CC BY
303
И.И. АХМЕТОВ, Л.Д. МУСТАФИНА, З.С. НАСИБУЛИНА уДК 576.12:796.034-053.7
Поволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризма Казанский государственный медицинский университет Казанская государственная медицинская академия
Медико-генетическое обеспечение детско-юношеского спорта
I Ахметов Ильдус Ильясович
доктор медицинских наук,
заведующий учебно-научной лабораторией технологий подготовки спортивного резерва Поволжской ГАФКСТ 420138, г. Казань, ул. Деревня Универсиады, д. 33, тел. (843) 221-24-21, e-mail: genoterra@mail.ru
В обзоре описаны возможности методов молекулярной генетики, которые позволяют оказывать помощь тренерам и спортивным врачам в определении предрасположенности детей и подростков к виду спортивной деятельности (спортивная ориентация и отбор) и в повышении роста спортивных показателей за счет оптимизации и коррекции тренировочного процесса и питания. В статье также приводятся данные о молекулярно-генетических маркерах предрасположенности к развитию заболеваний опорно-двигательного аппарата, травматической энцефалопатии и сердечно-сосудистой патологии у юных спортсменов.
Ключевые слова: полиморфизмы генов, генетические маркеры, наследственная предрасположенность, спортивный отбор, профессиональные патологии.
I.I. AHMETOV, L.D. MUSTAFINA, E.S. NASIBULINA
Volga Region State Academy of Physical Culture, Sport and Tourism, Kazan Kazan State Medical University Kazan State Medical Academy
Medical-genetic support to the children and youth sports
The review describes the features of molecular genetics, which assist coaches and sports doctors in determining the predisposition of children and adolescents to athletic performance (sports orientation and selection), and in improvement of their level of achievement through optimization and correction of training and nutrition. The article also presents data on the molecular genetic markers of predisposition to the development of diseases of the musculoskeletal system, traumatic encephalopathy and cardiovascular pathologies in young athletes.
Keywords: gene polymorphisms, genetic markers, genetic predisposition, sport selection, professional pathologies.
Неадекватный выбор детьми либо их родителями вида спортивной деятельности сопровождается формированием нерациональной функциональной системы адаптации с большим числом лишних, неэффективных и даже нецелесообразных функциональных взаимосвязей. Это сопровождается напряжением компенсаторных механизмов, затруднением восстановительных процессов, медленным развитием тренированности, менее успешным выступлением в соревнованиях, достижением высокого уровня спортивного мастерства, неутешительным прогнозом перспективности и, наконец, остановкой роста спортивного мастерства в связи с исчерпанием генетического
резерва организма [1, 2]. Практика спортивной деятельности также показывает, что очень многие способные атлеты ушли из спорта, не раскрыв своих возможностей, из-за того, что к ним была применена стандартная система подготовки, ориентированная на средние значения показателей и не учитывающая в должной мере их индивидуальные способности, функциональные резервы и адаптационные возможности. В тех случаях, когда специалистам оказывалось под силу реализовать строго индивидуальную программу, спортсмены достигли выдающихся, как правило, стабильных в течение длительного времени результатов.
В связи с возрастающей конкуренцией неуклонно повышается число специфических повреждений опорно-двигательного аппарата, его хронических заболеваний, а также патологии сердца, которые нередко не только становятся причиной длительных перерывов в тренировках, но и заставляют юных спортсменов преждевременно закончить занятия спортом. Между тем, многочисленные исследования свидетельствуют о том, что спортсмены по-разному реагируют на одинаковые внешние неблагоприятные воздействия: у одних развиваются патологические процессы в организме, у других - нет [3]. Установлено, что данные различия связаны не только с влиянием среды (питание, фармакологическая поддержка, двигательная подготовленность и др.), но и генотипа.
Расшифровка генома человека открыла новые возможности в изучении молекулярных механизмов, лежащих в основе спортивного успеха, а также развития профессиональной патологии спортсменов. Согласно современным представлениям функциональной геномики, считается, что индивидуальные различия в степени развития тех или иных физических и психических качеств, а также в подверженности к тем или иным заболеваниям спортсменов во многом обусловлены ДНК-полиморфизмами, которых у человека насчитывается не менее 50 миллионов.
