Легочные васкулиты: современные подходы к терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Редкие заболевания легких

Легочные васкулиты: современные подходы к терапии

Э.Х. Анаев

Легочные васкулиты включают гетерогенную группу расстройств, характеризующихся деструкцией сосудов легких с воспалением и некрозом тканей. Васкулиты, связанные с легкими, поражают мелкие сосуды, чаще всего это первичные, идиопатические и АКСА-ассоциированные васкулиты, которые включают гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. С клинической точки зрения васкулиты остаются сложными заболеваниями как для диагностики, так и для лечения. Обзор посвящен современным методам лечения легочных васкулитов.

Ключевые слова: легочные васкулиты, лечение, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, ритуксимаб, аза-тиоприн.

Легочные васкулиты включают гетерогенную группу расстройств, характеризующихся воспалением сосудов легких, повреждением и некрозом тканей. Для клиницистов они представляют сложную диагностическую проблему из-за низкой распространенности и неспецифичных клинических проявлений, которые перекрещиваются с симптомами более распространенных заболеваний, таких как инфекция, болезни соединительной ткани и злокачественные новообразования [1, 2]. Лечение также представляет собой сложный вопрос, поскольку трудно различить прогрессирование основного заболевания, проявления, обусловленные токсичностью лекарственного средства, и осложнения иммуносу-прессии, которые также могут характеризоваться системными симптомами, инфекцией или даже злокачественными новообразованиями [3].

Терапия васкулитов включает агрессивную иммуносупрессию с применением цитостати-ческих препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС), поэтому осложнения проводимого лечения могут быть очень серьезными. Учитывая риски, непосредственно связанные с терапией, интенсивность иммуносупрессии не должна определяться нозологической формой, ее следует подбирать в зависимости от тяжести заболевания [3, 4]. Цель терапии - достижение контроля

Эльдар Хусеевич Анаев - докт. мед. наук, ученый секретарь ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, профессор кафедры пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: el_anaev@hotmail.com

заболевания при минимизации риска развития неблагоприятных явлений, ассоциированных с лечением.

Кроме того, подобно терапии злокачественных новообразований, лечение включает две фазы: начальную фазу "индукции ремиссии", позволяющую контролировать активность болезни, и "поддерживающую" фазу, необходимую для поддержания ремиссии заболевания. Независимо от фазы лечения требуется проведение специфического как для заболевания, так и для препарата мониторинга, ориентированного на раннее выявление активности болезни и побочных эффектов от терапии (например, инфекция или токсичность препарата) [4, 5]. Клиницисты должны знать проявления токсичности, свойственные каждому препарату, и иметь стандартный протокол для мониторинга потенциальных побочных эффектов, связанных с лечением, как при индукции ремиссии, так и при поддерживающей терапии.

Не следует забывать о важности таких мероприятий, как лечение сопутствующих заболеваний, проведение кислородотерапии (при необходимости), адекватной вакцинации, профилактики Pneumocystis jirovecii, физиотерапии, регулярное выполнение физических упражнений для поддержания физического состояния, правильное питание с достижением и поддержанием идеальной массы тела, надлежащая гигиена сна и психологическая поддержка. Все эти меры уменьшают риск рецидива заболевания и развития побочных эффектов от лекарственной терапии.

Алгоритм ведения пациентов с легочными васкулитами приведен на рисунке. Рекомендации по лечению зависят от точной оценки степени тяжести заболевания [5]. European Vasculitis Study Group (EUVAS; Европейская группа по изучению васкулитов) разработала клинически полезную систему оценки, которая позволяет классифицировать форму (активность) болезни по одной из пяти степеней тяжести: 1) ограниченная; 2) ранняя генерализованная; 3) активная генерализованная; 4) тяжелая; 5) рефрактерная. Рекомендации по индукционной и поддерживающей терапии первой линии зависят от формы легочного васкулита (табл. 1).

