CC BY
99
УДК 613.6.02+613.644+615.9
Э.и. денисов1, Е.н. Нлькаева1, л.в. прокопенко1, о.в. Сивочалова1, Н.Б. Степанян2,
п.в. Чесалин3
логика и архитектура построения прогнозных МОДЕЛЕЙ В МЕДИЦИНЕ ТРУДА
НИИ МТ РАМН (Москва) 2МГГУ (Москва) 3ГОУДПО РМАПО Росздрава (Москва)
Рассмотрены теоретические основы прогнозирования и моделирования в медицине труда. Изложены приоритеты, и. принципы, прогнозирования профзаболеваний. Рассмотрены, модели, оценки, сочетанного действия химического и. виброакустических факторов. Приведены, модели, прогнозирования профзаболеваний от. шума, локальной и. общей вибрации, микроклимата и. др., отвечающие требованиям доказательности. Затронут, вопрос построения, моделей доза-эффект при. действии химических веществ, а также нарушений репродуктивного здоровья. Сформулирована проблема оценки неопределенности измерений и. анализов по ИСО/МЭК 98-3:2008 в медицине труда.
Ключевые слова: прогнозирование, моделирование, принципы, методы, медицина труда, факторы рабочей среды, профзаболевания
LOGic AND ARcHiTEcTuRE OF pROGNOsTic MODELs cONsTRucTION iN occupational health
E. Denisov1, E. Ilkaeva1, L. Prokopenko1, O. Sivochalova1, I. Stepanian2, P. Chesalin3
1RAMS Institute of Occupational Health, Moscow 2Moscow State Mining University, Moscow 3Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Theoretical issues of prognosis and modeling in occupational health, are considered. Priorities and. principles of occupational diseases forecast are stated. Models for combined, effect of chemicals and. noise, hand-arm and. whole-body vibrations are stated, and. explained. Some forecast models for noise, vibration, microclimate and. reproductive health, disorders are cited. Principles of modeling dose-effect relationships for chemicals are briefly outlined, as well as reproductive health disorders. Problem, of uncertainty of measurements and. analysis according to ISO/IEC 98-3:2008 is put forward.
Key words: prognosis, modeling, principles, methods, occupational health, working environment factors, occupational diseases
историческая справка
Одну из первых демографических моделей в России создал М.В. Ломоносов, который в 1761 г. в труде «О сохранении и размножении российского народа» [10] писал: «По исчислению умерших по приходам, учиненному в Париже, сравнив их лета, умирают в первые три года столько же почти младенцев, сколько в прочие, до ста считая. Итак, положим, что в России мужеска полу 12 миллионов, из них состоит один миллион в таком супружестве, что дети родятся, положив обще, один в два года. Посему на каждый год будет рожденных полмиллиона, из коих в три года умирает половина или еще по здешнему небрежению и больше, так что на всякий год достанется смерти в участие по сту тысяч младенцев не свыше трех лет. Не стоит ли труда и попечения нашего, чтобы хотя десятую долю, то есть 10 тысяч, можно было удобными способами сохранить в жизни?»
Он дал 13 предложений, от которых «...на каждый год может взойти приращение российского народа больше против прежнего до полумиллиона душ, а от ревизии до ревизии в 20 лет — до 10 миллионов. ... сии способы не будут ничем народу отяготительны, но будут служить к безопасности и успокоению всенародному» [8].
теоретические основы
ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И МОДЕЛИРОВАНИЯ
Научное прогнозирование базируется на моделях, моделирование — его основной инструмент. Прежде чем анализировать конкретные задачи медицины труда, рассмотрим философию, логику и технику моделирования. Моделирование — изучение процесса на модели [12]. Модель математическая — система математических соотношений, описывающих изучаемый процесс или явление. Используют любые средства — дифференциальные или интегральные уравнения, теорию множеств, математическую логику, теорию вероятности [1, 2] и т.п. Процесс составления математических моделей называют математическим моделированием [13]. На основе теории информации [9] разработано много методов анализа данных и знаний [7], алгоритмы обнаружения эмпирических закономерностей [8], методы статистического и структурного распознавания [6, 14].
В науке при установлении зависимостей между явлениями строят логические и математические модели, для чего необходимо выдвижение гипотез и наложение условий. Модель включает три составляющих: предположения при ее построении,
функциональную форму модели и параметры как компоненты этой формы. Сравнение подходов фундаментальной и прикладной наук к моделированию дано в таблице 1.
В зависимости от цели моделирования (построение зависимостей доза-эффект, выравнивание временных рядов заболеваемости и др.) на основе феноменологии явления (действие физических, химических, биологических факторов, трудовой нагрузки, а также пути их поступления, характер воздействия, эффективные дозы и др.) и с учетом патогенетических особенностей формирования нарушений здоровья делают допущения и предположения, а затем выбирают вид функциональной зависимости модели и подбирают ее параметры.
Важным заключительным этапом является доказательность (верификация и валидация) модели. Верификация модели — проверка истинности модели, адекватности ее логики и структуры. Валидация — процесс, которым надежность и уместность специфического подхода, метода, процесса или оценки установлены для определенной цели (КО 9001). При валидации методов определяют такие категории измерений как точность, сходимость, линейность, диапазон, предел чувствительности, предел количественного определения, специфичность и устойчивость (к нарушению исходных предпосылок), сочетание которых определяется видом испытания. Валидация компьютерной модели — проверка соответствия данных, получаемых в процессе машинной имитации, реальному ходу явлений, для описания которых создана модель.
