CC BY
299
МЕНОПАУЗА. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ
Г.Ф. Тотчиев, Н.П. Котикова, С.Д. Семятов, Л.Р. Токтар
Российский университет дружбы народов Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8
Проведен анализ литературы с целью определения эффективности применения уровней ан-тимюллерова гормона и ингибина В как индикаторов уменьшения репродуктивной функции женщины с возрастом и предвестников наступления менопаузы.
Ключевые слова: прогнозирование наступления менопаузы, климактерический синдром, антимюллеров гормон, ингибин В.
Устойчивая тенденция нашего времени - старение населения планеты [1, 2, 13, 16]. За прошедший век значительно возросла численность людей, доживающих до престарелого и старческого возраста, их удельный вес в общей структуре населения. Доля людей в возрасте старше 60 лет за последние десятилетия возросла с 11,6 до 15,0% [14]. Последние 100 лет в экономически развитых странах благодаря улучшению уровня жизни и повышению качества медицинского обслуживания средняя продолжительность жизни женщин возросла с 50 до 81,7 лет, а количество женщин старше 50 лет увеличилось втрое [19, 21]. Таким образом, большинство женщин более трети своей жизни будут проводить, находясь в постменопаузе [10]. Однако, несмотря на то, что эта возрастная группа достигает пика расцвета профессиональной и социальной деятельности, состояние здоровья далеко не всегда позволяет реализовать эту активность. В связи с этим в настоящее время ключевыми направлениями в совершенствовании медико-социальной помощи женщинам старшего возраста являются внедрение новых технологий и комплексный подход к охране здоровья населения [2, 6, 9, 18, 20, 22].
Одним из важных факторов, оказывающих влияние на состояние здоровья женщин в постменопаузе, является климактерический синдром, который, независимо от тяжести и клинических проявлений, оказывает негативное влияние на качество жизни пациенток [4, 5, 8, 12]. Актуальность анализа изменений концентрации гормонов до и в процессе менопаузального перехода для выяснения процессов позднего репродуктивного старения и возможности определения предикторов менопаузы не вызывает сомнений. К сожалению, в настоящее время не существует «золотого стандарта» для оценки времени наступлении менопаузы, что диктует необходимость поиска надежных маркеров для оценки состояния яичников независимо от возраста.
Изучение различных факторов, регулирующих функцию яичников, как в репродуктивном, так и менопаузальном периоде, выявили ряд маркеров, оказывающих существенное влияние на фолликулогенез, а, следовательно, и на сроки наступления истощения функции яичников [17]. Одними из наиболее интерес-
ных маркеров репродуктивной системы женщины, появившихся за последние годы, являются антимюллеров гормон (АМГ) и ингибин В [7, 29, 32, 35, 36, 37].
Важнейший показатель состояния женского организма - уровень овари-ального резерва, отражающий количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависящий от физиологических и патофизиологических факторов [7], при снижении которого отмечается снижение значений ингибина В и АМГ [15].
Результаты исследования подтверждают тот факт, что изменение отношения ФСГ к ингибину В и уровня АМГ являются ранними индикаторами наступления менопаузы [40], а колебания Е2, уменьшение уровня ингибина В и увеличение уровня ФСГ напрямую связано с появлением климактерических симптомов [26]. В то же время можно считать падение уровня АМГ самым ранним, в десять раз более значимым маркером, показывающим переход от пика репродуктивной функции к позднему репродуктивному периоду, и гораздо менее информативным изменением падение базального уровня ингибина В [27]. Вышесказанное полностью подтверждается исследованиями уровней базального ин-гибина В и АМГ у женщин в течение 5 лет до наступления менопаузы, что позволяет их предложить в качестве достоверных маркеров старения яичников у человека [43].
