CC BY
2553
ОБЗОРЫ
Для корреспонденции
Елизарова Елена Викторовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Телефон: (495) 698-53-49 E-mail: enota--@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5300-8688
Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В., Ших Е.В., Елизарова Е.В., Хотимченко С.А.
Липоевая кислота: физиологическая роль и перспективы клинического применения
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
а-Липоевая кислота (также известная как тиоктовая кислота) - природное витаминоподобное соединение. Липоевая кислота содержит асимметричный углерод, что обусловливает наличие двух возможных оптических изомеров (энантиомеров): R-липоевая кислота (левовращающий изомер) и S-липоевая кислота (правовращающий изомер). Липоевая кислота функционирует как кофактор для нескольких важных митохондриальных мультиферментных комплексов, усиливает поглощение глюкозы клетками и модулирует активность различных сигнальных молекул и факторов транскрипции. Показано, что а-липоевая кислота и ее производное - дигидролипоевая кислота оказывают прямое антиоксидантное действие за счет обезвреживания активных форм кислорода, деструктивных для ДНК, белков и липидов клеток. Дигидролипоевая кислота усиливает антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты, глута-тиона и убихинона. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что дополнительное введение в организм липоевой кислоты уменьшает симптомы периферической диабетической невропатии. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показывают, что высокие дозы липоевой кислоты могут улучшить гликемический профиль у субъектов с метаболическими нарушениями. Липоевую кислоту можно применять с целью контроля массы тела у людей с ожирением. R-липоевая кислота синтезируется в организме человека и содержится в пищевых продуктах, в ковалентно связанном с лизином виде (липоиллизин). Ее доза в составе биологически активных добавок значительно превышает количество в рационе, при этом большинство из них содержат рацемическую смесь R- и S-липоевой кислоты.
Ключевые слова:липоевая кислота, антиоксиданты, ожирение, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическая полиневропатия
Для цитирования: Тутельян В.А., Махова А.А., Погожева А.В., Ших Е.В., Елизарова Е.В., Хотимченко С.А. Липоевая кислота: физиологическая роль и перспективы клинического применения // Вопр. питания. 2019. Т. 88, № 4. С. 6-11. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10035 Статья поступила в редакцию 20.05.2019. Принята в печать 15.07.2019.
For citation: Tutelyan V.A., Makhova A.A., Pogozheva A.V., Shikh E.V., Elizarova E.V., Khotimchenko S.A. Lipoic acid: physiological role and prospects for clinical application. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019; 88 (4): 6-11. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10035 (in Russian) Received 20.05.2019. Accepted 15.07.2019.
Lipoic acid: physiological role and prospects for clinical application
Tutelyan V.A., Makhova A.A., Pogozheva A.V., Shikh E.V., Elizarova E.V., Khotimchenko S.A.
a-Lipoic acid (also known as thioctic acid) is a natural vitamin-like compound. Lipoic acid contains asymmetrical carbon, which causes the presence of two possible optical isomers (enantiomers): R-lipoic acid (levogyrate isomer) and S-lipoic acid (right-spinning isomer). Lipoic acid functions as a cofactor for several important mitochondrial multienzyme complexes, enhances the uptake of glucose by the cells, and modulates the activity of various signaling molecules and transcription factors. It was shown that a-lipoic acid and its derivative, dihydrolipoic acid, have a direct antioxidant effect due to the neutralization of reactive oxygen species that are destructive to DNA, proteins and lipids of cells. Dihydrolipoic acid enhances the antioxidant properties of ascorbic acid, glutathione and ubiquinone. Available evidence suggests that supplementation with lipoic acid reduces the symptoms of peripheral diabetic neuropathy. Results from randomized controlled trials show that high doses of lipoic acid can improve the glycemic profile of subjects with metabolic disorders. Lipoic acid can be used to control body weight in people with obesity. R-Lipoic acid is synthesized in the human body and is contained in foods in a form covalently associated with lysine (lipoyllysine). Its dose in dietary supplements significantly exceeds the amount in the diet. Most dietary supplements contain a racemic mixture of R- and S-lipoic acid.
Keywords: lipoic acid, antioxidants, obesity, diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic polyneuropathy
а-Липоевая кислота (ЛК), также известная как тиоктовая кислота, - природное серосодержащее соединение, синтезируется организмом человека в небольших количествах [1, 2]. Она относится к витами-ноподобным веществам, которые оказывают действие в небольших дозах, участвуя в обмене макронутриентов (белков, жиров, углеводов). Витаминоподобные вещества называют еще квазивитаминами, так как они синтезируются в организме и этим отличаются от витаминов.