Кроме того, FVSG (French Vasculitis Study Group - Французская группа по изучению вас-

кулитов) утвердила альтернативную пятифак-торную шкалу. Эта шкала первоначально была принята для оценки эозинофильного грануле-матоза с полиангиитом (ЭГПА) и микроскопического полиангиита (МПА), а теперь используется при всех ANCA-ассоциированных (ANCA -antineutrophil cytoplasmic antibodies (антитела к цитоплазме нейтрофилов)) васкулитах (ААВ). Показатель по пятифакторной шкале рассчитывается путем добавления 1 балла за наличие каждой из следующих патологий: 1) почечная недостаточность; 2) клинически значимое желудочно-кишечное заболевание; 3) симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы; 4) поражение верхних дыхательных путей (ухо, нос или горло); 5) возраст 65 лет и старше. Пятилетняя

Таблица 1. Оценка тяжести легочного васкулита и варианты терапии первой линии для индукции и поддержания ремиссии, принятые EUVAS [6-14]

Форма (активность) заболевания Креатинин сыворотки, мкмоль/л Нарушение функции органов-мишеней Варианты индукционной терапии

Ограниченная <120 Нет ГКС или метотрексат или азатиоприн

Ранняя генерализованная <120 Нет Циклофосфамид + ГКС или метотрексат + ГКС

Активная генерализованная <500 Да Циклофосфамид + ГКС или ритуксимаб + ГКС

Тяжелая >500 Да ГКС + плазмаферез + циклофосфамид (или ритуксимаб)

Рефрактерная Любой уровень Да Рассмотреть возможность назначения препаратов, используемых для клинических исследований

Поддержание ремиссии Нет данных Нет Если пациенту было начато лечение циклофосфамидом: азатиоприн ± низкие дозы пероральных ГКС или метотрексат ± низкие дозы пероральных ГКС. Если пациенту было начато лечение ритуксимабом: ритуксимаб по схеме ± низкие дозы пероральных ГКС

<1

00

=1

тз ю

со о

<

о ь о

143 о

Таблица 2. Иммуносупрессивные препараты, используемые при лечении системных васкулитов

Препарат Фаза лечения Доза препарата Показания/комментарии Характерные побочные эффекты

Небиологическая иммуносупрессивная терапия

ГКС Индукция и поддержание Варьирует, но обычно требуется начальная доза 0,75-1,0 мг/кг/сут, снижение дозы через 4 нед при хорошем контроле болезни. Последующее снижение дозы препарата проводится в течение 4-6 мес (например, 5-15 мг/сут каждые 1-2 нед), затем медленнее (например, 1 мг каждые 1-2 мес) при васкулите крупных сосудов. Пульс-терапия метилпреднизолоном (500-1000 мг) показана при жизнеугрожающих состояниях ГКС являются единственными иммуносупрессантами при ГКА и артериите Такаясу. Для большинства других форм системного васкулита обязательным является добавление к ГКС иммуносупрессоров. При заболеваниях мелких и средних сосудов (ГПА, МПА, ЭГПА и УП), за исключением болезни Кавасаки, ГКС остаются основным препаратом лечения Увеличение массы тела. Гипергликемия. Эмоциональная лабильность. Легкое образование синяков. Риск инфекций. Катаракта. Артериальная гипертония. Остеопороз. Синдром Кушинга

Циклофосфамид Индукция Обычно вводят внутривенно высокие дозы -пульс-терапия (15 мг/кг/доза) 6-10 раз с интервалом 2-3 нед. Возможна пероральная пульс-терапия и более высокий уровень активных метаболитов. Также эффективен непрерывный ежедневный пероральный прием циклофосфамида, но кумулятивная доза через 6 мес значительно выше в сравнении с пульс-терапией При ААВ мелких сосудов, у некоторых пациентов с УП и васкулитом крупных сосудов показано введение циклофосфамида. Ритуксимаб используется в качестве альтернативы у пациентов с ААВ, которым противопоказан циклофосфамид Цитопении. Тошнота. Рвота. Диарея. Выпадение волос. Тератогенез. Геморрагический цистит