Полезно сопоставить два метода построения моделей: индуктивный и дедуктивный, поскольку, по Ф. Энгельсу, «индукция и дедукция связаны между собой столь же необходимым образом, как синтез и анализ» (табл. 2).
Примерами индуктивного подхода являются регрессионный анализ, нейронные сети и все виды индуктивного машинного обучения [6 — 8]. В качестве примера дедуктивного подхода можно привести схему биофизической закономерности формирования ВСП (временное смещение порога) слуха при действии шума, основанную на экспоненциальных зависимостях (описана ниже).
Научная практика при построении теорий показала, что накладываемые условия не всегда срабатывают, т.е. одни дают полезный результат, а другие вообще бесполезны. Это же касается и учета в модели влияющих факторов (существенные переменные) [22]. Если точная спецификация модели неизвестна, то при выборе наилучшей из статистических моделей используют информационный критерий А1С Акайке [23] или критерий Шварца [24].
Технология применения интеллектуальных систем. Прогнозирование может быть математически сведено к аппроксимации (интерполяции или экстраполяции) и классификации (кластеризации). Для реализации этих математических методов применяют машинное обучение [5].
Машинное обучение — раздел искусственного интеллекта, изучающий методы построения алгоритмов, способных обучаться. Различают
Таблица 1
Классический и практический подходы к моделированию
Фундаментальная наука (классический подход) Прикладная наука (практический подход)
Парадигма как система научных взглядов, принципов, включает цели теории Парадигма как система медико-социальных ценностей и приоритетов, этических норм, включает цели прогнозирования
Аксиоматика: научные гипотезы (описательные, объяснительные, прогнозные) и математические допущения (граничные и начальные условия и др.) Формулировка исходных допущений и предположений (модели доза-эффект, выравнивание временных рядов, граничные условия и др.)
Разработка теории явления Анализ феноменологии влияния фактора и особенностей патогенеза болезни, построение модели и настройка ее параметров
Экспериментальное подтверждение или отклонение теории Доказательность модели (верификация и валидация)
Таблица 2
Индуктивный и дедуктивный подход в построении моделей
Фундаментальная наука (классический подход) Прикладная наука (практический подход)
Парадигма как система научных взглядов, принципов, включает цели теории Парадигма как система медико-социальных ценностей и приоритетов, этических норм, включает цели прогнозирования
Аксиоматика: научные гипотезы (описательные, объяснительные, прогнозные) и математические допущения (граничные и начальные условия и др.) Формулировка исходных допущений и предположений (модели доза-эффект, выравнивание временных рядов, граничные условия и др.)
Разработка теории явления Анализ феноменологии влияния фактора и особенностей патогенеза болезни, построение модели и настройка ее параметров
Экспериментальное подтверждение или отклонение теории Доказательность модели (верификация и валидация)
обучение по прецедентам (индуктивное обучение, основанное на выявлении закономерностей в эмпирических данных) и дедуктивное обучение (формализация знаний экспертов и их перенос в компьютер в виде базы знаний). Машинное обучение находится на стыке математической статистики, методов оптимизации и дискретной математики, но имеет специфику, связанную с проблемами вычислительной эффективности и переобучения. Ряд методов связан с интеллектуальным анализом данных (data mining). Выбор метода зависит от опыта исследователя и исходной задачи [9].
Математическое моделирование в экологии человека. Многие применения математического моделирования в экологии человека являются сплавом подхода структурного моделирования физика и статистического подхода биолога [30].
Для анализа с помощью моделей необходима информация трех видов [29]:
♦ набор каузальных (причинных) гипотез, описывающих современное понимание того, как разные процессы и переменные связаны между собой — это структура модели;
♦ модели могут включать независимую информацию о диапазоне величин входящих в нее параметров, т.к. многие параметры модели, основанные на физических, химических или биологических процессах, имеют четкую экспериментальную интерпретацию; значения этих параметров часто приведены в литературе разных специальностей, что затрудняет интегрированный анализ;
♦ структурные модели могут включать данные о наблюдаемых образцах поведения рассматриваемой системы.
Математики и физики при моделировании больше внимания уделяют причинным связям в структуре модели и ее параметрам, в то время как биологи предпочитают описательный эмпирический подход в статистическом анализе. Поэтому они меньше внимания обращают на априорную структуру модели, а стараются обобщить имеющиеся данные [30].
Математическое и статистическое моделирование стало общим инструментом в оценке риска. Тенденция загрузить структурную информацию в модель приводит к большим и сложным моделям. Но чем сложнее модель, тем шире вариации выходных параметров при правдоподобных входных параметрах. Поэтому имеющие смысл прогнозы можно получить только с учетом прошлого поведения реальной системы — этот процесс иногда называют калибровкой. Другая трудность заключается в том, что выходные данные модели, согласующиеся с прошлым поведением системы качественно или количественно, можно получить путем многих комбинаций правдоподобных значений параметров. Это усложняет задачу прогноза из-за увеличения пространства параметров. Именно по этим причинам нужно задумываться о сложности моделей [29, 30].
Сложность математической структуры модели должна быть уравновешена характером и объемом
имеющихся данных. Правдоподобной моделью является та, которая феноменологически согласуется с наблюдаемыми данными. Медико-биологические науки все больше переходят к моделям; математический и компьютерный подходы к этим проблемам, бывшие недавно доступными лишь немногим, сейчас признаны самыми мощными орудиями познания [27].