В молекулярной генетике под термином «генетический маркер» понимается определенный аллель (вариант) гена (либо генотип, различные комбинации аллелей и генотипов), ассоциированный с предрасположенностью к развитию какой-либо патологии либо нормального признака (физические качества, биохимические, антропометрические, функциональные, психологические и другие показатели) [4]. Отличительной особенностью генетических маркеров, не меняющихся на протяжении всей жизни, является возможность их определения сразу после рождения ребенка (для этого достаточно сделать соскоб эпителиальных клеток ротовой полости), а, значит, прогноз развития признаков, значимых в условиях спортивной деятельности, можно составить очень рано. Генетические маркеры определяются с помощью ДНК-технологий (полимеразная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в реальном времени, применение биочипов, секвенирование — расшифровка последовательности ДНК), которые становятся все более доступными и дешевыми.
Генетические маркеры и спорт.
Генетические маркеры, ассоциированные с развитием и проявлением физических качеств (быстрота, сила, выносливость, ловкость, гибкость), могут применяться в системе спортивного отбора для уточнения спортивной специализации (например, подбор наиболее оптимальной дистанции в беге/плавании/ конькобежном спорте и т.п.), для оптимизации тренировочного процесса (определение возможностей организма выполнять большие объемы нагрузок, акцентирование на развитии сильных сторон организма, выбор соревновательной тактики и т.п.). На данный момент обнаружено 79 генетических маркеров, ассоциированных с предрасположенностью к занятиям спортом [5]. Из них 59 связаны с видами спорта на выносливость и 20 — со скоростно-силовыми видами (табл. 1). Следует отметить, что всего для 20 генетических маркеров (25,3%) была подтверждена их значимость в спортивном отборе как минимум в двух независимых исследованиях (14 маркеров выносливости: ACE I, ACTN3 577X, ADRB2 16Arg, AMPD1 Gln12, BDKRB2 -9, COL5A1 rs12722 T, GABPB1 rs7181866 G and rs12594956 A, HFE 63Asp, KCNJ11 Glu23, PPARA rs4253778 G, PPARD rs2016520 C, PPARGC1A Gly482, UCP3 rs1800849 T; 6 маркеров быстроты и силы: ACE D, ACTN3 Arg577, AMPD1 Gln12, HIF1A 582Ser, NOS3 rs2070744 T, PPARA rs4253778 C).
Установлено, что чем большим числом благоприятных аллелей генов обладает индивид, тем выше его шансы стать
высококвалифицированным спортсменом [6]. При этом важно отметить, что наиболее точное определение предрасположенности к спорту необходимо проводить на основе анализа максимального числа маркеров, в том числе фенотипических (антропометрия, функциональная диагностика, педагогические тесты и т.д.). Очевидно, что предстоит еще много работы по обнаружению генетических маркеров, значимых для спорта, и их включению (после проведения многократных независимых исследований) в диагностический комплекс («спортивные микрочипы», содержащие тысячи генетических маркеров).
Генетические маркеры профессиональной патологии спортсменов.
Согласно обнаруженным эффектам полиморфизмов генов, выделяют аллели (маркеры), ограничивающие двигательную деятельность человека (маркеры адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам, маркеры интолерантности (невосприимчивости по ряду показателей) к физическим нагрузкам, маркеры посттравматических заболеваний головного мозга и патологии опорно-двигательного аппарата и др.) [7-9]. Следствием такого ограничения двигательной деятельности в лучшем случае является прекращение роста спортивных результатов, в худшем - развитие патологических состояний, таких как, например, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка с исходом в сердечную недостаточность [9].
Генетические маркеры, ассоциированные с заболеваниями опорно-двигательного аппарата у спортсменов.