Плазмаферез Индукция Дополнительно к иммуносупрессии. Нет стандартного объема замены. Атипичный режим - использование от 7 до 10 сеансов (по 4 л каждый) в первые 10 дней индукционной терапии [18]. Неизвестно, какой метод плазмафереза (центрифугирование или фильтрация) является более эффективным Данные крупного рандомизированного контролируемого исследования указывают на отсутствие эффекта плазмафереза у стационарных больных с ХПН [19]. Еще в одном наблюдении, включавшем пациентов с ГПА, плазмаферез + циклофосфамид и ГКС с последующей поддерживающей терапией циклоспорином был эффективен у пациентов с ХПН [20]. Следует избегать проведения плазмафереза вскоре после введения иммуносупрессантов Повышенный риск сепсиса (особенно в сочетании с циклофосфамидом). Потенциальный риск передачи вирусной инфекции при использовании инфицированных продуктов крови

Метотрексат Индукция и поддержание 15-25 мг/нед перорально или подкожно Может использоваться как эффективный препарат индукционной терапии при неугрожающих жизни ААВ. Не показан при тяжелых нарушениях функции почек Тошнота. Понос. Язвы во рту. Выпадение волос. Цитопения. Нарушение функции печени

Лефлуномид Индукция и поддержание 10-40 мг/сут Используется при лечении артритов. Продемонстрировал эффективность у пациентов с локализованной формой ГПА Тошнота. Понос. Язвы во рту. Выпадение волос. Цитопения. Нарушение функции печени. Артериальная гипертония

Микофенолата мофетил Индукция и поддержание 2-3 г/сут Менее эффективен, чем азатиоприн, при поддержании ремиссии, тем не менее используется при лечении ААВ. Эффективен при индукционной терапии, как и циклофосфамид Тошнота. Понос. Язвы во рту. Выпадение волос. Цитопения. Нарушение функции печени

ш ^

3 ■

■о

¡В

(Л (Л

я

■о

ш ^

3

■

■о

¡В

(Л (Л

Таблица 2. Окончание

Препарат Фаза лечения Доза препарата Показания/комментарии Характерные побочные эффекты

Ко-тримоксазол Индукция и поддержание 960 мг 2 раза в день или 960 мг 3 раза в неделю в сочетании с метотрексатом Обладает иммуномодулирующим эффектом у пациентов с легким ГПА. В сочетании с ГКС улучшает состояние верхних дыхательных путей. В низкой дозе используется для профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов, получающих другие иммунодепрессанты Аллергические реакции. Тошнота. Понос. Цитопения (при сочетании с метотрексатом избегать назначения высоких доз)

Азатиоприн Индукция и поддержание Обычно используется в дозе 2 мг/кг/сут для поддержания ремиссии. Отмечена эффективность внутривенной пульс-терапии в дозе 1200 мг/мес в течение 6 мес при рефрактерной форме болезни [21] Применяется в качестве поддерживающего средства после успешной индукционной терапии с использованием циклофосфамида или ритуксимаба Тошнота. Понос. Язвы во рту. Выпадение волос. Цитопения. Нарушение функции печени. Немеланомные опухоли

Циклоспорин Поддержание 2-4 мг/кг/сут в две разделенные дозы Из-за нефротоксичности используется реже других препаратов Тошнота. Понос. Гингивит. Цитопения. Дисфункция почек. Артериальная гипертония

Гусперимус Рецидив 0,5 мг/кг/сут до развития нейтропении или 21 день в месяц в течение 6 мес Эффективен при рецидивирующем ГПА [22]. Обратимая и предсказуемая нейтропения. Потенциальный риск развития сепсиса Не описаны

Биологическая иммуносупрессивная терапия

ВВИГ Индукция Разовая доза 2 г/кг является типичной для терапии болезни Кавасаки [23]. Это намного выше доз, используемых при иммунодефицитах При сочетании с высокой дозой ацетилсалициловой кислоты эффективен при болезни Кавасаки. Эффективность ВВИГ при ААВ кратковременна. Необходимо определить уровень ^А сыворотки, чтобы избежать аллергических реакций у пациентов с дефицитом ^А Потенциальный риск передачи вирусной инфекции при использовании инфицированных препаратов крови. Аллергические реакции при дефиците ^А. Преходящие головная боль, лихорадка, озноб, тошнота и диарея