Принципы прогнозирования профзаболеваний. Для профилактики профзаболеваний необходима разработка принципов их прогнозирования и рабочих моделей, отвечающих требованиям доказательной медицины. Основой прогнозирования является отражение этиопатогенетической феноменологии болезни или формирования нарушения здоровья. Применительно к задачам медицины труда для создания моделей необходимы: а) гипотезы, описывающие дозо-эффективные связи и определяющие структуру модели, б) данные о параметрах экспозиций действующих агентов, а также физических, химических или биологических процессах и в) данные о непосредственных или отдаленных эффектах, клинических исходах и др., имеющие четкую научную интерпретацию и медико-социальную значимость. При их построении и обосновании следует учитывать принципы доказательности в медицине труда [4].
На основании проведенного теоретического анализа нами сформулированы следующие принципы прогнозирования вероятности профзаболеваний [5]:
♦ принцип феноменологической адекватности
— модель должна быть феноменологически (этиопа-тогенетически) адекватна процессу формирования нарушений здоровья и учитывать степень их связи с работой; при приемлемой точности модель не должна быть чрезмерно сложной для практического пользования;
♦ принцип доказательности — прогнозирование возможно только на основе данных, отвечающих требованиям доказательной медицины; модель должна представлять собой логическую или математическую зависимость по наилучшим из имеющихся качественным и количественным статистическим данным;
♦ принцип социальной значимости — модель должна позволять определение вероятности и оценку тяжести нарушений здоровья (клинических исходов), учитывающую медицинский прогноз и вид нетрудоспособности, который вызывает данное нарушение здоровья, с учетом принципов предосторожности и социального партнерства, а также этики медицины труда и должна быть пригодной для медико-правовых целей.
Приоритеты прогнозирования в медицине труда. Приоритеты прогнозирования обосновываются данными Государственного доклада [15].
В структуре нозологических форм профессиональных заболеваний в 2007 г. преобладали заболевания, связанные с воздействием физических факторов — 42,6 % (в 2006 г. — 39,0 %), промышленных аэрозолей — 22,3 %, связанные с физически-
ми перегрузками и перенапряжением отдельных органов и систем — 19,3 %, дающие в сумме почти 85 % всей патологии. На остальные нозологические формы приходится в сумме около 15 % (интоксикации, вызванные воздействием химических факторов — 8,0 %, заболевания, вызванные действием биологических факторов — 4,5 %, аллергические заболевания — 2,9 % и профессиональные новообразования — 0,4 %) [15].
Эта структура профзаболеваемости близка к оценкам ВОЗ. По вкладу в глобальный груз болезней нарушения здоровья на работе ранжируются следующим образом: боли в спине — 37 %, потери слуха — 16 %, хронические обструктивные болезни легких — 13 %, бронхиальная астма — 11 %, травмы
— 10 %, рак легких — 9 %, лейкемия — 2 % (ВОЗ, 2002). Поэтому одной из главных целей профилактики должны быть ограничение шума, вибрации, физических нагрузок и др. Ниже будут рассмотрены модели оценки влияния шума, а также сочетания виброакустических факторов с химическим.
Биофизические закономерности влияния шума на слух. Анализ динамики формирования временного смещения порога (ВСП) слуха (или вибрационной чувствительности при действии вибрации) позволил установить биофизические закономерности воздействия акустической энергии на слуховой анализатор и механизм формирования защиты посредством ВСП слуха. Они выражены в виде дедуктивной логико-математической модели оценки влияния шума (Денисов Э.И., 2009), показанной на рисунке 1.
Сразу же после включения шума начинается резкий рост ВСП по экспоненте, так, что уровень
воздействия L за вычетом ВСП, т.е. уровень, «проникающий» через ухо в ЦНС, резко падает, асимптотически приближаясь к безопасному уровню. На рисунке 1 площадь S7 отражает поглощенную энергию до формирования ВСП, а S8 — защитное напряжение анализатора. Можно предположить, что первичные неспецифические реакции определяются энергией S7, а ауральные эффекты
— энергией S8 и общий эффект определяется их суммой. При адаптации S7 = S9, но при утомлении восстановление ВСП затягивается и приращение площади S10 может отражать перенапряжение анализатора и формирование патологии.
При действии постоянного шума (L = const) нарастание ВСП описывается экспоненциальным уравнением вида:
у = уо (1 - e-Tl/t); (1)
а восстановление ВСП после прекращения действия шума уравнением:
у = уо e-T2/t, (2)
где у0 — максимальное значение ВСП, дБ, т 1 и т2 — постоянные времени нарастания и спада ВСП соответственно.
Тогда эффективная экспозиция будет равна:
Т T
Еэф= J[!(0-ВСП(0]dt=E- JВСП(0Л, (3)
0 0
где E = [L х T] — уровень эмиссии (дозы) шума.
При адаптации постоянные времени нарастания и спада равны т1 = т2 (S7 = S9); но при утомлении постоянная времени восстановления становится больше т2 > т1 (S9 > S7). Это обстоятельство можно использовать как количественный критерий срыва адаптации и перехода ее в утомление.
Рис. 1. Биофизические закономерности воздействия акустической энергии на слуховой анализатор и механизм формирования защиты посредством ВСП слуха (пример шума уровнем 1 = 100 дБа, Т = 30 мин, ВСП на частоте 10о0 Гц): 1 - уровень воздействующего звука L; 2 - нарастание ВСП; 3 - воздействие за вычетом ВСП; 4 - спад ВСП в период восстановления при адаптации; 5 - то же при утомлении; 6 - безопасный уровень, к которому стремится кривая 3; 7 - энергия до формирования ВСП; 8 - энергия, не пропущенная за счет роста ВСП; 9 - площадь восстановления ВСПприадаптации; 10-приращениеплощадивосстановленияВСП приутомлении.
