CC BY
41
50
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2011
Механизмы, лежащие в основе метформин-индуцированной секреции глюкагоноподобного пептида-1 в L-клетках кишечника
Mechanisms Underlying Metformin-Induced Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 from the Intestinal L Cell Mulherin AJ, Oh AH, Kim H, Grieco A, Lauffer LM, Brubaker PL.
Endocrinology. 2011 Dec;152(12):4610-9.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — гормон из группы инкретинов, который вырабатывается в L-клетках дистальной части кишечника. ГПП-1 in vivo оказывает многочисленные положительные эффекты, в том числе, повышение глюкозозависимой секреции инсулина и торможение секреции глюкагона, опорожнения желудка, а также снижение потребления пищи. В исследованиях на грызунах ГПП-1 стимулировал в-клеточную пролиферацию и снижал апоптоз. Как следствие этих биологических действий, ГПП-1 привлек к себе внимание в качестве потенциального лечебного средства для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Последующие исследования показали, что ГПП-1 после секреции быстро разрушается с помощью фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), с периодом полураспада менее 2 мин. Поэтому для клинического использования были разработаны длительно действующие агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4.
С введением в клинику ингибиторов ДПП-4 интерес к факторам, которые регулируют высвобождение эндогенного ГПП-1, ознаменовался новым подъемом. Секреция ДПП-4 происходит в основном в ответ на прием пищи, через сложную совокупность прямых и косвенных механизмов. Постпрандиальный пиковый уровень ГПП-1 наблюдается в течение 15—30 минут после приема пищи. Но оставался загадкой вопрос, каким образом происходит стимуляция L-клеток, потому что большинство L-клеток в организме человека и грызунов локализуются в дистальных отделах кишечника, и питательные вещества за данное время не успевают доходить до этого отдела кишечника. Авторы статьи в своих предыдущих работах показали наличие посредника в этом физиологическом процессе. Оказалось, что у грызунов этот путь опосредуется через активацию блуждающего нерва другим инкретиновым гормоном, глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (ГИП). Далее в каскаде участвуют кишечный нейропептид гастрин-рилизинг пептид (ГРП) и мускариновые рецепторы 1 типа. В соответствии с тем, что ГРП стимулирует секрецию холецистокинина, введение либо антагониста рецепторов холецистокинина или неселективного антагониста мускариновых рецепторов атропина снижает секрецию ГПП-1 в ответ на прием пищи у здоровых людей, что указывает на актуальность этой проксимально-дистальной регуляторной петли также и у человека. Наконец, прохождение питательных веществ и, в частности, жиров до дистальных отделов подвздошной кишки также способствует секреции ГПП-1 путем прямого взаимодействия с L-клетками кишечной стенки.
Бигуанид метформин используется для лечения СД уже более 50 лет и в комбинации с изменением образа жизни и диетотерапией является терапией первой линии этого заболевания. Метформин снижает гипергликемию за счет снижения продукции глюкозы печенью и увеличения использования глюкозы в скелетных мышцах, действуя, по крайней мере, частично через АМР-киназо (АМРК)-зависимые механизмы. В то же время, метформин оказывает и АМРК-независимые эффекты, включающие повышение чувствительности в-клеток к ГПП-1 и ГИП через рецептор активатора пролиферации пероксисом-а. В многочисленных исследованиях помимо действия меформина в качестве сенсибилизатора к инкретинам, было показано, что метформин повышает концентрацию ГПП-1 в плазме крови, в том числе, у лиц с ожирением и СД2.
Но в литературе до настоящего времени все же были представлены противоречивые данные о наличии прямого стимулирующего воздействия мет-формина на L-клетки кишечной стенки и секрецию ГПП-1, поэтому прояснение данного вопроса и стало целью исследования МиШепп АЛ. и соавт.