ЛК ковалентно связана с определенными белками, которые функционируют как часть митохондриальных мультиферментных комплексов, участвующих в энергетическом и аминокислотном обмене. В дополнение к физиологическим функциям ЛК, связанной с белками, возрастает научный и медицинский интерес к потенциальному терапевтическому использованию фармакологических доз свободной (несвязанной) ЛК [1].
Клиническая фармакология липоевой кислоты (метаболизм, биодоступность, взаимодействия)
ЛК последовательно синтезируется de novo в митохондриях из 8-углеводной октановой жирной кислоты при помощи ацил-белка-носителя. Введение 2 атомов серы в положения 6 и 8 октаноильной части происходит при участии липоилсинтазы - фермента, содержащего железосерные кластеры - доноры серы [2].
2 тиоловые (серные) группы могут быть окислены или восстановлены. Окисление дигидролипоильной части катализируется дигидролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований in vitro показали, что в клетках ЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты (ДЛК), которая далее быстро экспортируется из них. ЛК содержит асимметричный углерод, что обусловливает наличие 2 возможных оптических изомеров (энантио-меров): R-липоевая кислота (левовращающий изомер, R-ЛК) и S-липоевая кислота (правовращающий изомер,
Б-ЛК). Я-ЛК встречается в пищевых продуктах, а также синтезируется в организме человека. Ее биодоступность в 2 раза выше, у чем Б-ЛК [1, 2]. Во всех опубликованных клинических исследованиях использовали Я-, Б-ЛК (рацемическую смесь). Предполагается, что присутствие Б-ЛК в рацемической смеси может ограничивать полимеризацию Я-ЛК, что ведет к повышению ее биодоступности [2].
Пероральный прием терапевтических доз ЛК (>50 мг) временно повышает ее концентрацию в плазме и клетках. Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали, что всасывается около 30-40% оральной дозы рацемической смеси Я- и Б-ЛК. Более высокая абсорбция ЛК отмечена при приеме натощак [3].
Взаимодействие с биотином. Химическая структура биотина схожа со структурой ЛК, которая при поступлении в организм в терапевтических дозировках может конкурировать с биотином за транспорт через клеточные мембраны. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что инъекции высоких доз ЛК крысам вызывали снижение активности 2 биотин-зависимых ферментов на 30-35%. Вопрос, насколько пероральное или внутривенное введение ЛК может изменить потребность в биотине у людей, остается неизученным [3].
Дефицит липоевой кислоты
Дефицит ЛК описан в редких случаях наследственных мутаций на путях ее биосинтеза. Мутации, выявленные у пациентов с нарушенным метаболизмом ЛК, влияют на гены, участвующие в синтезе железосерных кластеров, и гены, кодирующие ее синтетазу, липоилтрансферазу 1 и дигидролипоамиддегидрогеназу [2]. Принято считать, что в норме люди способны синтезировать это вещество в количествах, достаточных, чтобы удовлетворить потребности организма.
Биологическая роль в организме человека
ЛК участвует в преобразовании арахидоновой кислоты в простагландин Н, регуляции липидного и углеводного обмена, оказывает липотропное действие, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает детоксицирующее действие при отравлениях, является антиоксидантом [4, 5-10].
Антиоксидантная роль. В целом ряде экспериментальных исследований показано, что ЛК и ее производное -ДЛК, оказывают прямое антиоксидантное действие за счет обезвреживания активных форм кислорода, деструктивных для ДНК, белков и липидов клеток. ДЛК усиливает антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты, глутатиона и убихинона. В эксперименте установлено, что ДЛК и ЛК способны ингибировать окислительное повреждение клеток при воздействии ионов свободного железа и меди [4]. Изучается возможность использования ЛК при токсических повреждениях, вызванных тяжелыми металлами, в том числе при отравлениях ртутью [5]. На клеточных линиях, тканях и у экспериментальных животных изучены механизмы, благодаря которым Л К способствует усилению синтеза глутатиона -основного клеточного антиоксиданта [6, 7].