Ритуксимаб Индукция или поддержание По 375 мг/м2/нед в течение 4 нед или по 1,0 г 2 раза в течение 14 дней являются типичными режимами индукции. Поддерживающая терапия (обычно 1,0 г однократной инфузии) может проводиться каждые 4-6 мес Используется вместо циклофосфамида в качестве препарата индукционной терапии на ранней стадии или при рецидиве ААВ Инфузионные реакции. Нейтропения. Гипогаммаглобулинемия. Инфекции. Реактивация вируса (например, гепатита В). Развитие других аутоиммунных состояний

Тоцилизумаб Рецидив 4-8 мг/кг/мес внутривенно или 162 мг подкожно каждые 2 нед, если масса тела <100 кг, или 162 мг подкожно каждую неделю, если масса тела >100 кг Ограниченные доказательства эффективности при васкулите крупных сосудов. Эффективность у пациентов с ГКА дискутируется [24] Риск инфекций. Гиперлипидемия. Нейтропения. Дисфункция печени. Редко постинфузионные реакции

Меполизумаб Резистентная В настоящее время изучаются два разных режима: 300 мг подкожно каждые 4 нед и 750 мг внутривенно каждые 4 нед Эффективен при гиперэозинофильных состояниях. Отмечена эффективность внутривенного введения при резистентных формах ЭГПА [25] Не отмечено токсического воздействия по сравнению с плацебо (например, усталость, тошнота)

Обозначения: ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин, ГКА - гигантоклеточный артериит, ГПА - гранулематоз с полиангиитом, УП - узелковый полиартериит, ХПН - хроническая почечная недостаточность, 1дА- иммуноглобулин А.

=1

тз ю

со

о ^

ю

< сг

о ь о

143 о

<1

СО

летальность при 0, 1 и >2 баллов составляет 9, 21 и 40% соответственно [15].

Для более объективной, надежной и воспроизводимой оценки активности болезни и повреждений при васкулитах были разработаны конкретные инструменты. Бирмингемская шкала оценки активности васкулита (версия 3) включает список признаков, симптомов и лабораторных показателей, связанных с ААВ, она обычно используется для качественной и количественной оценки активности васкулита [16]. Эта шкала позволяет количественно оценить клинические симптомы, данные объективного осмотра, состояние органов и результаты рутинных лабораторных исследований. Аналогично индекс повреждения при васкулитах позволяет количественно оценить повреждения при васку-лите [17]. Оба этих инструмента являются хорошо проверенными и широко используются при проведении клинических исследований.

В табл. 2 представлены иммунодепрессанты, используемые для лечения системных васку-литов.

Индукционная терапия

Ограниченная форма заболевания

К ограниченным формам относятся локальные заболевания верхних дыхательных путей, при которых не наблюдается системных симптомов, нет угрозы снижения функции органов и поражения почек. Терапия может проводиться одним препаратом - ГКС, азатиоприном или метотрексатом. Некоторые авторы рекомендуют монотерапию триметопримом / сул ьфаметокса-золом (T/S) [26], хотя ее эффективность дискутируется. При более агрессивной ограниченной форме заболевания может потребоваться терапия, описанная для ранней или активной генерализованной формы.

Ранняя генерализованная

форма заболевания

Ранняя генерализованная форма заболевания отличается от активной генерализованной формы отсутствием непосредственной угрозы для конкретной функции органов. Тем не менее у пациентов с ранним генерализованным заболеванием имеются конституциональные симптомы и измеримое вовлечение органов-мишеней. Поскольку рекомендации по лечению одинаковы как для ранней, так и для активной генерализованной формы заболевания (цикло-фосфамид + ГКС), исследователи пытались найти альтернативные подходы к лечению раннего генерализованного заболевания, выдвигая гипотезу о том, что менее агрессивная схема ле-

чения может быть достаточной для достижения ремиссии.