Изменение уровня АМН напрямую связано с началом менопаузы [48]. Результаты проведенного авторами исследования предполагают, что оценка уровня АМГ поможет определить репродуктивный возраст женщины более точно, чем биологический возраст. Это не противоречит результатам исследований, полагающим снижение уровня ингибина В и антимюллерова гормона одними из наиболее существенных гормональных изменений перименопаузального периода [25].
Результаты оценки овариального резерва у 200 пациенток старшего репродуктивного возраста, страдающих бесплодием, подтверждают высокое значение маркера фертильности ингибина В, отражающего функциональную активность репродуктивной системы женщины старшего репродуктивного возраста, в оценке перспективы выполнения репродуктивной функции у этой категории женщин [15].
В последние годы АМГ был предложен как показатель наличия фолликулов у пациенток с преждевременным истощением яичников или первичной яичниковой недостаточностью [30]. Частота данной патологии колеблется от 1 до 3% и составляет 10% в структуре вторичной аменореи [11]. Иммуногистохи-мическое исследование экспрессии АМГ клетками гранулезы фолликулов показало значительное снижение уровня АМГ в антральных фолликулах у пациенток с преждевременным истощением яичников, однако уровень выделения АМГ преантральными фолликулами находится в пределах нормы [33], что, несомненно, указывает на важность измерения АМГ, как маркера наличия перси-стирующих фолликулов у данной категории пациенток [34].
При выявлении факторов риска формирования преждевременной недостаточности яичников с целью своевременной реализации репродуктивной функ-
ции и повышения качества жизни рекомендуется еще на доклиническом этапе развития заболевания проводить динамическое мониторирование овариалыюго резерва с использованием гормональных (ФСГ, Е2, ингибин В) и инструментальных (эхография яичников) методов обследования [3].
Причиной возникновения преждевременного истощения яичников может также явиться лечение онкозаболеваний в молодом возрасте с применением лучевой и химиотерапии. Изучив состояние овариального резерва у пациенток, перенесших несколько циклов химиотерапии по поводу лимфагранулематоза, предлагают считать АМГ лучшим маркером возникновения преждевременного истощения яичников, чем базальные уровни ФСГ и ингибина В [47].
Согласно исследованиям, в 34% случаев причиной изменения уровня AMГ является исключительно возраст пациентки, причем максимальное значение гормона отмечается в 24,5 года и плавно снижается к менопаузе [28]. По мнению авторов, понимание зависимости между циркуляцией AMH и возрастом женщины поможет более точно оценить состояние овариального резерва для конкретной пациентки.
Большинство зарубежных авторов подтверждают высокую информативность снижения уровня АМГ в прогнозировании наступления менопаузы, кроме того, предлагают считать наиболее важным изменение концентрации в крови этого эндокринного маркера за 5 лет до наступления менопаузы [43]. Снижение уровня ингибина В в этот же период было более выраженным, однако не позволяло с точностью определить время наступления менопаузы и не столь четко коррелировало с возрастом пациенток, в сравнении с АМГ.
Мнения иностранных исследователей по поводу роли определения ингиби-на В в прогнозировании менопаузы далеко не однозначны и не систематизированы. Так, если одни исследователи обнаружили невысокую эффективность определения ингибина В и ФСГ как маркеров прогнозирования приближения менопаузы, то другие считают, что снижение уровня ингибина В и увеличение ФСГ позволяют достоверно прогнозировать наступление менопаузы [38, 41]. Этим позициям противоречат исследования, в результате которых сделаны выводы, что в настоящее время достоверных маркеров старения репродуктивной системы не существует, и только изменение уровня АМГ можно условно считать прогностически эффективным [45]. По мнению авторов, необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности определения гормонального уровня в прогнозировании наступления менопаузы. С этой точкой зрения согласен ряд авторов, которые считают, что ни один из этих показателей нельзя считать достоверным маркером старения яичников [31].