Существует множество факторов риска возникновения острых и хронических повреждений опорно-двигательного аппарата (ОДА). Факторы риска подразделяются на внешние (ошибки в методологии спортивной тренировки, несоответствующее материально-техническое обеспечение тренировочной и соревновательной деятельности, неблагоприятные погодные условия и др.) и внутренние (генетические и фенотипические факторы: пол, возраст, анатомические и функциональные характеристики и др.). Установлено, что различия в степени и характере повреждения ОДА обусловлены полиморфизмами генов, кодирующих белки структурных компонентов связок, сухожилий и костей, а также генов факторов роста и белков матрицы (коллагены, тенасцин С, матричные металлопротеиназы и др.) [7]. В таблице 2 представлены генетические маркеры, ассоциированные с заболеваниями ОДА у спортсменов и лиц, не занимающихся спортом. На основании генотипирования данных и других маркеров в будущем могут быть разработаны методы лечения, профилактики и реабилитации спортсменов с повреждениями ОДА.
Генетические маркеры развития травматической энцефалопатии у спортсменов.
Травматическая энцефалопатия - комплекс неврологических и психических нарушений, возникающий в позднем или отдаленном периодах черепно-мозговой травмы. Обусловлена дегенеративными, дистрофическими, атрофическими и рубцовыми изменениями мозговой ткани вследствие травмы. Это нередкое заболевание индивидов, занимавшихся боксом, восточными единоборствами, футболом, хоккеем, регби и конным спортом. Установлено, что подверженность этому заболеванию зависит от полиморфизма гена аполипопротеина Е (APOE), участвующего в обмене липидов в крови и в обмене холестерина в мозге. Существует 3 основных аллеля APOE: нормальный APOE-z3 и аллели риска - APOE-z2 и APOE-£4. Аллели отличаются друг от друга лишь точечной мутацией (APOE т58С (APOE*2) С>Т; APOE С112Р (APOE*4) Т>С).
Таблица 1.
Генетические маркеры, ассоциированные с предрасположенностью к занятиям спортом
Маркеры выносливости Маркеры быстроты и силы
ACE I ACE D
ACTN3577X ACTN3 Arg577
ADRA2A 6.7-kb AGT 235Thr
ADRB2 16Arg CKM rs1803285 G
ADRB3 64Arg AMPD1 Gln12
AQP1 rs1049305 C HIF1A 582Ser
AMPD1 Gln12 IL1RN IL1RN*2
BDKRB2 -9, rs1799722 T IL6 rs1800795 G
CKM rs1803285 A Митохондриальная ДНК: гаплогруппы F, m.204C, Non-L/U6
COL5A1 rs12722 T MTHFR rs1801131 C
COL6A1 rs35796750 T MTR rs1805087 G
EPAS1 rs1867785 G, rs11689011 T MTRR rs1801394 G
GABPB1 (NRF2) rs12594956 A, rs8031031 T, rs7181866 G NOS3 rs2070744 T, Glu298
GNB3 rs5443 T PPARA rs4253778 C
HFE63Asp PPARG 12Ala
HIF1A Pro582 UCP2 Ala55
IL15RA rs2228059 A VDR rs10735810 T
KCNJ11 Glu23
Митохондриальная ДНК: благоприятные гаплогруппы - H, L0, M*, m.5178C, G1, m.152C, m.514(CA)5, N9, poly(C>7) m.568-573, V, неблагоприятные гаплогруппы - B, K, J2, T, L3* 5
NFATC4 Gly160
NOS3 Glu298, 164-bp, 4B, rs2070744 T
PPARA rs4253778 G
PPARD rs2016520 C
PPARGC1A Gly482
PPARGC1B 203Pro, 292Ser
PPP3CA rs3804358 C
PPP3CB rs3763679 C
PPP3R1 5I
TFAM 12Thr
UCP2 55Val
UCP3 rs1800849 T
VEGFA rs2010963 C
VEGFR2 472Gln
Y-хромосома благоприятные гаплогруппы: E*, E3*, K*(xP); неблагоприятная гаплогруппа: E3b1
Таблица 2.