Таким образом, исходя из общей теории реагирования анализаторной системы, можно развить пространную феноменологию и сформулировать ряд гипотез качественно-количественных связей доза-эффект по специфическим и неспецифическим эффектам шума, хотя постановка соответствующих им экспериментов затруднительна.
Полезность такого анализа подтверждается гипотезой Комитета по биомеханике и биоакустике Академии наук США (CHABA, 1975) о том, что временное смещение порога слуха на 2-й мин после действия шума равно постоянному смещению через 10 лет:
ВСП2 = ПСП10, (4)
что можно обобщить как ВСП + ПСП = const. Это дает возможность прогнозировать потери слуха по величинам ВСП и, тем самым, косвенно подтверждает приведенные выше рассуждения о динамике формирования нарушений слуха.
Оценка сочетанного действия химического и виброакустическихфакторов. Институт медицины труда Дании (2002) рекомендовал оценивать сочетание химического фактора и шума по формуле:
C(n) 100,1L(n)
C(h) =-------^—+ , (5)
С(ПДК) 100,^(ПДУ)
где C(n) и С(ПДК) — фактическая и допустимая концентрации химического вещества,
L(n) и L(ПДУ) — фактический и допустимый уровень шума.
Это соотношение является по существу экстраполяцией формулы Аверьянова на случай шума, где за основу принята гипотеза энергетического действия шума: удвоение концентрации эквивалентно удвоению интенсивности шума, т.е. изменению уровня звукового давления (или уровня звука) на 3 дБ.
Однако при оценке таких сочетаний обычно интересуют неспецифические интегральные эффекты, в формировании которых вклад факторов отражается с учетом их относительной биологической эффективности. Например, в гигиенических критериях руководства Р 2.2.2006-05 [18] для оценки риска при действии шума приняты ступени приращения его уровня на 10 дБ, что соответствует удвоению его громкости. Поэтому переходя к оценке шума по натуральной громкости в сонах по стандарту ИСО 532:1975:
S =2 0,1[P(n) - 40] сон (6)
и принимая P(n) фон « L(n) дБА, получаем:
К(х + ш)= С(П) +2хОД[Ь(п)-Ь( ПДУ)] (7)
С(ПДК) ' (7
где L(n) и L(ПДУ) — фактический и допустимый уровни звука в дБА. В этой формуле удвоение концентрации эквивалентно удвоению громкости, чему соответствует изменение уровня шума на 10 дБА.
Тем самым сочетанное действие химического фактора и шума, особенно при низких их уровнях, целесообразно оценивать по гипотезе: удвоение концентрации химического вещества биологически эквивалентно удвоению натуральной громкости шума или изменению его уровня звука на 10 дБА.
Следует отметить, что при построении шкалы гигиенических критериев Руководства Р2.2.2006-05 [18] принята гипотеза об удвоении вреда для здоровья на каждую ступень класса вредности условий труда, т.е. переход с 3.1 в 3.2, с 3.2 в 3.3 и т.д. означает удвоение априорного риска с учетом вероятности и тяжести потенциальных нарушений здоровья. Справедливость этой гипотезы подтверждается фактическими данными и моделями вероятности нарушений здоровья от общей и локальной вибрации [17]. Ниже приведены коэффициенты относительной биологической эффективности (КОБЭ) для основных виброакустических факторов (табл. 3).
Эти вопросы применительно к шумам малых и средних уровней подробно рассмотрены в [3]. Однако при экстремальных уровнях виброакустических факторов показатели степеней п возрастают, а значения КОБЭ уменьшаются, отражая увеличение биологической эффективности (вредности) факторов [21].
Логический алгоритм оценки комплексного воздействия. Сочетанное действие многих факторов рабочей среды и трудовой нагрузки имеет сложную феноменологию. Ее анализ возможен на основе классификации типов взаимодействия неблагоприятных факторов условий труда, рекомендованной экспертами ВОЗ [33]. Классификация выделяет следующие типы взаимодействий факторов:
1. Независимое действие факторов.
2. Синергизм действия факторов.
2.1. Субаддитивное действие (общий эффект меньше суммы частных эффектов).
2.2. Аддитивное действие (общий эффект равен сумме частных эффектов).
2.3. Потенцирование (общий эффект больше суммы частных эффектов).
Таблица 3
Значения коэффициентов относительной биологической эффективности для виброакустических факторов
Фактор Кобз, дБ Вид дозной функции 10 lg (xn t) Трактовка адекватности оценки фактора
Шум 10 x061 по натуральной громкости
Вибрация общая 6 x t по кинематическому параметру (скорости или ускорению)
Вибрация локальная 3 x21 по интенсивности (дозе)
Примечание: х - кинематический параметр виброакустического фактора (для шума - звуковое давление, для вибрации - скорость или ускорение).
3. Антагонизм (разная направленность эффектов) [33].
На рисунке 2 приведен логический алгоритм оценки сочетанного действия вредных факторов условий труда — рабочей среды и трудового процесса. Он учитывает типы взаимодействия, но не учитывает классы вредности того или иного фактора, что чрезвычайно усложнило бы картину. Соответственно, это вовлекает разные операторы суммирования, перемножения, логического выбора и др. (Е, П, и/или и др.) и весовые коэффициенты взаимодействий (Д1, К1), что позволяет получить итоговую оценку интегрального риска.
В таблице 4 для примера приведены основные вредные факторы условий труда в угольной и горнорудной промышленности, типы их взаимодействия, основные нозологические формы профзаболеваний и возможные дополнительные патологические эффекты (экспертные оценки по литературным данным).