Установлено, что ЛК усиливает экспрессию у-глута-милцистеинлигазы и других антиоксидантных ферментов посредством активации пути, зависимого от транскрипционного фактора Nrf2, а также за счет поглощения в клетках цистеина, необходимого для синтеза глутатиона. ЛК (но не ДЛК) способствует высвобождению транскрипционного фактора Nrf2 [7]. У крыс с ожирением или диабетом ЛК предотвращала стеатоз печени, вызванный перегрузкой липидами [8]. ЛК также защищала печень крыс, получавших метотрексат, от вызванного окислительным стрессом повреждения [9].
В эксперименте ЛК предотвращала индуцированную продукцию супероксида на модели церебральной ишемии и ограниченного объема инфаркта на крысах путем активизации сигнального пути инсулин-фосфатидилинозитид-3-киназы - протеинкиназы B [10]. В эксперименте также продемонстрировано, что обработка раковых клеток желудка ЛК снижала их пролиферацию, вызванную инфекцией Helicobacter pylori [11].
Регуляция утилизации глюкозы клетками. Л К повышает эффективность утилизации глюкозы, снижает уровень гликозилирования белков, ингибирует деградацию инсулина. При взаимодействии инсулина с инсулино-вым рецептором запускается каскад фосфорилирова-ния белка, приводящий к транслокации переносчиков глюкозы (GLUT4) в клеточную мембрану и повышению утилизации глюкозы клеткой [12]. Обнаружено, что ЛК активирует каскад передачи сигналов инсулина в культивируемых клетках, увеличивает транслокацию GLUT4 и усиливает поглощение глюкозы в культивируемых адипоцитах и миоцитах. Результаты компьютерного моделирования показали, что ЛК может связываться с внутриклеточным тирозинкиназным доменом инсулинового рецептора и стабилизировать его активную форму [12].
Модуляция передачи клеточных сигналов. В дополнение к сигнальным путям транскрипционного фактора N^2 и инсулина было выявлено, что ЛК нацелена на другие сигнальные молекулы клетки, таким образом затрагивая различные клеточные процессы, включая метаболизм, реакции на стресс, пролиферацию. Например, в культивируемых эндотелиальных клетках было обнаружено, что ЛК ингибирует фермент, который способствует транслокации редокс-чувствительного и провос-палительного фактора транскрипции, ядерного фактора каппа В из цитозоля в ядро [13]. Также было показано, что она улучшает NO-зависимую вазодилатацию у возрастных экспериментальных животных за счет увеличения фосфорилирования эндотелиальной NO-синтазы ^ОБ) и eNOБ-катализируемой продукции N0. Кроме того, ЛК усиливает митохондриальный биогенез посредством запуска активации транскрипционного фактора PGC-1a, индуцированного АМФ-активированной про-теинкиназой, в скелетных мышцах пожилых мышей [14].
Перспективы терапевтического использования липоевой кислоты
Сахарный диабет. Влияние высоких доз ЛК на утилизацию глюкозы было изучено в целом ряде исследований у лиц с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Например, плацебо-контролируемое исследование с участием 72 пациентов с СД2 показало, что пероральное введение ЛК в дозах 600, 1200 или 1800 мг/сут улучшало чувствительность к инсулину на 25% после 4 нед лечения. Не выявлено значимых различий в эффективности 3 использованных доз ЛК. Высказано предположение, что 600 мг/сут может быть минимальной эффективной дозой [15].
Систематический обзор и метаанализ (2018 г.) 20 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучали влияние дополнительного приема ЛК на маркеры утилизации глюкозы у 1245 пациентов с метаболическими нарушениями (не только СД2), продемонстрировали, что ее введение (от 200 до 1800 мг/сут от 2 нед до 1 года), отдельно или совместно с другими микронутриентами, снижало концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови натощак, резистентность к инсулину и концентрацию гликированного гемоглобина (НЬА1с) в крови [16].
Эндотелиальная дисфункция. Целая череда исследований была проведена для изучения способности ЛК при пероральном приеме улучшать функцию эндотелия у пациентов с СД2 или метаболическим синдромом. Путем применения вено-окклюзионной плетизмографии было обнаружено, что инфузия ЛК улучшала эндотелий-зависимую вазодилатацию у пациентов с СД2 в отличие от здоровых субъектов. Внутривенное вливание 600 мг ЛК усиливало ответ на эндотелий-зависимый вазодилата-тор ацетилхолин в отличие от эндотелий-независимого вазодилататора тринитрата глицерина [17]. Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых иссле-
дований, проведенных G. Xiang и соавт., показали, что внутривенное введение ЛК может улучшать эндотели-альную функцию у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [18].