На культурах L-клеток мыши, крысы и человека авторы оценивали прямые эффекты метформина (5—2000 мкМ) или другого активатора АМР-киназы аминоимидазолкарбоксамидрибонуклеотида (100—1000 мкм) на секрецию ГПП-1. Но ни один из препаратов не стимулировал секрецию ГПП-1 в выбранных моделях исследования, несмотря на наблюдавшееся увеличение фосфорилирования АМР-киназы (р<0,05—0,01). Лечение крыс мет-формином (300 мг/кг, перорально) или аминои-мидазолкарбоксамидрибонуклеотидом (250 мг/кг, подкожно) сопровождалось увеличением в плазме общего ГПП-1 в течение 2 ч, достигая концентраций 37±9 и 29±9 пг/мл (р < 0,001) соответственно, по сравнению с базальным значением (7±1 пг/мл). Плазменная активность ГПП-1-разрушающего фермента ДПП-4 не менялась под действием мет-формина. Предварительное применение атропина (1 мг/кг, внутривенно) снижало метформин-инду-цированную секрецию ГПП-1 на 55+11% (р<0,05), а предварительное применение антагониста му-скариновых рецепторов 3 типа 1-1-диметил-4-дифенилацетоксипиперидин йодида (500 мкг/кг, внутривенно) также снижало площадь под кривой секреции ГПП-1 на 48+8% (р<0,05), в то время как антагонисты мускариновых рецепторов 1 типа пирензепин и 2 типа галламин влияния на секрецию ГПП-1 не оказывали. Кроме того, хроническая двусторонняя поддиафрагмальная ваготомия приводила к снижению базальной секреции ГПП-1
по сравнению с контрольной группой (оперированными животными, но без проведения ваготомии) (7+1 против 13+1 пг/мл, р<0,001), но не изменяла ответ ГПП-1 на метформин. В отличие от вагото-мии, предварительное введение антагониста ГРП ЯС-3095 (100 мкг/кг, подкожно) приводило к снижению секреции ГПП-1 в ответ на метформин на 55+6% (р<0,01) на 30 мин.
В совокупности результаты данного исследования показывают, что метформин повышает циркулирующие уровни ГПП-1 у крыс через механизмы, включающие периферические мускариновые рецепторы 3 типа и рецепторы к ГРП. В этой работе найден еще один фрагмент головоломки, которую представляют собой механизмы действия метфор-мина, и спектр их все больше расширяется.
Переводы к.м.н. Пигаровой Е.А.
51
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2011
SRV02730
Сахарный диабет 2 типа
Задача одна - достичь цели
метформин 500 мг + глибенкламид 2,5 мг/ 5 мг
Вместе сильнее, чтобы идти дальше
Микронизированный глибенкламид в составе таблетки обеспечивает12
• Быстрое воздействие на гипергликемию
• Меньший риск гипогликемии
Две дозировки препарата 500/2,5 и 500/5
• Удобство при подборе терапии3
• Удобство при длительном лечении3
Применяется в 87 странах мира4
Сокращённая информация по медицинскому применению препарата Глюкованс®.
Регистрационный номер: ЛС-000304 от 05.04.2010. Торговое название: Глюкованс®.
Международное непатентованное название: метформин + глибенкламид. Таблетки покрытые плёночной оболочкой, содержащие метформин 500 мг и глибенкламид 2,5 мг или 5 мг, соответственно. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа у взрослых при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производными сульфонилмочевины; для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии. Противопоказания: повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, прекома, кома; нарушение функции почек; острые заболевания, протекающие с риском развития нарушения функции почек; дегидратация, лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, острые и хронические заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, серьёзные хирургические операции и травмы; печёночная недостаточность; порфирия, одновременный приём миконазола, хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность, период грудного вскармливания; лактоацидоз, соблюдение гипокалорийной диеты, возраст до 18 лет. Способ применения и дозы: определяет врач индивидуально в зависимости от уровня гликемии. Начальная доза: 1 таблетка препарата Глюкованс® 2,5 мг + 500 мг или Глюкованс® 5 мг + 500 мг 1 раз в день. Максимальная суточная доза: 4 таблетки препарата Глюкованс® 5 мг + 500 мг или 6 таблеток препарата Глю-кованс® 2,5 мг + 500 мг. Режим дозирования зависит от индивидуального назначения. Не рекомендуется применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжёлую физическую работу. Побочное действие: возможно нарушение вкуса, желудочнокишечные нарушения, гипогликемия, порфирия. С осторожностью: лихорадочный синдром, надпочечниковая недостаточность, гипофункция передней доли гипофиза, заболевания щитовидной железы с некомпенсированным нарушением её функции. Полная информация содержится в инструкции по применению.
1. Donahue S.R. et al. Clinical Pharmacokinetics; 2002,15 (41): 1301-9. 2. Howlett H. et al., Current Medical Research and Opinion; 2003,19 (3): 218-25.3. Melikian C. et al.,
Clinical Therapeutics; 2002, 24 (3): 460-7.4. Data on file. 5 (6): 424-31. Информация для специалистов здравоохранения.
ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр. 1. Т.: (495) 933 5511, ф: (495) 5021625. www.nycomed.ru.
Дата выпуска рекламы: февраль 2012 г.
Nycomed: a Takeda Company