Для большинства из указанных факторов есть модели прогнозирования вероятности развития профзаболеваний (см. ниже). Однако выбор и обоснование для всех факторов и их сочетаний значений эмпирических коэффициентов с учетом их знаков и размерностей по данным литературы
ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ УСЛОВИЙ ТРУДА (ВОЗг 1981}
1 г ’ . 1
1. Неза виси мое действие 2. Сине ргизм 3. Антагонизм
2,1 Субаддитивное 2-2 Аддитивное 2,3 Потенцирование
Операторы (1,ТТ, И/ИЛИ и др.) и весовые коэффициенты (Д„ К|)
1 2,1 2,2 2.3 в
Логический выбор и суммирование
Итоговая оценка комплексного риска
Рис. 2. Логический алгоритм оценки сочетанного действия вредных факторов условий труда (рабочей среды и трудового процесса).
Таблица 4
Вредные факторы условий труда в угольной и горнорудной промышленности, формы профзаболеваний, типы взаимодействия с другими факторами и дополнительные патологические эффекты
Вредный фактор Нозологическая форма Тип взаимодействия с другими факторами Дополнительные эффекты
Аэрозоли (АПФД) Бронхолегочная патология А) ТТ - потенцирование, Б) ВО - аддитивное Возрастает объем легочной вентиляции и пылевая нагрузка
Вибрация локальная (ВЛ) Вибрационная болезнь A) МО - потенцирование, Б) Ш - аддитивное, B) ТТ - аддитивное A) и Б) Усиление спастических реакций на холод и шум, B) Мышечно-скелетные нарушения
Вибрация общая (ВО) Вибрационная болезнь A) ТТ - аддитивное, Б) МО - аддитивное, B) Ш - субаддитивное A) Увеличение нагрузки на опорно-двигательный аппарат, Б) Усиление болей в спине, B) Усиление вестибуло-обусловленных реакций
Шум (Ш) Тугоухость, неспецифические эффекты НТ, ТТи МН -субаддитивное Усиление неспецифического действия шума на нервную, ССС, ЖКТ и др.
Микроклимат нагревающий (МН) - А) ТТ - аддитивное, Б) НТ - субаддитивное Усиление метаболизма, риск теплового удара
Микроклимат охлаждающий (МО) - НТ - субаддитивное Риск отморожений
Тяжесть труда (ТТ) Мышечно-скелетные нарушения А) АПФД - аддитивное, Б) НТ - субаддитивное Многократно возрастает объем легочной вентиляции и нагрузка на кардиореспираторную систему
Напряженность труда (НТ) АГ, ВСД, ИБС, неврологические нарушения Ш - субаддитивное Усиление эффектов неспецифического действия шума на нервную систему, ССС, ЖКТ и др.
Примечания: АПФД - аэрозоли преимущественно фиброгенного действия; ВЛ - вибрация локальная; ВО - вибрация общая; Ш - шум; МН - микроклимат нагревающий; МО - микроклимат охлаждающий; ТТ - тяжесть труда; НТ - напряженность труда.
является сложной задачей, решение которой важно для построения совершенной системы оценки и управления профессиональным риском.
Модели прогнозирования профзаболеваний основных нозологий. Для ведущих форм профзаболеваний, вызывающих наибольшие медикосоциальные потери, отобраны следующие модели прогнозирования, отвечающие принципам доказательности: 1) шум (профессиональная нейро-сенсорная тугоухость) — модель ИСО 1999—1992; 2) вибрация локальная (вибрационная болезнь) — модель ИСО 5349; 3) вибрация общая (вибрационная болезнь) — модели Э.И. Денисова (1993) и И.А. Старожук (2003); 4) аэрозоли преимущественно фиброгенного действия (бронхолегочная патология)
— модель В.В. Ткачева (2003) и др.; 5) микроклимат охлаждающий (полиморфная симптоматика) — модель Р.Ф. Афанасьевой и А.Ф. Боброва (2005); 6) микроклимат нагревающий (полиморфная симптоматика) — модель Р.Ф. Афанасьевой и А.Ф. Боброва (2003); 7) физический труд разного характера с локальными, региональными и общими мышеч-
ными нагрузками (патология опорно-двигательного аппарата и периферической нервной системы) — модели В.В. Матюхина с соавт. (2003); 8) напряженность труда (заболевания нервной и ССС) — модели
В.В. Матюхина с соавт. (2003); 9) длительное пребывание в рабочей позе стоя (варикозная болезнь нижних конечностей) — модель А.Я. Рыжова и др. (2003); 10) комплекс факторов — физические нагрузки, вращения, наклоны, вибрация общая и неудовлетворенность трудом (боли в спине) — модель Б. Ьэйеге et а1. (2003) (табл. 5).
Эти модели подробно описаны в книге [17] и с точки зрения архитектоники представляют широкий спектр функций: простых линейных и степенных регрессионных, уравнений множественной регрессии, логистических и пр. Они не поддаются систематизации и в их основе больше прагматизма, чем биологического смысла. Тем не менее, эти разработки следует внедрять в практику первичной профилактики.
