CC BY
23
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА, № 3, 2010
© Коллектив авторов, 2010
УДК 616.24-053.2-036.12 : 612.015.1 : 577.1
МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ЦИТОКИНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ
С.С. Соболев, И.Е. Смирнов, А.Г. Кучеренко, Уртнасан Цэвэгмид, А.В. Горюнов, О.И. Симонова Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
При хронических формах бронхолегочной патологии особое значение имеют матрикс-ные металлопротеиназы (ММП), которые представляют собой многочисленное семейство эндопептидаз, участвующих в деградации экс-трацеллюлярного матрикса [1]. Активность ме-таллопротеиназ регулируется транскрипцией гена, а также их взаимодействием с тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ [1]. Воспалительные клетки являются важным источником синтеза ММП [2]. Кроме того, активированные макрофаги запускают синтез про-воспалительных цитокинов, а те, в свою очередь, усиливают притягивание ММП в клетки [2].
Материал и методы. Для определения новых маркеров хронизации и неинвазивного мониторинга процессов фиброзирования легочной ткани при хронической бронхолегочной патологии у детей нами было обследовано 99 детей (в возрасте 2-17 лет), из них референтную группу составили 20 условно здоровых детей. Все больные дети были распределены на группы: с односторонним (п=14) и двухсторонним поражением (п=48) бронхолегочной системы. В последней группе были выделены больные с документированной гипоплазией легких (п=11), с первичной цилиарной дискинезией (п=20), с трахеобронхома-ляцией (п=6) и с пороками недифференцированного типа (п=11). Отдельную группу составили 17 детей, страдавших бронхиальной астмой (БА) с длительностью течения болезни 5 лет. У всех детей в сыворотке крови иммуноферментным методом определяли содержание коллагена IV типа (К1У), матриксных метал-лопротеиназ 2 и 9 типов (ММП2, ММП9) и тканевого ингибитора ММП1 (ТИММП1). Определение содержания ММП и ТИМП-1 проводилось стандартизированным методом твердофазного иммуноферментного анализа. Изменения уровней цитокинов - фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и трансформирующего ростового фактора-р (ТРФ-р) в сыворотке крови пациентов исследовали методом иммуноферментного анализа. Все полученные данные обработаны статистически.
Результаты и обсуждение. Проведенные исследования показали, что при хронических формах бронхолегочной патологии у детей выявляется гиперэкспрессия коллагена IV типа, существенное по-
Смирнов Иван Евгеньевич,
доктор медицинских наук,
профессор, зам. директора по научной работе
НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского нЦзД РАМН,
тел.: (499) 134-23-96, 8 (905) 772-10-54;
e-mail: smirnov@nczd.ru.
вышение содержания тканевого ингибитора ММП1, увеличение уровней ММП2 и уменьшение более, чем в 2 раза уровней ММП9 (р<0,05) в крови по сравнению с данными у детей референтной группы. У больных с односторонним поражением бронхолегочной системы выраженность этих изменений была меньше по сравнению с контролем. Следует отметить, что при обострении воспалительного процесса у обследованных больных существенно увеличивались концентрации ФНО-а и ТРФ-р, которые зависели от длительности течения этих форм патологии. У детей с длительным течением БА также было установлено значимое повышение уровней коллагена IV типа, существенное повышение содержания тканевого ингибитора ММП1, увеличение ММП2, хотя уровень ММП9 не изменялся.
Таким образом, воспалительный процесс при хронической бронхолегочной патологии у детей протекает со значительной активацией продукции ряда матриксных металлопротеиназ, ФНО-а и ТРФ-р [3,4]. С учетом выявленных корреляций между образованием цитокинов и синтезом ММП, а также имеющихся данных об активации выработки ММП под влиянием провоспалительных цитокинов выстраивается последовательная цепь участия ММП и цитокинов в патогенезе хронической бронхолегочной патологии у детей [1,2,5].
Заключение. Нарушения баланса коллагена IV типа, матриксных металлопротеиназ 2 типа и тканевого ингибитора ММП1 в сыворотке крови указывают на преобладание фиброза в процессе активного ремоделирования легочной ткани [5], выраженность которого зависит от локализации порока развития легких и длительности течения этих форм патологии.
Литература
1. Barnes, PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / PJ. Barnes // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol.118, №.11.
- P. 3546-3556.
2. Madala, S.K. Matrix metalloproteinase 12-deficiency augments extracellular matrix degrading metalloproteinases and attenuates IL-13-depen-dent fibrosis / S.K. Madala, J.T. Pesce, T.R. Ra-malingam [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol.184, №.7. - P. 3955-3963.
3. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease : an overview / C.J. Malemud // Front Biosci. - 2006. - Vol.11. - P. 1696-1701.
4. Murphy, G. Progress in matrix metalloproteinase research / G. Murphy, Н. Nagase // Mol. Aspects Med. - 2008. - Vol. 29, №.5. - P. 290-308.
и ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ПЕДИАТРИЯ
5. Page-McCaw, A. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling / A. Page-McCaw, A.J. Ewald, Z. Werb // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 8, №. 3. - P. 221-233.