Генетические маркеры, ассоциированные с заболеваниями опорно-двигательного аппарата
Ген Маркер Патология
ADAMTS18 Г8І1864477 С (маркер риска) Переломы костей
COL1A1 гэ1800012 ТТ (протективный генотип) Разрыв ахиллова сухожилия, разрыв крестообразных связок, тендинопатия ахиллова сухожилия, дислокация плечевого сустава
COL5A1 гэ12722 СС (протективный генотип) Разрыв передней крестообразной связки, тендинопатия ахиллова сухожилия
COL12A1 гэ970547 АА (маркер риска) Разрыв передней крестообразной связки
GDF5 гэ143383 ТТ (маркер риска) Тендинопатия ахиллова сухожилия
JAG1 гэ2273061 G (протективный аллель) Переломы костей вследствие остеопороза
LRP5 ГЭ4988321 А (МеЮ67) гэ3736228 Т (Уа!1330) (маркеры риска) Переломы костей
MMP3 ГЭ679620 GG ГЭ591058 СС гэ650108 АА (маркеры риска) Тендинопатия ахиллова сухожилия
TNC ^Т-повторы 17-го интрона): 12 и 14 повторов - маркеры риска, 13 и 17 повторов - протективные аллели Разрыв ахиллова сухожилия, тендинопатия ахиллова сухожилия
APOE-&2 ассоциирован с гиперлипопротеинемией III типа и повышенным риском атеросклероза. В свою очередь APOE-s.4 связан с повышенным уровнем холестерина в крови и задержкой в регенерации нейронов, что является одним из главных генетических маркеров развития болезни Альцгеймера. Показано, что APOE*4 аллель ассоциирован с тяжестью заболевания у боксеров с травматической энцефалопатией [8]. Кроме того, было установлено, что среди 77 пациентов, перенесших травмы головного мозга, носители APOE-e4 аллеля показали худшие результаты в ряде тестов (проводились через 6 месяцев после травмы), связанных с памятью, координацией движения, скоростью двигательных реакций, вниманием и др. по сравнению с носителями других аллелей [10]. Таким образом, спортсмены с APOE*2 и APOE*4 аллелями относятся к группе риска травматической энцефалопатии, что, возможно, следует учитывать при выборе вида спорта.
Генетические маркеры сердечно-сосудистой
патологии спортсменов.
Рост спортивных достижений требует от спортсменов максимального напряжения сил. Иногда спортсмены перегружают себя тренировками, что может привести к длительной гиперфункции сердца с дальнейшим развитием выраженной гипертрофии миокарда, препятствующей росту спортивного мастерства. Известно, что предрасположенность к гипертрофии миокарда передается по наследству и носит множественный полигенный характер. Установлена взаимосвязь некоторых аллелей/генотипов с предрасположенностью к развитию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у спортсменов (ACE DD, AGTTT (M235T полиморфизм), AGTR1 CC (A1166C полиморфизм), IGF1 >19/19>, IGF1R AA(G3174A полиморфизм), MSTNAA (IVS1+88_90delA полиморфизм), NFATC4 rs2229309 GG, PPARA rs4253778 C, PPARD rs2016520 C, PPP3R1 5D) [9, 11-14]. В исследовании с участием российских лыжников было показано, что частота неблагоприятного для проявления выносливости PPARA rs4253778 C аллеля (повышает риск
развития ГМЛЖ) среди юных лыжников-гонщиков, прекративших заниматься данным видом спорта через 7 месяцев после начала занятий, составила 66,7%, в то время как среди оставшейся группы частота PPARA С аллеля составила всего 6,5% [2]. Этот феномен, в соответствии с генетической концепцией спортивного отбора, отражает накопление благоприятствующих определенной двигательной деятельности аллелей у спортсменов высокой квалификации и постепенный отсев спортсменов с неблагоприятным сочетанием генотипов.