Принципы построения моделей доза-ответ для химических веществ. Международная программа
Таблица 5
Модели расчета вероятности профзаболеваний основных нозологий
Фактор Нозологическая форма Модель
Шум Профессиональная тугоухость (неврит слухового нерва) ИСО 1999-1992
Вибрация локальная Вибрационная болезнь (синдром «белых пальцев») ИСО 5349
Вибрация общая Вибрационная болезнь Денисов Э.И., 1993; Старожук И.А., 2003
Аэрозоли преимущественно фиброгенного действия АПФД Ткачев В.В., 2003
Физическая тяжесть труда Патология ССС Матюхин В.В. с соавт., 2003
Нервно-эмоциональная нагрузка Заболевания нервной и ССС Матюхин В.В. с соавт., 2003
Ортостатическая нагрузка Варикозная болезнь нижних конечностей Рыжов А.Я. и др., 2003
Комплекс факторов (физические нагрузки, вращения, наклоны, вибрация общая и неудовлетворенность трудом) Боли в спине Lotters F. et а1., 2003
Таблица 6
Непрерывные модели доза - ответ [28]
Название Примечание Уравнение ответа Пояснения параметров
Закон действующих масс Михаэлиса- Ментена Теоретический учет активности, основанной на энзимах или рецепторах, когда скорость реакции является функцией скорости ассоциации (ка) и диссоциации (кф Rm„x 5 ] км+ 5 ] Ятах - максимальная скорость реакции; [5] - концентрация субстрата; Км = ka / kd - постоянная Михаэлиса
Логлогистичес-кое уравнение Хилла Модификация уравнения Михаэлиса-Ментена в предположении, что для появления эффекта требуется вовлечение множества мест или рецепторов кп +№ Ктах - максимальный ответ; D - доза; Кс - константа реакции для взаимодействия лекарство-рецептор; п - показатель степени
Экспоненциальная первого порядка Если взаимодействие химического вещества с местом-мишенью необратимо, то скорость реакции определяется лишь скоростью ассоциации (ка) = Ятах (1 - ёгГа) Ктах - максимальный ответ; D - доза; г - константа экспоненциального роста
Степенная = р х Da D - доза; а - показатель степени; Р - параметр шкалирования
Линейная Хотя обычно нет биологической теории в ее пользу, линейные модели часто оправданы их простотой - они имеют лишь один параметр = D х т D - доза; т - наклон
Таблица 7
Дискретные модели доза - ответ [28]
Название Теоретическая основа Уравнение для частоты Пояснение параметров
Ступенчатая функция Отсутствие вариабельности если D < T, f = 0 если D > T, f = 1 D - доза; T - пороговый параметр
Одиночного взаимодействия экспоненциальная В моделях гипотезы мишени используют скорость для описания взаимодействия группы причинных агентов (например, молекул) с группой мишеней (например, популяцией людей) = 1 - e-Dr D - доза; r - константа экспоненциального роста (в оригинале документа в этой ячейке ошибочно приведены пояснения из такой же ячейки табл. 6 - прим. Э.Д.)
Многократного взаимодействия гамма Разложение экспоненциальной функции,основанное на предположении,что для порождения данного эффекта требуются многократные взаимодействия или события = Г(gamma х D, к) Д) - неполная гамма интегральная функция распределения; D - доза; gamma - параметр скорости; к - число взаимодействий, необходимых для данного эффекта
Пробит нормальная Описательная модель, основанная на нормальном (Гауссовом) распределении = Ф(а + D х р) Ф0 - нормальная интегральная функция распределения; D - доза; а - параметр положения; Р - параметр обратной шкалы
Логистическая Статистическая логистическая модель является также описательным инструментом без теоретической основы 1 j , -a-DB 1 + e И D - доза; а - параметр положения; Р - параметр обратной шкалы
Вейбулла Гибкая описательная модель = g-[a + (PD) expj')] D - доза; а - параметр фона; Р - параметр обратной шкалы; у - (не указано - прим. Э.Д.)
химической безопасности (ЮНЕП, МОТ и ВОЗ) опубликовала для обсуждения проект документа [28], подготовленного группой экспертов. Он охватывает все аспекты построения моделей доза-ответ (МДО), в частности, выделены 6 шагов: выбор данных, выбор модели, статистическая связь, оценка параметров, внедрение и оценка. Ниже приведены две важные на наш взгляд таблицы из этого документа (табл. 6, 7).
Отмечается, что в большинстве МДО уровень биологических деталей минимален и их правдоподобие для интерполяции или экстраполяции данных определяется лишь точностью их статистической подгонки. Другой класс моделей — биологически основанные модели доза-ответ (БОМДО) намного сложнее и они определенно предназначены для моделирования биологических процессов, которые ведут от агента до отдаленного патологического исхода. Они обычно включают физиологически обоснованные токсикокинетические модели для описания распределения и метаболизма родительских компонент и токсических метаболитов и другие механистические, токсикодинамические модели, которые связывают концентрацию в ткани мишени с отдаленным ответом. Эти модели сложные и дорогие, и их разработка оправдана лишь в критических случаях [28].
Интересно отметить, что в целом этот очень полезный, но сложный документ уже пятый год находится в интернете на сайте ВОЗ с указанными опечатками, что само по себе характеризует состояние проблемы. Компьютерные программы по оценке риска ЕРА США приведены в ссылке [25].
Модели репродуктивных исходов. Здесь также отмечается разнообразие методов построения МДО. Например, для прогноза состояния плода успешно использована классификационная функция, учитывающая возраст матери, профиль ее работы, степень вредности условий труда, соматический индекс, гинекологический индекс, число осложнений во время беременности [16]. В другом случае множественный корреляционный анализ многих показателей нарушений здоровья матерей и их детей в зависимости от факторов условий труда матери выявил достоверную и имеющую медико-гигиенический смысл лишь одну связь для опущения и выпадения половых органов, где сказывается, прежде всего, физическая тяжесть труда [20]. Вместе с тем следует отметить выраженную тенденцию к улучшению статистической обработки данных с расчетом отношения шансов, относительного риска, этиологической доли, доверительных интервалов и др.