Периферическая невропатия - это грозное осложнение СД, которое является основной причиной ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что инфузия от 300 до 600 мг/сут ЛК в течение 2-4 нед клинически значимо уменьшала симптомы диабетической невропатии [19]. Эффективность перорального приема ЛК изучена в ряде клинических исследований. Краткосрочное исследование с участием 24 пациентов с СД2 показало, что прием 600 мг ЛК 3 раза в сутки в течение 3 нед привел к клинически значимому снижению выраженности симптомов полиневропатии [20].
В другом рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность разных доз ЛК при приеме в течение 5 нед у 181 пациента с диабетической невропатией. Доза 600 мг/сут не уступала по эффективности дозам 1200 и 1800 мг/сут [15].
В 4-летнем многоцентровом клиническом исследовании у 421 пациента с СД и дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатией не выявлено различий между пероральным введением 600 мг/сут ЛК и плацебо на первичной конечной точке, которая оценивала невропатическое повреждение нижних конечностей подсчетом баллов по шкале Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL); однако показатели специфических невропатических нарушений (по NIS, NIS-LL, оценка нервной проводимости и количественные сенсорные тесты) улучшились при добавлении ЛК. Последующий анализ показал, что ее пероральные добавки могут уменьшить невропатические симптомы, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [20].
В ^рмании внyтpивeнныe и пepopaльныe формы ЛК включены в стандарты для лeчeния диaбeтичecкoй нeвpoпaтии [15].
Вегетативная невропатия. Еще одним неврологическим осложнением СД является вегетативная невропатия сердца, которая встречается у 25% пациентов с СД2. В рандомизированном контролируемом исследовании у 72 пациентов с СД2 и сниженной вариабельностью сердечного ритма пероральный прием 800 мг/сут ЛК в течение 4 мес привел к значительному улучшению половины показателей вариабельности сердечного ритма. У 60 пациентов с СД2 ежедневные внутривенные инфу-зии ЛК (600 мг) в течение 20 дней привели к эффективной коррекции сенсомоторных нарушений [21].
Рассеянный склероз. В ряде экспериментальных исследований было обнаружено, что ЛК эффективно замедляет прогрессирование заболевания у мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом, который служит экспериментальной моделью рассеянного склероза. Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что ЛК
проявляет иммуномодулирующие свойства благодаря механизмам, которые стимулируют выработку циклического АМФ - центрального регулятора врожденных иммунных функций. Подавление миграции иммунных клеток в головной и спинной мозг, вероятно, происходит за счет снижения эндотелиальной экспрессии молекул клеточной адгезии и/или снижения проницаемости гема-тоэнцефалического барьера [22].
В литературе описаны единичные исследования по изучению эффективности ЛК у пациентов с рассеянным склерозом. Показано, что применение перорально 1200-2445 мг/сут в течение 2 нед хорошо переносится. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов с ремиттирующим рецидивирующим рассеянным склерозом от 18 до 50 лет показано, что потребление ЛК 1200 мг/сут способствовало изменению уровня провоспалительных цитокинов (интерферона-у, молекул клеточной адгезии 1САМ-1, трансформирующего фактора роста в) и интерлейкина-4 [23]. Продолжается 2-летнее исследование по оценке влияния ЛК (1200 мг/сут) на подвижность и изменение объема мозга у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом [24].
Когнитивные нарушения и деменция. Исследования на моделях нейродегенеративных заболеваний у животных продемонстрировали улучшение показателей пространственной памяти, способности к обучению и/или двигательной функции под влиянием ЛК [25].
4-летнее клиническое наблюдение показало, что у пациентов с умеренной или умеренно-ранней демен-цией, которые принимали ЛК 600 мг/сут в дополнение к ингибиторам ацетилхолинэстеразы, медленнее снижались когнитивные функции [26]. Однако значимость этих результатов трудно оценить, так как отсутствовала контрольная группа.
Результаты другого рандомизированного исследования показали, что добавление в рацион 39 пациентов с болезнью Альцгеймера концентрата рыбьего жира (с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот семейства ю-3) с ЛК (600 мг/сут) в течение 1 года по сравнению с плацебо может замедлить про-грессирование когнитивных и функциональных нарушений. У пациентов не наблюдалось ухудшения глобальной когнитивной функции в течение 12 мес в отличие от тех, кто принимал только концентрат рыбьего жира или плацебо [27].
