CC BY
65
56
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2014
овости мировой медицины
Метформин препятствует старению мышечных клеток
Панкратова Ю.В.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
Metformin prevents aging of muscle cells Pankratova Iu.V.
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia DOI: 10.14341/OMET2014156
Специфическими характеристиками ожирения и резистентности скелетных мышц к инсулину являются высокие концентрации в них липидов и цера-мидов, роль которых активно изучается в регуляции клеточного старения, однако остается не до конца ясной.
Известно, что масса скелетных мышц значительно снижается при ожирении, что сопровождается накоплением в них липидов. В то время как именно скелетная мышечная масса является основой для поддержания метаболического гомеостаза, накопление в ней липидов, наряду с развитием дефектов в ключевых регуляторных путях окисления жирных кислот, способствует развитию нечувствительности к инсулину и снижению толерантности к глюкозе. Последствием неполного окисления липидов является формирование липидных побочных продуктов, таких как церамиды, которые накапливаются в инсулинорезистентных мышцах. Церамиды образуются в скелетных мышцах либо из сфингомиелина, либо синтезируется de novo из пальмитата.
После того как церамиды синтезируются, они препятствуют эффектам инсулина, снижая потребление глюкозы тканями через транспортер GLUT4, что снижает возможности клеточной адаптации и выживания клеток. Кроме того, церамиды могут непосредственно активировать ряд протеинкиназ, ингибируя клеточный цикл. В ряде исследований было показано, что церамиды способны индуцировать клеточное старение в эндотелиальных клетках, фибробластах, что было ассоциировано с увеличением экспрессии р-галактозидазы, белка-ингибитора клеточного цикла, уменьшающего пролиферативную способность.
Целью исследования Jadhav K.S. и соавт. было изучение влияния церамидов на старение инсулинорезистентных мышечных культур клеток и роли метформина в его предотвращении.
В данной работе использовались культуры миобла-стов, которые подвергались обработке только цера-мидом или церамидом в сочетании с предварительной обработкой метформином, которые затем были иссле-
дованы на чувствительность к инсулину, активность процессов клеточной пролиферации, маркеры клеточного старения и экспрессию белков регуляторов клеточного цикла. Клеточное старение определялось при специфическом окрашивании на маркер старения — р-галактозидазу.
Обработка пролиферирующих миобластов цера-мидом индуцирует клеточное старение и арест клеточного цикла, что связано с усилением активности ингибирующих белков клеточного цикла.
В проведенной работе миобласты, обработанные церамидом, демонстрировали большее окрашивание на р-галактозидазу, уменьшение включений бром-дезоксиуридина и общего количества клеток, повышенное содержание клеток в 02 фазе по сравнению с контрольными культурами. Кроме того, обработка церамидом увеличивала экспрессию в клетках мышечных культур белков р53 и р21, что также наблюдается в клетках скелетных мышц с возрастом. В то же время, миобласты, обработанные неактивной формой цера-мида, не показали никаких изменений в экспрессии этих белков.
В группе культуры миобластов, которые предварительно до обработки церамидом были обработаны мет-формином, процент положительного окрашивания на Р-галаткозидазу был значительно меньше по сравнению с культурой миобластов, обработанных только церамидом. Экспрессия белков р53 и р21 также была меньше, и эффекты церамида были ослаблены преимущественно в 02- и 8-фазах клеточного цикла.
Результаты работы показали, что высокая концентрация церамидов уменьшает пролиферацию миобластов, что связано с нарушением регуляции клеточного цикла и старения фенотипа, а метформин может ослаблять вызванное церамидами старение мышечных клеток путем ограничения экспрессии белков р53 и р21, но не полностью препятствовать ему. Полученные данные проливают свет на механизмы действия метформина в клетках мышц и способствуют пониманию процессов адаптации скелетных мышц в условиях значительного накопления в них липидов и/или при ожирении и старении.
Реферат по материалам статьи
Jadhav KS, Dungan CM, Williamson DL. Metformin limits ceramide-induced senescence in C2C12 myoblasts. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):548-59. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.002. Epub 2013 Nov 20.