С целью проверки этой гипотезы было проведено сравнительное исследование оценки эффективности метотрексата и циклофосфамида при раннем системном заболевании. Через 6 мес было отмечено, что пероральный прием мето-трексата являлся столь же эффективным, как и пероральный прием циклофосфамида, в индукции ремиссии при раннем генерализованном заболевании (84 против 83%), хотя и при большем сроке наступления ремиссии (5,2 против 3,2 мес) [6, 27]. В группе метотрексата возникало меньше побочных эффектов, однако частота рецидивов была более высокой (74 против 42%). При последующем наблюдении было установлено, что циклофосфамид превосходил метотрексат по совокупной оценке безрецидивной выживаемости, а различий в серьезных нежелательных явлениях между группами не обнаружено [28]. Таким образом, хотя оба препарата представляют "приемлемую" терапию первой линии при ранней форме, лечение циклофосфамидом позволяет достичь более эффективного контроля заболевания.

В качестве возможной альтернативы цикло-фосфамиду в индукции ремиссии у больных с ранней генерализованной формой заболевания также были предложены микофенолата мофетил и азатиоприн. Данных касательно применения этих препаратов пока недостаточно. Имеется публикация серии случаев по оценке микофено-лата мофетила в сочетании с ГКС для индукции ремиссии у больных МПА с поражением почек легкой или умеренной степени тяжести [29]. Предварительные результаты этого исследования оказались довольно перспективными (70% случаев стойкой ремиссии через 18 мес). В скором времени ожидаются результаты крупного проспективного рандомизированного контролируемого исследования по сравнению эффективности циклофосфамида и микофенолата мофети-ла для индукции ремиссии заболевания.

Активная генерализованная

форма заболевания

Использование комбинации циклофосфамида с ГКС резко изменило исходы лечения васкули-та, и эта терапевтическая комбинация остается основной в терапии первой линии при активной генерализованной форме заболевания [26]. В этом исследовании применение сочетания пер орального циклофосфамида с пероральными ГКС привело к ремиссии более чем у 90% больных. До появления указанной схемы 5-летняя летальность у пациентов с ААВ достигала 85%.

Для уменьшения побочных эффектов и токсичности, связанной с пероральной индукционной терапией циклофосфамидом при поддержке ремиссии заболевания, было проведено несколько клинических исследований по поиску альтернативных схем лечения. Так, в исследовании CYCLOPS сравнивали ежедневный пероральный прием циклофосфамида с пульс-терапией цик-лофосфамидом у пациентов с почечным васку-литом [30]. Отмечена сопоставимая эффективность внутривенного введения и перорального приема циклофосфамида в индукции ремиссии заболевания. Позднее было выявлено, что риск рецидива при внутривенном введении цикло-фосфамида был значимо выше (29,5 против 20,8%) [7, 30]. Вместе с тем не обнаружено значимых различий между группами в отношении выживаемости, функции почек и частоты нежелательных явлений.

С целью сравнения эффективности ритук-симаба (анти-CD20-моноклональных антител) и циклофосфамида в индукции ремиссии у пациентов с ААВ было проведено два крупных рандомизированных контролируемых клинических исследования [31]. В сравнительном исследовании RAVE ритуксимаб по эффективности не уступал пероральному циклофосфамиду, что подтверждалось достижением ремиссии заболевания и успешным снижением дозы ГКС через 6 мес [8]. При этом терапия ритуксимабом была более эффективной при лечении рецидива заболевания. Аналогичные выводы были сделаны в исследовании RITUXVAS (ритуксимаб по сравнению с циклофосфамидом при лечении ААВ), в котором темпы достижения стойкой ремиссии и неблагоприятные явления были схожи между двумя схемами терапии [32]. Таким образом, ри-туксимаб относится к препаратам терапии первой линии для индукции ремиссии у больных гранулематозом с полиангиитом и МПА с активной генерализованной формой заболевания.

Тяжелая форма заболевания

Тяжелая форма васкулита характеризуется недостаточностью функции почек (креатинин >500 мкмоль/л), диффузным альвеолярным кровоизлиянием (ДАК), сердечной недостаточностью и другими угрожающими жизни осложнениями. В рандомизированном исследовании MEPEX у пациентов с тяжелой болезнью почек добавление плазмафереза и ГКС к стандартному режиму терапии циклофосфамидом было признано более эффективным, чем пульс-терапия ГКС. Критериями эффективности терапии служили показатели выживаемости без проведения диализа (69 против 49%) [33-36]. Это лечение

также было эффективным у пациентов с ДАК [35]. У пациентов с неконтролируемым ДАК и гипоксемической дыхательной недостаточностью описана эффективность использования активированного человеческого фактора VII и проведения экстракорпоральной мембранной окси-генации [37-39].