Ключевые слова: матриксные металлопротеи-назы, фиброзирование легочной ткани, хронические формы бронхолегочной патологии у детей
MATRIX METALLOPROTEINASES AND CYTOKINES IN CHILDREN WITH CHRONIC BRONCHOPULMONARY PATHOLOGY
SOBOLEV S.S., SMIRNOV I.E., KUCHERENKO A.G., URTNASAN TSEVEGMID, GORYUNOV A.V., SIMONOVA O.I.
Key words: matrix metalloproteinases, fibrosing of a pulmonary tissue, chronic forms of broncho-pulmonary pathology in children
© А.Б. Сугак, И.В. Дворяковский, 2010 УДК 616.72-002-053.2:616.133
СОСТОЯНИЕ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА ОБЩИХ СОННЫХ АРТЕРИЙ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМИ АРТРИТАМИ
А.Б. Сугак, И.В. Дворяковский НИИ педиатрии НцЗд РАМН, Москва
Ревматические болезни у взрослых ассоциируются с ускоренным атеросклерозом, ранние проявления которого можно обнаружить по утолщению комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА) при ультразвуковом исследовании [2,4]. Проспективные исследования доказали, что пациенты с хроническими аутоиммунными воспалительными заболеваниями имеют меньшую продолжительность жизни, чем в среднем в популяции, из-за увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний, основой которых является атеросклеротическое поражение сосудов [1,3]. Дети с аутоиммунными заболеваниями представляют собой идеальную модель для изучения ранних проявлений атеросклероза, поскольку у них при наличии специфических проявлений болезни и зачастую значительной продолжительности отсутствуют традиционные, приобретаемые с возрастом факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний - курение, менопауза, ожирение, сахарный диабет и др.
Цель исследования: с помощью ультразвукового метода оценить состояние КИМ ОСА при ювенильных артритах и выявить связь изменений сосудистой стенки с различными факторами риска сердечнососудистых заболеваний.
Материал и методы. Был обследован 91 ребенок с ювенильным ревматоидным артитом (ЮРА) в возрасте от 4 лет 4 мес до 17 лет 9 мес (43 ребенка с системным и 48 детей с суставным вариантами) и 32 ребенка с ювенильным спондилоартритом (ЮСА) в возрасте от 6 лет 9 мес. до 17 лет 5 мес. В контрольную группу вошли 44 условно здоровых ребенка в возрасте от 4 до 17 лет. Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование. Ультразвуковое исследование ОСА проводилось по стандартной методике на ультразвуковом аппарате Sonos-5500 (Philips, США) линейным датчиком с частотой 3,0-11,0 МГц.
Результаты и обсуждение. Перцентильный ана-
Сугак Анна Борисовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения ультразвуковой диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН,
тел.: 495-132-26-01, 8-916-201-79-76; e-mail: sugak08@mail.ru
лиз показателей толщины КИМ ОСА детей контрольной группы позволил установить его пограничные значения: у мальчиков 95 перцентиль составил 0,600 мм, у девочек - 0,540 мм. При индивидуальном анализе увеличение толщины КИМ ОСА было обнаружено у 9 пациентов (20,9%) с системным вариантом ЮРА и у 12 пациентов (25%) с суставным вариантом ЮРА, причем достоверно чаще у девочек, чем у мальчиков (р<0,05). У 3 мальчиков с ЮСА (7%) также отмечалось увеличение толщины КИМ ОСА.
Атеросклеротических бляшек у пациентов с ювенильными артритами и в контрольной группе ни в одном случае выявлено не было. В то же время у 7 пациентов с системным вариантом ЮРА (16,7%) и у одной девочки с тяжелым течением ЮСА были выявлены структурные нарушения стенки ОСА - частичная или полная утрата дифференцировки на слои, повышение эхогенности, неровность внутренней поверхности, неоднородность структуры, а также истончение КИМ. У детей с суставным вариантом ЮРА нарушения структуры стенки ОСА ни в одном случае не выявлено.
Достоверных различий толщины КИМ у детей с нормальной и избыточной массой тела, а также в зависимости от наличия или отсутствия синдрома Кушинга выявлено не было ни в одной группе ювенильных артритов. Связи между толщиной КИМ ОСА и уровнями общего холестерина и глюкозы в сыворотке крови натощак у пациентов с ювенильными артритами также не обнаружено. Не было выявлено различий толщины КИМ ОСА при сравнении подгрупп пациентов с активностью болезни 0-1 степени и 11-111 степени, а также связи утолщения КИМ с длительностью болезни.
Исследование показателей свертываемости крови выявило наличие гиперкоагуляционных изменений
- тромбоцитоз и повышение уровня фибриногена во всех группах детей с ювенильными артритами, достоверно превышающие показатели детей контрольной группы. У детей с системным вариантом юРа и изменениями стенки ОСА отмечалось увеличение уровня фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, увеличение протромбинового индекса и уменьшение активированного частичного тромбопла-стинового времени по сравнению с пациентами, имеющими неизмененную сосудистую стенку (р<0,05).