В 36% случаев внезапная смерть у спортсменов вызвана гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [15], которая является следствием мутаций генов, кодирующих синтез сократительных белков миокарда (тяжелые цепи миозина, тропонин Т, тропомиозин и связывающий миозин белка С). Обнаружено более 900 мутаций в десятках генов, приводящих к ГКМП [16]. Избирательный скрининг юных спортсменов на носительство мутаций в этих и других генах, определяющих функционирование сердечно-сосудистой системы (гены ионных каналов, регулирующих ЧСС, гены метаболизма миокарда, гены, регулирующие сосудистый тонус и капилляризацию) в будущем позволит существенно снизить среди спортсменов смертность от сердечно-сосудистых патологий.
Применение ДНК-технологий в системе лечебной
физкультуры и питания.
В настоящее время распространенность детской патологии, вызванной перееданием и недостаточной физической активностью, увеличивается с каждым годом. Детское ожирение является фактором, обусловливающим более высокую вероятность сердечных заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и некоторых видов злокачественных опухолей во взрослом возрасте. Вместе с тем, дети, страдающие ожирением, испытывают затруднения при дыхании, подвержены повышенному риску переломов и психологическим последствиям.
Эпидемия ожирения в основном связана с современным образом жизни, однако исследования, проводившиеся в се-
мьях, доказывают важную роль генов в предрасположенности человека к ожирению (вклад генов от 40 до 70%). Ожирение представляет собой сложный комплекс взаимодействия таких компонентов, как геном и окружающая среда, которые в совокупности увеличивают вероятность заболевания.
В настоящее время ведутся исследования, определяющие роль полиморфизмов генов, связанных с регуляцией липидного и углеводного обменов, адипогенезом, терморегуляцией, циркадным ритмом и пищевым поведением в эффективности снижения веса в ответ на разные параметры тренировок и типы диет. Так, например, носителям Glu аллеля (полиморфизм Gln27Glu) гена бета-2 адренорецептора (ADRB2), кодирующего ключевой липолитический рецептор белой жировой ткани, рекомендуется низкоуглеводная диета [17], а для носителей мутантного аллеля полиморфизма Arg16Gly (rs1042713) гена ADRB2 - комбинированная программа, включающая низкокалорийную диету и физические упражнения [18]. Для индивидов с мутантными аллелями полиморфизмов генов ADRB2 и ADRB3 неэффективны диеты с низким содержанием натрия и стандартные аэробные нагрузки [19, 20]. Таким лицам рекомендованы более продолжительные по времени аэробные нагрузки с включением короткоинтервальных нагрузок высокой интенсивности, а также соответствующая фармакологическая коррекция.
Полиморфизм гена гидролазы жирных кислот (FAAH) ассоциируется с устойчивым снижением массы тела. Носители A аллеля полиморфизма C385A больше склонны к снижению веса тела и уменьшению объема талии в ответ на трехмесячную низкокалорийную диету [21]. Полиморфизм Ala54Thr гена, кодирующего белок, связывающий жирные кислоты (FABP2), ассоциируется с высокой степенью адсорбции жирных кислот в кишечнике [22] и с ожирением, поэтому носителям Thr аллеля показана низкожировая диета [23].
Одним из полиморфизмов, оказывающих влияние на пищевое поведение, является вариация rs9939609 A/T гена, ассоциированного с жировой массой (FTO). Дети, носители А аллеля потребляют больше энергии, чем гомозиготы по T аллелю [24], поэтому целесообразно ограничивать таких детей в потреблении продуктов с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и животных жиров. Вместе с тем, мета-анализ продемонстрировал, что физическая активность снижает влияние неблагоприятного аллеля гена FTO на риск развития ожирения на 27% [25].
Полиморфизм гена перилипина (PLIN1), участвующего в регуляции транспорта триглицеридов, ассоциируется с изменениями массы тела в ответ на низкокалорийные диеты. Так, у индивидов с гаплотипом nGA/nGA полиморфизмов 11482 G/A и 14995 A/T наблюдалось уменьшение массы абдоминального жира в ответ на 12-недельную низкокалорийную диету [26]. Также было показано, что носителям C аллеля гена PLIN1 (6209T>C полиморфизм) для снижения веса рекомендуется программа, состоящая из 500 калорий в день, разделенных на три приема пищи в течение шести недель [27].