Некоторые типичные ошибки моделирования. Анализ литературы по моделированию в медицине труда позволил отметить некоторые типичные ошибки:
♦ некорректная постановка и решение задачи, например, в качестве модели доза-эффект приведено одно уравнение с тремя неизвестными,
♦ применение неоправданно сложного математического аппарата, приоритет математической формы в ущерб феноменологии и простоте пользования,
♦ использование подходов без формулировки цели и обсуждения гипотез, что ведет к методиче-
ским ошибкам, а иногда и этически неприемлемым моделям.
Во избежание ошибок полезно учитывать следующие основы моделирования:
♦ общие подходы к моделированию (табл. 1
и 2),
♦ принципы доказательности в медицине труда [4], рассматривающие вопросы выбора гигиенических, клинических и статистических показателей, а также этические нормы,
♦ принципы прогнозирования профзаболеваний [5], уточненные выше.
Доказательность и проблема неопределенности измерений и анализа в медицине труда. Глобальная гармонизированная система классификации и маркировки химических веществ (GHS), разработанная ООН [31], вводит критерии степеней доказанности данных: подозреваемые, предполагаемые, доказанные. Глобальный план действий по охране здоровья работающих на 2008 — 2017 гг. [32] в свою очередь ввел принцип оценки и управления профессиональным риском на основе доказательных данных. Эти подходы применительно к задачам медицины труда изложены в Руководстве Р 2.2.1766-03 по принципам и критериям оценки профессионального риска [19]. Реализация этих подходов на примере выявления и атрибуции профессионально обусловленных заболеваний приведена в методических рекомендациях [11].
Недавно вышел документ ИСО/МЭК Руководство 98-3:2008 «Неопределенность измерений» (GUM: 1995) [26]. Его разъяснение для метрологов дано Госстандартом РФ в документе РМГ 43-2001. Руководство ИСО/МЭК 98-3:2008 — сугубо метрологический документ, но с широким подтекстом, устанавливает общие правила оценки и выражения неопределенности в измерении, применимые при разных уровнях точности и во многих областях. Оно применимо к оценке и выражению неопределенности, связанной с концептуальным проектированием и теоретическим анализом экспериментов, методов измерения и сложных компонентов и систем. Оно распространяется на фундаментальные и прикладные исследований и разработки в науке и технике, а также обоснование нормативов и требований и контроль их исполнения.
Применительно к задачам медицины труда руководство охватывает следующие вопросы:
♦ оценка экспозиции (дозы) и эффектов (психофизиологические, физиологические и пр. эффекты, клинические исходы и др.),
♦ обоснование правовых актов, нормативных требований, стандартов, протоколов и др. обязательных положений.
В качества примера внедрения руководства ИСО/МЭК отметим ГОСТ 12.1.050-86 «ССБТ. Методы измерения шума на рабочих местах», где в справочном приложении 7 «Степени точности измерения шума» указан порядок обработки и представления данных для сопоставления с нормами и принятия решения об их соблюдении. Безусловно, введение этого документа в повседневную практи-
ку - дело непростое и потребует много времени и сил, однако ограничение неопределенности повысит надежность результатов и позволит избежать конфликтов при научном обосновании гигиенических требований и норм.
ВЫВОДЫ
1. Прогнозирование вероятности нарушений здоровья в настоящее время очень востребовано в медицине труда, но не имеет четкой теоретической и методической основы. Это приводит к разнобою и недостаточной научной аргументации выбора моделей, а в ряде случаев и к ошибкам.
2. Применяемые модели обычно описывают связи между гигиеническими и клиникофизиологическими данными с их интерполяцией и экстраполяцией по критериям статистической оптимизации без особого биологического смысла.
3. Необходим междисциплинарный подход к разработке моделей с участием наряду с гигиенистами и профпатологами также физиков, биологов и математиков. Это обеспечит построение моделей адекватных феноменологически и этиопатогенети-чески с учетом требований доказательной медицины, а в перспективе и метрологических аспектов неопределенности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия / Гл. ред. акад. РАН Ю.В. Прохоров. — М.: Большая Российская энциклопедия, 1999. — 910 с.
2. Гнеденко Б.В. Курс теории вероятностей / Б.В. Гнеденко. — М.: Эдиториал УРСС, 2001. — 320 с.
3. Громкость и вредность шума: феноменология, измерение и оценка / Э.И. Денисов [и др.] // Гиг. и сан. — 2009 (в печати).
4. Денисов Э.И. Доказательность в медицине труда: принципы и оценка связи нарушений здоровья с работой / Э.И. Денисов, П.В. Чесалин // Мед. труда и пром. экология. — 2006. — № 11.
— С. 6 — 14.
5. Денисов Э.И. Прогнозирование вероятности профзаболеваний: приоритеты, принципы и модели / Э.И. Денисов, П.В. Чесалин // Матер. Всерос. конф., посвящ. 85-летию ГУ НИИ медицины труда РАМН; Под ред. Н.Ф. Измерова. — М., 2008. — С. 84 — 85.
6. Журавлев Ю.И. Распознавание. Математические методы. Программная система. Практические применения / Ю.И. Журавлев, В.В. Рязанов, О.В. Сенько. — М.: Фазис, 2006. — 159 с.
7. Загоруйко Н.Г. Прикладные методы анализа данных и знаний / Н.Г. Загоруйко. — Новосибирск: ИМ СО РАН, 1999. — 270 с.