Резистентная форма заболевания

При резистентной форме заболевания у пациентов отсутствует ответ на терапию высокими дозами ГКС и цитостатическими препаратами, а также на плазмаферез. В этой группе больных необходимо рассматривать возможность использования новых или экспериментальных препаратов. Были предложены такие варианты лечения, как внутривенное введение иммуноглобулина, деоксиспергуалина (противоопухолевый и иммуносупрессивный препарат) и антитимоци-тарного глобулина [9]. По возможности лечение пациента с резистентной формой заболевания следует проводить в специализированных центрах с опытом лечения васкулита.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия предназначена для сохранения контроля заболевания и уменьшения частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с лекарственными средствами. В эту фазу лечения пациентов, получающих циклофосфамид для индукции ремиссии, переводят на терапию азатиоприном или метотрек-сатом, часто в сочетании с низкими дозами ГКС. Пациентам, получающим ритуксимаб, показано лечение ритуксимабом и малыми дозами ГКС. Тем не менее оптимальный режим поддерживающей терапии у пациентов, которые получали индукцию ритуксимабом, остается предметом активных исследований. Как и другие цитоста-тики, эти средства должны применяться с проведением специфического для них мониторинга с целью раннего выявления побочного действия. Другие препараты, которые использовались у отдельных пациентов, включают микофенолата мофетил, лефлуномид и циклоспорин [6, 10, 27, 40, 41].

Сроки перехода от индукционной терапии к поддерживающей долгое время были предметом дискуссий. Одни авторы утверждали, что пациентам должны проводиться определенные курсы лечения для "закрепления" ремиссии. Другие исследователи настаивали на том, что клинические доказательства активности заболевания или ее отсутствия должны служить главным критерием для определения сроков перевода на поддерживающую терапию. Результаты

исследования CYCAZAREM (по изучению эффективности циклофосфамида по сравнению с азатиоприном в достижении ремиссии при генерализованном васкулите) свидетельствуют о том, что пациенты с активным генерализованным васкулитом при достижении клинической ремиссии могут быть переведены с перорального циклофосфамида на азатиоприн (обычно в течение 3-6 мес). После перевода на поддерживающее лечение у пациентов не выявлено увеличения частоты рецидивов, повышения активности заболевания или изменения функции почек [42].

Ряд клинических исследований были посвящены поиску лекарственных средств, которые могли бы обеспечить лучшие результаты в отношении поддержания ремиссии и/или уменьшения побочных эффектов от лечения. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании еженедельный прием метотрексата непосредственно сравнивался с ежедневным пероральным приемом азатиоприна. Согласно полученным данным, метотрексат и азатиоприн в равной степени эффективны в поддержании ремиссии заболевания, однако в группе метотрек-сата зафиксирована значимо более высокая частота побочных эффектов (19 против 11%) [43].

В сравнительном исследовании IMPROVE азатиоприн превосходил микофенолата мофетил в поддержании ремиссии заболевания без значимых различий в частоте неблагоприятных явлений [44]. Германская группа ученых сообщила о хороших, сопоставимых с таковыми при терапии азатиоприном, результатах у пациентов, получавших поддерживающую терапию лефлуно-мидом в небольшом клиническом исследовании, но подобные исследования еще не проводились в большой выборке [45]. Таким образом, на сегодняшний день азатиоприн остается препаратом терапии первой линии для поддержания ремиссии заболевания, а у пациентов с непереносимостью азатиоприна альтернативным препаратом является метотрексат.

