне терапии имипенемом или меропенемом. Изменение чувствительности к карбапенемам у P. aeruginosa на фоне проводимой АБТ наблюдалось чаще с использованием цефалоспоринов при длительности лечения от 7 до 24 дней (среднее значение - 18,2 дня) [4]. Риск полирезистентности у возбудителей ВАП возрастает при длительности нахождения в ОИТ и ИВЛ свыше 5 суток [2]. В нашем исследовании до 5 суток ИВЛ было выделено 5 штаммов с множественной устойчивостью, включая устойчивость к карбапенемам, и 29 при ИВЛ свыше 5 суток.
В ходе нашего исследования зарегистрировано увеличение частоты выделения P. aeruginosa в 2008 и 2009 гг. Наиболее вероятной причиной является увеличение числа детей младше одного года, оперированных по поводу ВПС и нуждающихся в длительной респираторной поддержке. Средний возраст в 2008 г. составил 4 месяца 8 дней, в 2009 - 5 месяцев 20 дней, против среднего возраста в 2007 - 1 год 4 месяца и 2006 г. - 2 года 2 месяца.
В настоящее время имеются методические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике НП у взрослых, при этом отсутствуют рекомендации в случае НП у детей. В случае НП, обусловленной P. aeruginosa, к рекомендуемым препаратам относятся цефалоспорины (цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам), карбапенемы (ими-пенем, меропенем), фторхинолоны (ципрофлоксацин) и аминогликозиды с антисинегнойной активностью [2]. Из ß-лактамных антибиотиков в нашем исследовании цефоперазон/сульбактам обладает наименьшей активностью среди ß-лактамных антибиотиков, что не позволяет рассматривать данный препарат в качестве эмпирической терапии. Из цефалоспоринов, по данным нашего исследования, наибольшая активность в отношении P. aeruginosa отмечена у цефепима и цефтазидима, из аминогликози-дов - у нетилмицина. Среди карбапенемных антибиотиков
наибольшая активность отмечена у меропенема (53,9%), несколько ниже - имипенема (50,8%). Учитывая невысокую частоту распространения MBL продуцентов (13,8%), имипенем и меропенем могут использоваться в терапии ВАП. В целом, результаты нашего исследования выявили невысокую активность антибиотиков в отношении P. aeruginosa, выделенной из эндотрахеального аспирата, что подтверждает сложность выбора эмпирической терапии при возникновении ВАП у детей раннего возраста, перенесших кардиохирургическую операцию по поводу ВПС.
список литературы
1. Андреева И.В., Стецюк О.У., Козлов Р.С. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10. № 4. С. 322-332.
2. Решедько Г.К., Рябко Е.Л., Кречекова О.И. и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10. № 2. С. 143-153.
3. Руднов В.А. // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 7. С. 485-490.
4. Сидоренко С.В., Тишков В.И., Иванов Д.В. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 2. С. 2-4.
5. Шагинян И.А., Чернуха И.А. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005. Т. 7. № 3. С. 271-285.
6. Almuneef M.Z.A., Memish H.H., Balkhy H. et al. // J. Epidemiol. 2004. V. 25. P. 753-758.
7. Chia-Wan Tang, Po-YenLiu, Yung-Feng Huang et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2009. V. 42. P. 412-419.
8. Elward A.M., Warren D.K., Fraser V.J. // J. Pediatrics. 2002. V. 109. P. 758-764.
9. Fischer J.E., Allen P., Fanconi S. // J. Intensive Care Med. 2000. V. 26. P. 942-949.
10. Foglia E., Dawn M.M., Elward A. // J. Clinical Microbiology Reviews. July 2007. P. 409-425.
11. Linhua Tan, Xiaonan Sun, Xiongkai Zhu et al. // J. Chest. 2004. V. 125. P. 410-417 .
12. Rossolini G.M., Mantengoli E. // J. Clin. Microbiol. Infect. 2005. S. 11. P. 17-32.
13. Zavascki A. P., Luis B. A., Fernandes J. et al. // J. Critical Care. 2006. V. 10. P. 114.
Ильина Вера Николаевна - кандидат медицинских наук, врач бактериологической лаборатории ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Струнин Олег Всеволодович - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Соловьев Олег Николаевич - кандидат медицинских наук, клинический фармаколог ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Прохоров Станислав Николаевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Горбатых Юрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра детской кардиохирургии и хирургии новорожденных детей ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
