CC BY
388
УДК 615.373
Е.В. Дьяконова, О.В. Шарахова, Л.Д. Быстрицкий
E-mail: quality@virion.tomsknet.ru
МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОРГАНИЗАЦИИ
ВАЛИДАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ НА ПРЕДПРИЯТИИ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Филиал ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ в г Томск «НПО «Вирион»
На предприятиях, производящих лекарственные средства (ЛС), отдельную группу составляют риски, связанные с качеством конечного продукта, так как в силу ряда причин последний может представлять серьезную опасность для пациента. В условиях ограничения ресурсов обеспечения особенно актуальна 94
проблема выявления критичных элементов технологического процесса. Поэтому любые работы по организации валидационных мероприятий следует начинать с анализа рисков производства. В первом приближении за перечень рисков можно принять имеющийся в регламентах производства лекарственных средств перечень контрольных точек технологического процесса.
После того как риски конкретного технологического цикла идентифицированы, проводят их анализ и прогнозирование относительно степени их значимости и влияния на качество продукта. Основными критериями оценки является вероятностная частота наступления негативного события и возможный ущерб. Общая схема процесса управления рисками неоригинальна: выявление, анализ и оценка рисков, меры контроля, установление допустимых пределов, разработка мер по предупреждению появления риска. При производстве лекарственных средств наиболее часто используют два метода оценки риска: метод оценки видов и последствий отказов (основан на использовании статистических данных и экспертных оценок) и метод оценки на основе критических контрольных точек (основан на экспертных оцен-
Е.В. Дьяконова и др.
МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОРГАНИЗАЦИИ
ках) [1, 2]. Исходя из анализа рисков, каждое предприятие-производитель лекарственных средств определяет, какая работа по валидации необходима.
Чтобы определить верный подход к организации работ по валидации, необходима специальная подготовка персонала. На нашем предприятии в 2003-м и 2005 годах проводилось специализированное обучение по вопросам валидации с привлечением консалтинговых фирм (германской фирмы «Фармаплан», специализирующейся на проектировании и аттестации предприятий фармпроизводства, и московской
- «СКИФ»). Обучение прошли более 50 человек из различных служб и подразделений предприятия.
Организация валидационных мероприятий требует детальной подготовки и тщательного планирования различных этапов работы, четкой последовательности ее выполнения, что должно быть отражено в валидационном мастер-плане (ВМП) [3]. В зависимости от масштаба производственной площадки, ВМП может охватывать как весь технологический цикл производства, так и отдельные направления (например: «чистые» помещения) или группы объектов (например: паровые стерилизаторы). ВМП любого уровня, разработанный на нашем предприятии, содержит следующие обязательные разделы: цель, термины, состав валидационной группы, распределение ответственности (матрица ответственности), материалы и методы (включая критические параметры), формы заполняемой документации, график выполнения работ, нормативные ссылки.
Конечная цель валидации производства - валидация технологических процессов - невозможна без предварительной аттестации объектов обеспечения организации производства. В настоящее время, когда с каждым годом ужесточаются требования к качеству производимых препаратов, на каждом предприятии по производству ЛС должна проводиться валидация систем обеспечения, технологических процессов, критического технологического оборудования, процессов и методов контроля [4].
Особое внимание при организации и проведении валидации уделяется документированию. Предварительно необходимо разработать и утвердить планы работ с распределением ответственности (ВМП по направлениям), разработать инструкции по проведению конкретных валидационных мероприятий, понятные и полные формы отчетов и протоколов. Ниже приведены отдельные примеры организационных мероприятий, позволивших систематизировать и планомерно организовать и проводить валидацион-ные мероприятия в НПО «Вирион».
ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ
Так как основные производственные корпуса на предприятии были построены в 60-е годы прошлого века, то аттестация производственных помещений и систем обеспечения в полном объеме планируется и проводится при реконструкции и создании новых
производственных участков. На подготовительном этапе в филиале была проведена полная инвентаризация производственных помещений. Для каждого отделения составлен реестр производственных помещений и спецификации на них. В спецификацию были включены следующие параметры: наименование и номер помещения, его назначение, площадь, требуемый класс чистоты, критические параметры окружающей среды, ориентировочное расположение, входы и выходы, описание помещения (окна, двери, пол, потолок, стены), подготовка воздуха, требования технологического процесса (температурный режим, бактерицидные облучатели, влажность, давление, воздушные потоки), количество работающего персонала, потенциальные источники загрязнения, коммуникации (вода, электроснабжение, связь, отопление, канализация, газы), перечень размещенного оборудования; требования к техническому персоналу. По результатам мониторинга производственной среды для каждого помещения, включенного в реестр, был проведен ретроспективный анализ по показателям: микробиологическая чистота воздуха и поверхностей, концентрация аэрозольных частиц в воздухе рабочей зоны. На основании такого анализа была проведена внутренняя классификация производственных помещений. В НПО «Вирион» длительность подготовительного этапа составила 6 месяцев. Полученные результаты позволили перейти к следующему этапу: планированию и непосредственному проведению валидационных мероприятий.
ПЕРСОНАЛ
Аттестация персонала обеспечена созданной и успешно действующей в филиале системой обучения и переподготовки.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ
Валидация аналитических методов и разработка методов определения остаточных веществ в промывных водах - отдельная сфера деятельности ОБТК предприятия. В 2003 году был разработан долгосрочный перспективный план, в который вошли около 100 методов контроля, и в настоящее время работа проводится согласно ежегодно утверждаемому плану. Валидация аналитических методов относится к типу ретроспективной и требует значительных затрат времени: сбор и обработка информации только по одному методу занимает около 150 чел/часов.
КРИТИЧЕСКОЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
Основной целью аттестации технологического оборудования является документированное доказательство того, что все части оборудования, измерительные приборы, влияющие на качество продукта, работают правильно и их работа приводит к ожидаемым результатам.
В подготовительный период был определен пере-
чень всего критического технологического оборудования. На основании этого перечня были сформированы группы, для каждой группы оборудования проведен анализ рисков и составлена инструкция по проведению аттестационных работ. Аттестация монтажа была выделена в отдельную группу работ. Аттестация функционирующего критического технологического оборудования проводится в соответствии с утвержденным валидационным мастер-планом на основании действующей нормативной и технической документации. На этапах аттестации потребовалось тесное взаимодействие специалистов различных служб и отделов (участка КИПиА, технических служб производственных корпусов, отдела главного механика, производственных подразделений, участка электроснабжения и др.).
В качестве примера рассмотрим основные организационные работы, проведенные при аттестации стерилизационного оборудования отделений, выполняющих финишные операции.
На данном этапе аттестации необходимо было доказать, что все контрольные эксплуатационные параметры (распределение температуры внутри камер паровых и суховоздушных стерилизаторов) соответствуют установленным критериям (согласно НТД). Применялись следующие регистрирующие приборы и датчики.
• Регистрирующие приборы для измерения температуры - самописец А100-Н трехканальный и А100 двухканальный.
• Контролирующий прибор: тип-ТСП (термометр сопротивления платиновый). Диапазон измерений - (-50^500°С).
• Регистрирующий прибор (устройство многоканальной сигнализации УМС-4).
• Контролирующий прибор: термопреобразователь сопротивлений - тип ТСМ.
Перед использованием регистрирующие приборы и датчики были поверены и откалиброваны, что подтверждалось наличием свидетельств о поверке. Была разработана и утверждена методика проведения аттестации функционирования стерилизаторов. В ходе аттестации проверялось наличие следующей документации: технические условия или паспорт на оборудование, протоколы испытаний, чертежи и планы размещения оборудования, электрическая схема, схема КИП, схема инженерных коммуникаций (сред), график ППР, инструкция (СОП) по обслуживанию, инструкция (СОП) по эксплуатации, журналы регистрации работы, журнал сбоев и неполадок в работе, технические формуляры, спецификации приборов КИП, сертификаты калибровки и поверки приборов КИП, документ о допуске персонала к работе.
Планом проведения квалификации функционирования было предусмотрено создание валидацион-ной группы, в состав которой вошли специалисты различных служб. Аттестация данного оборудования подтвердила необходимость замены части суховоз-
душных стерилизаторов на новые, более совершенные, а также необходимость повышения требований к обслуживанию стерилизационного оборудования. Были выданы рекомендации по результатам аттестации стерилизационного оборудования начальникам производственных подразделений (розлива и сублимации), технической службы 2-го производственного корпуса, участка КИПиА. Рекомендации включали усиление постадийного контроля, приобретение нового оборудования, списание устаревшего и не годного к эксплуатации стерилизационного оборудования, усиление контроля персонала за проведением процесса стерилизации, запрещение неутверж-денной нормы загрузки камер стерилизаторов. Стало очевидным, что необходимо пересмотреть инструкцию по эксплуатации суховоздушных стерилизаторов в связи с выявленными несоответствиями по каждой единице оборудования. Было сделано предписание начальникам соответствующих служб провести обучение персонала требованиям надлежащей эксплуатации оборудования. После выполнения корректирующих мероприятий была проведена повторная аттестация и оформлено письменное заключение - отчет аттестации функционирования стерилизаторов.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Определенную трудность при планировании представляет определение необходимости валидации того или иного технологического процесса. В данном случае можно обратиться к формулировке, приведенной в ГОСТ Р ИСО 9001-2001 [5], где в пункте 7.5.2. сказано, что следует валидировать все процессы, «недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги». Для производства лекарственных средств это - финишные процессы производства (розлив/фасовка в первичную упаковку, сублимация, упаковка, маркировка, хранение готового продукта). А также специальные процессы, результаты которых скрываются (невозможно подтвердить мониторингом или измерением) при выполнении последующих технологических стадий, операций или процессов.
Часто приходится сталкиваться с недопониманием сути процесса валидации, отношением к валидации как к неизбежной и бесполезной трате времени и денег. Следует понимать, что валидация не улучшает качества продукции. Но ее результаты могут либо подтвердить, что процесс производства проводится стандартно и тем самым повышает степень гарантии качества продукции, либо указать на имеющиеся проблемы и несоответствия, которые следует решать и устранять.
ЛИТЕРАТУРА
1. ГОСТ Р 517051-2001.Система качества. Управление
качеством, пищевых продуктов на основе принципов
ХАССП. Общие требования.
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 22009 (выпуск 2)
2. ГОСТ Р 51814.2 -2001. Системы качества в автомобилестроении. Метод анализа видов и последствий потенциальных дефектов./ введ. 01.01.02./ Код КГС: Т59.
- М.: Издательство стандартов, 2001. - 18 с.
3. Методические указания. Производство лекарственных средств. Валидация. МУ64-04-001-2002, Введ.15.04.03.
- 16 с.
4. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Введ.10.03.04. - 109 с.
5. ГОСТ Р ИСО 9000-2001. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь. Введ.15.08.2001.
- 26 с. - группа Т59.
METHODICAL APPROACHES TO THE ORGANIZATION OF VALIDATION ACTIONS IN THE ENTERPRISE-MANUFACTUTER OF PHARMACEUTICALS
Ye.V. Dyakonova, O.V. Sharakhova, L.D. Bystritski
SUMMARY
The procedure of forming system of validative actions in the enterprise is offered. Examples are given from practical experience of the organising certification/validation in SPS «Virion».
Key words: attestation, validation, analysis of risks.