Ген, кодирующий транскрипционный фактор CLOCK, играет ключевую роль в регуляции циркадных ритмов и потребления энергии. Носители аллеля rs1801260 G имеют повышенный риск развития ожирения, а также испытывают затруднения в снижении жировой массы в ответ на средиземноморскую диету и умеренные физические упражнения. Кроме того, было обнаружено, что данный аллель встречается значительно чаще в группе людей, спящих 6 часов и меньше [28]. Поскольку недосып ассоциируется с повышенным риском ожирения, индивидам с аллелем rs1801260 G можно рекомендовать увеличить продолжительность своего сна до нормальных величин с учетом возрастных особенностей.
Ген CYP1A2 кодирует фермент цитохром P-450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 2. CYP1A2 метаболизирует в печени около 95% всего поступающего в организм кофеина. В позиции 734 гена CYP1A2 примерно у половины населения европейской популяции встречается замена нуклеотида A на C (CYP1A2*1F; rs762551 ), которая приводит к снижению ферментативной активности. Это означает, что носители CYP1A2*1F аллеля метаболизируют кофеин медленно, а гомозиготы по CYP1A2*1A аллелю - быстро (в 4 раза быстрее, чем носители CYP1A2*1F аллеля) [29]. Этим объясняется тот факт, что кофеин не повышает значительно физическую работоспособность велосипедистов с CYP1A2*1F аллелем по сравнению с нормальными гомозиготами [30]. Таким образом, спортсменам с CYP1A2*1F аллелем нецелесообразно применять препараты, содержащие кофеин для стимуляции умственной и физической работоспособности.
Эти исследования являются первым шагом к созданию системы персонализированной медицины, фармакогенетики и нутригенетики, основанными на данных генотипа человека, а также его психологических и поведенческих характеристиках. Со временем генетическая диагностика может стать неотъемлемой частью индивидуализации тренировочного процесса и питания.
Заключение
Последние достижения в области молекулярной биологии и генетики открыли возможности для разработки новых подходов в спортивном отборе и ориентации, а также методов профилактики патологий, связанных со спортивной деятельностью. Уже сейчас в России начинают закладываться основы принципиально новой системы медико-генетического обеспечения детско-юношеского спорта, которая позволит поднять его на более высокий уровень, внедрить в практику основы профилактической медицины и генетики, активно помогать в планировании и коррекции тренировочного процесса, а также в индивидуализации питания и фармакологической поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сологуб Е.Б., Таймазов В.А. Спортивная генетика: учеб. пособие. - М.: Терра-Спорт, 2000. — 127 с.
2. Кочергина А.А., Ахметов И.И. Оптимизация тренировочного процесса юных лыжников с учетом их генетической предрасположенности // Физическая культура: воспитание, образование, тренировка. — 2006. — № 1. — С. 35-36.
3. Ахметов И.И., Гориева Ш.Б., Попов Д.В. и др. Влияние полиморфизма гена разобщающего белка 3 (UCP3) на ремоделирование миокарда и аэробную работоспособность спортсменов // Вестник спортивной науки. — 2009. — № 4. — С. 25-28.
4. Ахметов И.И. Молекулярная генетика спорта. — М.: Советский спорт, 2009. — 268 с.
5. Ahmetov I.I., Fedotovskaya O.N. Sports genomics: current state of knowledge and future directions // Cellular and Molecular Exercise Physiology. — 2012.
6. Ahmetov I.I., Williams A.G., Popov D.V. et. al. The combined impact of metabolic gene polymorphisms on elite endurance athlete status and related phenotypes // Human Genetics. — 2009. — Vol. 126, № 6. — P. 751-761.
7. Foster B.P., Morse C.I., Ahmetov I.I., Williams A.G. Genetic variation, protein composition and potential influences on tendon properties in humans // The Open Sports Medicine Journal. — 2012. — Vol. 6. — P. 8-21.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