Несмотря на это предполагают, что изменение уровней ингибина В у пациенток в перименопаузе является ожидаемым, коррелирующим с возрастом и отражающим функцию яичников [39]. Обращает на себя внимание выявленная обратная зависимость между уровнем ингибина B и индексом массы тела у пациенток в перименопаузальном возрасте [26]. Следует, однако, с осторожностью относиться к результатам гормональной оценки овариального резерва у
пациенток с ожирением, а также с нерегулярным менструальным циклом и в случаях, когда они не соответствуют возрасту [44].
Сравнительная оценка возрастных изменений уровней АМГ, ингибина В, инсулиноподобного фактора роста и фолликулостимулирующего гормона у пациенток 20-59 лет позволила считать серологический уровень АМГ приоритетным в определении времени наступления менопаузы [32]. Эти данные полностью подтверждаются исследованиями, в которых для определения относительно точного диапазона наступления менопаузы достаточно определения уровня АМГ и оценки результата в зависимости от возраста пациентки [24]. С целью определения времени наступления менопаузы проводили изменение АМГ каждые три года, существенное изменения уровня гормона отмечалось примерно за 6 лет до наступления менопаузы, что не противоречит исследованиям других авторов [23, 43, 46], полагающих, что возраст овариального старения различен и именно изменение уровня АМГ может помочь наиболее эффективно оценить постепенное снижение количества антральных фолликулов. Даже однократное измерение уровня этого гормона позволяет с точностью 88% прогнозировать время наступление менопаузы в течение следующих 6 лет для женщин в возрасте 40-50 лет [46].
Проведенный ультразвуковой анализ числа антральных фолликулов, измерение уровней АМГ, ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови пациенток пери-менопаузального возраста (40-55 лет) позволил сделать следующие выводы: уровень АМГ наиболее сильно коррелировал с числом антральных фолликулов, максимально высокую диагностическую точность имело определение АМГ и ФСГ [49]. Что касается УЗИ овариального объема, то оно не может заменить определение АМГ, однако и не может быть исключено из комплексного обследования пациенток в перименопаузе.
Все вышесказанное свидетельствует о важной роли АМГ и ингибина В как индикаторов уменьшения репродуктивной функции женщины с возрастом и предвестников наступления менопаузы.
Таким образом, в настоящее время основным ориентиром в прогнозировании времени наступления менопаузального периода служит возраст женщины, однако важнейшее влияние на здоровье и качество жизни пациенток оказывает климактерический синдром, что позволяет считать проблему актуальной и диктует необходимость поиска надежных маркеров прогнозирования наступления менопаузы.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Аккер Л.В. Патология климактерия // Руководство для врачей. - 2010.
[2] Вихляева Е.М. Постменопаузальная терапия.- М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 447 с.
[3] Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников: Дис. ... канд. мед. наук - М., 2008. - 156 с.
[4] Дзугаева И.О., Абдуллаева С.С., Шипиевский Б.М. Профилактика и лечение климактерического синдрома в постменопаузе // Вестник РУДН. Сер. «Медицина». - 2008 -№ 5. - С. 220-227.
[5] Дзугаева И.О., Абдуллаева С.С., Сохова З.М. Качество жизни женщин постменопау-зального возраста // Вестник РУДН. Сер. «Медицина». - 2008. - № 5. - С. 227-234.
[6] Духин А.О., Хачатрян Л.Т., Шапиевский Б.М. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия (патогенез, клиника, диагностика, лечение) // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008. - № 5. -С. 359-367.
[7] Камзаева Н.К. Прогностическая значимость оценки овариального резерва яичников при трубно-перитонеальном бесплодии: Дис. ... канд. мед. наук. - Бишкек, 2011. -24 с.
[8] Карпович О.В., Дзугаева И.О., Ордиянц И.М. Применение фитоэстрогенов в терапии климактерических расстройств в пременопаузе // Вестник РУДН. Сер. «Медицина». -2008. - № 5. - С. 244-250.
[9] Линева О.И. Континуум женского здоровья - период пери- и постменопаузы // Руководство для врачей. - 2009. - 250 с.