8. Загоруйко Н.Г. Алгоритмы обнаружения эмпирических закономерностей / Н.Г. Загоруйко, В.Н. Елкина. — Новосибирск: Наука, 1985. — 107 с.
9. Колмогоров А.Н. Теория информации и теория алгоритмов / А.Н. Колмогоров. — М.: Наука, 1987. — 304 с.
10. Ломоносов М.В. О сохранении и размножении российского народа. Избранная проза / М.В. Ломоносов. — М.: Сов. Россия, 1986. — 544 с.
11. Методические рекомендации по оценке профессионального риска по данным периодических медицинских осмотров. Утв. МНС Минздравсоц-развития России и РАМН Медико-экологические проблемы здоровья работающих 13.07.2006.
12. Моделирование: БСЭ. — 1978. — Т. 28. — С. 29.
13. Модель математическая. Энциклопедия кибернетики. — Киев: УСЭ, 1975. — Т.2. — С. 42.
14. Орлов А.И. Эконометрика / А.И. Орлов: Учебник. 2-е изд. — М.: Экзамен, 2003. — 576 с.
15. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2007 году: Государственный доклад. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2008. — 397 с.
16. Потапенко А.А. Репродуктивное здоровье женщин — медицинских работников / А.А. Потапенко // Охрана труда ДВ. — 2002. — № 3. —
С. 30 — 33.
17. Профессиональный риск для здоровья работников: Руководство / Под ред. Н.Ф. Измерова и
Э.И. Денисова. — М.: Тровант, 2003. — 448 с.
18. Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда. Р 2.2.2006-05.
— М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2005. — 142 с.
19. Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников. Организационнометодические основы, принципы и критерии оценки. Руководство Р 2.2.1766-03. — М.: Фед. центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2004. — 24 с.
20. Сивочалова О.В. Условия труда и состояние репродуктивного здоровья женщин медицинских работников / О.В. Сивочалова, А.А. Потапенко,
Э.И. Денисов // Мед. труда и пром. экология. — 2008. — № 8. — С. 8—12.
21. Суворов Г.А. Гигиеническое нормирование производственных шумов и вибраций / Г.А. Суворов, Л.Н. Шкаринов, Э.И. Денисов. — М.: Медицина, 1984. — 240 с.
22. Шлезингер М. Десять лекций по статистическому и структурному распознаванию /
Сведения об авторах:
М. Шлезингер, В. Главач. — Киев: Наукова думка, 2004. - 535 с.
23. Akaike H. Information theory and an extension of the maximum likelihood principle. In: Proc. Second Internat. Symp. on Information Theory / H. Akaike, B.N. Petrov. F. Csaki, eds. — Budapest: Akademiai Kiado, 1973. — P. 267 — 281.
24. Burnham K.P. Model selection and multimodel inference. Second Edition / K.P. Burnham, D.R. Anderson. — New York: Springer, 2002.
25. EPA's Risk Assessment Portal (портал Агентства по защите окружающей среды США по оценке риска) (http://cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/ recordisplay.cfm?deid = 20167).
26. ISO/IEC Guide 98-3:2008 Uncertainty of measurement — Part 3: Guide to the expression of uncertainty in measurement (GUM:1995) (Руководство ИСО/МЭК по оценке неопределенности измерений) (http://www.iso.org/iso/pressrelease. htm?refid = Ref1170).
27. Mathematical and computational challenges in population biology and ecosystems sciences /
S.A. Levin [et al.] // Science. — 1997. — Vol. 275, N 3. — P. 334 — 342.
28. Principles for modelling dose-response for the risk assessment of chemicals (draft). Prep. by the WHO task group on environmental health criteria. — IPCS, WHO, Geneva. Feb. 2004. — 105pp. http://www. who.int/ipcs/methods/harmonization/draft_docu-ment_for_comment.pdf.
29. Spear R.C. Large simulation models: calibration, uniqueness and goodness of fit / R.C. Spear // Environ modeling and software. — 1997. — Vol. 12, N 3. — P. 219—228
30. Spear R.C. Mathematical modeling in environmental health / R.C. Spear // Environmental Health Perspectives. — 2002. — Vol. 110, N 7. — P. AQ382.
31. UN. Globally harmonized system of classification and labeling of chemicals (GHS). — New York and Geneva: United Nations, 2003. — 443 p.
32. WHA 60.26. Шестидесятая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. Пункт 12.13 повестки дня 23 мая 2007 г. Глобальный план действий по охране здоровья работающих на 2008 — 2017 г.
33. WHO. Health effects of combined exposures in the working environment. Report of a WHO Expert committee. — Geneva, 1981.
Денисов Эдуард Ильич, к.т.н., д.б.н., проф., лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники и премии им. Ф.Ф. Эрисмана (РАМН), гл.н.сотр. НИИ Мт РАМН, тел. 8 905 541 0337, E-mail: denisov28@yandex.ru.
Илькаева Екатерина Николаевна, к.м.н., рук. ЛОР отделения клиники НИИ МТ РАМН Прокопенко Людмила Викторовна, доктор мед. наук, зам. директора по науке НИИ МТ РАМН
Сивочалова Ольга Витальевна, д.м.н., проф., лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, рук. лаборатории охраны репродуктивного здоровья работников нИи МТ РАМН
Степанян Иван Викторович, к.т.н., доцент Московского государственного горного университета
Чесалин Павел Васильевич, к.м.н., доцент Российской медицинской академии последипломного образования Росз-драва