Контроль массы тела. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (2018 г.) показал, что дополнительный прием ЛК пациентами с высоким индексом массы тела приводит к некоторому снижению массы тела (9 исследований) и уменьшению индекса массы тела (11 исследований) при отсутствии ограничения калорийности рациона. Потеря массы тела была выше у участников с ожирением, с сопутствующими заболеваниями и у здоровых добровольцев с ежедневными дозами не менее 600 мг в течение 10 нед [28].
Источники липоевой кислоты
Эндогенный биосинтез. Я-ЛК синтезируется в организме человека.
Пищевые источники. Я-ЛК встречается в пищевых продуктах ковалентно связанной с лизином в белках (так называемый липоиллизин). Хотя ЛК представлена в самых разнообразных продуктах растительного и животного происхождения, количественная информация о содержании ее или липоиллизина в пище ограничена; опубликованные базы данных отсутствуют. Животные ткани с высоким содержанием липоиллизина (~1-3 мкг на 1 г сухой массы) включают почки, сердце и печень. Среди овощей богаты липоиллизином шпинат и брокколи [29], более низкие количества липоиллизина (~0,5 мкг на 1 г сухой массы) определены в томатах, горохе и брюссельской капусте.
Биологически активные добавки к пище (БАД). В отличие от ЛК в пищевых продуктах в БАД она не связана с белком. Ее доза в составе БАД значительно превышает количество в рационе. Большинство БАД содержат рацемическую смесь Я- и Б-ЛК.
Сведения об авторах
Безопасность
Иногда при приеме ЛК в составе БАД могут отмечаться аллергические реакции в виде сыпи, крапивницы и зуда. Также сообщалось о боли в животе, тошноте, рвоте, диарее и головокружении. В одном из исследований сообщается, что частота тошноты, рвоты и головокружения зависела от дозы [20]. Пациенты, принимавшие ЛК 1200 мг/сут перорально, редко отмечали неприятный запах мочи [30].
Заключение
ЛК функционирует как кофактор ферментов, обладает антиоксидантными свойствами, усиливает поглощение глюкозы клетками и др. Имеющиеся экспериментальные данные и результаты клинических исследований подтверждают высокий терапевтический потенциал ЛК в различных областях медицины.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Тутельян Виктор Александрович (Tutelyan Victor A.) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: tutelyan@ion.ru https://orcid.org/0000-0002-4164-8992 Махова Анна Александровна (Makhova Anna A.) - доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: annabramova@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Погожева Алла Владимировна (Pogozheva Alla V.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
E-mail: allapogozheva@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-3983-0522
Ших Евгения Валерьевна (Shikh Evgenia V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: chih@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Елизарова Елена Викторовна (Elizarova Elena V.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
E-mail: enota--@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5300-8688
Хотимченко Сергей Анатольевич (Khotimchenko Sergey A.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
E-mail: hotimchenko@ion.ru https://orcid.org/0000-0002-5340-9649
TyTenbflH B.A., MaxoBa A.A., noroweBa A.B. u gp.
AuTepaTypa/References
1. Smith A.R., Shenvi S.V., Widlansky M., Suh J.H., Hagen T.M. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress. Curr Med Chem. 2004; 11 (9): 1135-46.
2. Mayr J.A., Feichtinger R.G., Tort F., Ribes A., Sperl W. Lipoic acid biosynthesis defects. J Inherit Metab Dis. 2014; 37 (4): 553-63.
3. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R., Elze M., Blume H.H., Gundert-Remy U. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 50 (6): 513-4.
4. Suh J.H., Moreau R., Heath S.H., Hagen T.M. Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral cortex. Redox Rep. 2005; 10 (1): 52-60.
5. Rooney J.P. The role of thiols, dithiols, nutritional factors and interacting ligands in the toxicology of mercury. Toxicology. 2007; 234 (3): 145-56.
6. Zhang J., Zhou X., Wu W., Wang J., Xie H., Wu Z. Regeneration of glutathione by alpha-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ Toxicol Pharmacol. 2017; 51: 30-7.
7. Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S., et al. Alpha-lipoic acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects against TNF-alpha induced endothelium dysfunction. Arch Biochem Biophys. 2018; 655: 18-25.