[10] Манухин И.Б. Здоровье женщины в климактерии // Руководство для врачей. -
2010. - 243 с.
[11] Марченко Л.А., Александрова Н.В. Роль представителей семейства трансформирующего фактора роста beta в оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников // Гинекология. - 2006. - Т. 8. - № 1. -С. 27-30.
[12] Матвеева Н.Е. Коррекция климатических нарушений у женщин с аденомиозом // Информационный архив: Материалы научно-практической конференции акушеров и гинекологов Оренбургской области. - 2009. - Т. 3. - № 1. - С. 28-30.
[13] МедковВ.М. Демографии: Учебник. - М.: Инфра, 2008. - 544 с.
[14] Межевитинова Е., Довлетханова Э., Ледина А. Заместительная гормональная терапия в лечении климактерического синдрома // Врач. - №1. - 2011. - С. 21-24.
[15] Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва: Дис. . док. мед. наук. - М., 2008. - 272 с.
[16] Прилепская В.Н. Перименопауза и гормоны // Проблемы репродукции. - Спец. выпуск. - 2009. - С. 209-210.
[17] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособие / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН,
2011.
[18] Сметник В.П. Эффективность сагенита при климактерическом синдроме // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 94-96.
[19] Танкиева З.М. Влияние антигипертензивной терапии на течение климактерического синдрома: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - 2010. - 24 с.
[20] Фролова О.Г., Николаева Е.И., Рябинкина И.Н. Организация первичной акушерско-гинекологической помощи в условиях реформирования здравоохранения // Акуш. и гин. - 2007. - № 3. - С. 59-60.
[21] Цветкова Т.П. Новые подходы к лечению женщин с тяжелыми проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе: Автореф. дис. канд. мед. наук. -2010. - 23 с.
[22] Шапиевский Б.М. Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде: Автореф ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 24 с.
[23] Broekmans F.J., Soules M.R., Fauser B.C. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences // Endocr Rev. - 2009. - V. 30. - № 5. - P. 465-93.
[24] Broer S.L., Eijkemans M.J., Scheffer G.J. et al. Anti-Mullerian Hormone Predicts Menopause: A Long-Term Follow-Up Study in Normoovulatory Women // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - T. 96. - № 8. - P. 2532-9.
[25] Burger H.G., Hale G.E., Robertson D.M., Dennerstein L. A review of hormonal changes during the menopausal transition: focus on findings from the Melbourne Women's Midlife Health Project // Hum Reprod Update. - 2007. - T. 13. - № 6. - P. 559-65.
[26] Freeman E. W., Sammel M.D., Lin H., Gracia C.R. Obesity and reproductive hormone levels in the transition to menopause // Menopause. - 2010. - T. 17. - № 4. - P. 718-26.
[27] Hale G.E., Zhao X. et al. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. -T. 92. - № 8. - P. 3060-7.
[28] Kelsey T. W., Wright P., Nelson S.M. et al. A validated model of serum anti-mbllerian hormone from conception to menopause // PLoS One. - 2011. - T. 6. - № 7. - P. 220-24.
[29] La Marca A., Stabile G., Artenisio A.C., Volpe A. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle // Hum Reprod. - 2006. - T. 21. - № 12. -P. 1303-7.
[30] La Marca A., Volpe A. Anti-Mbllerian hormone (AMH) in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? // Clin Endocrinol (Oxf). - 2006. - T. 64. -№ 6. - P. 603-10.
[31] Lambalk C.B., van Disseldorp J., de Koning C.H., Broekmans F.J. Testing ovarian reserve to predict age at menopause. // Maturitas. - 2009 - V. 63. - № 4. - P. 280-91.
[32] Lekamge D.N., Barry M. et al. Anti-Mbllerian hormone as a predictor of IVF outcome // Reprod Biomed Online. - 2007 - V. 14. - № 5. - P. 602-10.
[33] Massin N., Muduri G. et al. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure // Mol Cell Endocrinol. - 2008. -V. 282. - № 1-2. - P. 95-100.
[34] Muduri G., Massin N. et al. Serum anti-Mbllerian hormone expression in women with premature ovarian failure // Hum Reprod. - 2007. - V. 22. - № 1. - P. 117-23.
[35] Nakhuda G.S., Sauer M.V. et al. Mbllerian inhibiting substance is an accurate marker of ovarian response in women of advanced reproductive age undergoing IVF // Reprod Biomed Online. - 2007. - V. 14. - № 4. - P. 450-4.
[36] Nardo L.G., Gelbaya T.A. Circulating basal anti-Mbllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization // Fertil Steril. - 2009. - V. 92. - № 5. - P. 1586-93.
[37] Nelson S.M., Yates R. W., Fleming R. Serum anti-Mbllerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles--implications for individuali-zation of therapy // Hum Reprod. - 2007. - V. 22. - № 9. - P. 2414-21.
[38] Prior J.C., Hitchcock C.L. The endocrinology of perimenopause: need for a paradigm shift // Front Biosci (Schol Ed). - 2011. - № 3. - P. 474-86.
[39] Reame N.E., Lukacs J.L. Differential effects of aging on activin A and its binding protein, follistatin, across the menopause transition // Fertil Steril. - 2007. - V. 88. - № 4. -P. 1003-5.
[40] Robertson D.M., Hale G.E. et al. A proposed classification system for menstrual cycles in the menopause transition based on changes in serum hormone profiles // Menopause. -2008. - V. 15. - № 6. - P. 1139-44.
[41] Sammel M.D., Freeman E. W. et al. Factors that influence entry into stages of the menopausal transition // Menopause. - 2009. - V. 16. - № 6. - P. 1218-27.
[42] Shin S.Y., Lee J.R. et al. Analysis of serum levels of anti-Mullerian hormone, inhibin B, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3, and follicle-stimulating hormone with respect to age and menopausal status // J Korean Med Sci. -2008. - V. 23. - № 1. - P. 104-10.
[43] Sowers M.R, Eyvazzadeh A.D. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V. 93. -№ 9. - P. 3478-83.
[44] Steiner A.Z. Clinical implications of ovarian reserve testing // Obstet Gynecol Surv. -2009. - V. 64. - № 2. - P. 120-8.
[45] Su H.I., Freeman E. W. Hormone changes associated with the menopausal transition // Minerva Ginecol. - 2009. - V. 61. - № 6. - P .483-9.
[46] Tehrani F.R, Shakeri N. et al. Predicting age at menopause from serum antimtllerian hormone concentration // Menopause. - 2011. - V. 18. - № 7. - P. 766-70.
[47] van Beek R.D., van den Heuvel-Eibrink M.M. Anti-Mullerian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin's lymphoma during childhood // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - V. 92. - № 10. - P. 3869-74.
[48] van Disseldorp J., Faddy M.J. et al. Relationship of serum antimtllerian hormone concentration to age at menopause // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V. 93. - № 6. -P. 2129-34.
[49] Yang Y.S., Hur M.H. et al. Correlation between sonographic and endocrine markers of ovarian aging as predictors for late menopausal transition // Menopause. - 2011. -V. 18. - № 2. - P. 138-45.
MENOPAUSE. CONTEMPORARY PREDICTION ASPECTS
G.F. Totchiev, N.P. Kotikova, S.D. Semyatov, L.R.Toktar
Department of Obstetrics and Gynecology with Perinatology Course People's Friendship University of Russia 8, Miklukho-Maklay Str., Moscow, Russia, 117198
Literature analysis was performed to determine the efficiency of administration of levels of anti-Mullerian hormone and Inhibin B as indicators of decrease in reproductive functions of a woman with age and antecedents of menopause.
Key words: prediction of menopause beginning, climacteric syndrome, anti-Mullerian hormone, Inhibin B.