8. Sena C.M., Cipriano M.A., Botelho M.F., Seica R.M. Lipoic acid prevents high-fat diet-induced hepatic steatosis in Goto Kakizaki rats by reducing oxidative stress through Nrf2 activation. Int J Mol Sci. 2018; 19 (9).
9. Fayez A.M., Zakaria S., Moustafa D. Alpha lipoic acid exerts antioxidant effect via Nrf2/HO-1 pathway activation and suppresses hepatic stellate cells activation induced by methotrexate in rats. Biomed Pharmacother. 2018; 105: 428-33.
10. Dong Y., Wang H., Chen Z. Alpha-lipoic acid attenuates cerebral ischemia and reperfusion injury via insulin receptor and PI3K/ Akt-dependent inhibition of NADPH oxidase. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 903186.
11. Byun E., Lim J.W., Kim J.M., Kim H. alpha-Lipoic acid inhibits Helicobacter pylori-induced oncogene expression and hyperprolif-eration by suppressing the activation of NADPH oxidase in gastric epithelial cells. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 380830.
12. Diesel B., Kulhanek-Heinze S., Holtje M., et al. Alpha-lipoic acid as a directly binding activator of the insulin receptor: protection from hepatocyte apoptosis. Biochemistry. 2007; 46 (8): 2146-55.
13. Ying Z., Kampfrath T., Sun Q., Parthasarathy S., Rajagopalan S. Evidence that alpha-lipoic acid inhibits NF-kappaB activation independent of its antioxidant function. Inflamm Res. 2011; 60 (3): 219-25.
14. Wang Y., Li X., Guo Y., Chan L., Guan X. alpha-Lipoic acid increases energy expenditure by enhancing adenosine monophos-phate-activated protein kinase-peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha signaling in the skeletal muscle of aged mice. Metabolism. 2010; 59 (7): 967-76.
15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol. 2004; 3 (3): 173-89.
16. Akbari M., Ostadmohammadi V., Lankarani K.B., et al. The effects of alpha-lipoic acid supplementation on glucose control and lipid profiles among patients with metabolic diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolism. 2018; 87: 56-69.
17. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F., et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial. Eur J Clin Invest. 2010; 40 (2): 148-54.
18. Xiang G., Pu J., Yue L., Hou J., Sun H. alpha-lipoic acid can improve endothelial dysfunction in subjects with impaired fasting glucose. Metabolism. 2011; 60 (4): 480-5.
19. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012; 167 (4): 465-71.
20. Ziegler D., Low P.A., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneu-ropathy following treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications. 2016; 30 (2): 350-6.
21. URL: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Mesto_vitaminov_ gruppy_V_i_lipoevoy_kisloty_v_farmakoterapii_polineyropatiy/ (2015)
22. Salint hone S., Schillace R.V., Tsang C., Regan J.W., Bourdette D.N., Carr D.W. Lipoic acid stimulates cAMP production via G protein-coupled receptor-dependent and -independent mechanisms. J Nutr Biochem. 2011; 22 (7): 681-90.
23. Khalili M., Azimi A., Izadi V., et al. Does lipoic acid consumption affect the cytokine profile in multiple sclerosis patients: a doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Neuroimmu-nomodulation. 2014; 21 (6): 291-6.
24. National Multiple Sclerosis Society. Definition of Multiple Sclerosis (MS). URL: https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/ Definition-of-MS. (date of access September 28, 2018)
25. Molz P., Schroder N. Potential therapeutic effects of lipoic acid on memory deficits related to aging and neurodegeneration. Front Pharmacol. 2017; 8: 849.
26. Hager K., Kenklies M., McAfoose J., Engel J., Munch G. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer's disease -a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl. 2007; 72: 189-93.
27. Shinto L., Quinn J., Montine T., et al. A randomized placebo-controlled pilot trial of omega-3 fatty acids and alpha lipoic acid in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 2014; 38 (1): 111-20.
28. Namazi N., Larij ani B., Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018; 37 (2): 419-28.
29. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J., Smith A.R., Hagen T.M. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790 (10): 1149-60.
30. Karaarslan U., Isguder R., Bag O., Kisla M., Agin H., Unal N. Alpha lipoic acid intoxication, treatment and outcome. Clin Toxicol (Phila). 2013; 51 (6): 522.