Данных об оптимальной схеме поддерживающей терапии у пациентов после индукционной терапии ритуксимабом на порядок меньше. Непродолжительные сроки наблюдения в исследованиях RAVE и RITUXVAS затрудняют экстраполяцию их результатов на ситуацию длительного ведения пациентов. Варианты поддерживающего лечения после индукционной терапии ритуксимабом включают применение ГКС, ГКС + цитостатик (по аналогии с терапией у пациентов, у которых проводилась индукция циклофосфамидом) или повторное введение ри-туксимаба через регулярные промежутки времени. Последние данные, представленные Кем-

бриджским университетом, свидетельствуют в пользу регулярной поддерживающей терапии ритуксимабом с фиксированными интервалами времени между приемами. Такая стратегия привела к заметному уменьшению частоты рецидивов (26% за 2 года в отличие от 85% у пациентов, получавших ритуксимаб только при рецидиве васкулита), а также к снижению потребности в ГКС [11].

В настоящее время нет убедительных данных об оптимальной продолжительности поддерживающей терапии. На основании результатов крупных клинических исследований эксперты выступают за проведение поддерживающей терапии в течение не менее 2 лет до рассмотрения возможности прекращения лечения [46]. В проводимом EUVAS рандомизированном исследовании REMAIN сравнивается поддерживающая терапия при системном васкулите в течение 24 и 48 мес.

Также дискутируются вопросы подбора оптимальной дозы и продолжительности курса лечения ГКС. Ранее было установлено, что "высокую" дозу ГКС следует назначать пациентам с активной формой заболевания при комплексной индукционной терапии (например, 1 мг/кг/сут преднизолона или эквивалентного препарата) и медленно снижать ее (например, в течение 3 мес) до "низкой" поддерживающей дозы (например, до 5-10 мг/сут преднизолона или эквивалентного препарата). Вопрос об уменьшении дозы ГКС или сохранении низкой дозы в течение длительного периода также остается спорным. Результаты метаанализа 13 крупных клинических исследований позволили предположить, что у пациентов, получавших низкую дозу ГКС, имеет место более низкий риск развития рецидива заболевания в сравнении с пациентами, прекратившими их прием (14 против 43%). Тем не менее эти данные не были воспроизведены в крупном проспективном клиническом исследовании, и даже низкие дозы ГКС несут риск неблагоприятных побочных эффектов.

Наконец, использование T/S может сыграть вспомогательную роль в лечении ААВ [47, 48]. В проведенных исследованиях отмечалось снижение частоты рецидивов заболевания у пациентов, получавших поддерживающую терапию T/S, в сравнении с теми, кто ее не получал, а ряд авторов предположили, что это связано с назальным носительством Staphylococcus aureus [47-49]. Несмотря на это, T/S следует назначать для профилактики Pneumocystis jirovecii у пациентов, получающих поддерживающую терапию циклофосфамидом или другими имму-носупрессантами, за исключением случаев на-

личия аллергии на сульфаниламиды или других противопоказаний.

Таким образом, терапия васкулитов включает агрессивную иммуносупрессию. Следовательно, осложнения, связанные с лечением, встречаются часто и могут быть очень серьезными. Осложнения, которые возникают в ходе болезни, включают инфекции, рецидив заболевания, комор-бидные состояния и венозную тромбоэмболию. Проводимые рандомизированные контролируемые исследования повышают уровень доказательности и существенно расширяют рекомендации по лечению с ожидаемым благоприятным исходом.

Список литературы

1. Flossmann O., Berden A., de Groot K., Hagen C., Harper L., Heijl C., Höglund P., Jayne D., Luqmani R., Mahr A., Mukht-yar C., Pusey C., Rasmussen N., Stegeman C., Walsh M., Westman K.; European Vasculitis Study Group. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011; 70(3): 488-494.

2. Frankel S.K., Cosgrove G.P., Brown K.K. Small vessel vasculitis of the lung. Chron Respir Dis 2005; 2(2): 75-84.

3. Flossmann O. Risks of treatments and long-term outcomes of systemic ANCA-associated vasculitis. Presse Med 2015; 44(6 Pt. 2): e251-e257.

4. Yunt Z.X., Frankel S.K., Brown K.K. Diagnosis and management of pulmonary vasculitis. Ther Adv Respir Dis 2012; 6(6): 375-390.

5. Luqmani R.A. State of the art in the treatment of systemic vasculitides. Front Immunol 2014; 5: 471.

6. Langford C.A., Talar-Williams C., Sneller M.C. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glo-merulonephritis. Arthritis Rheum 2000; 43(8): 1836-1840.

7. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., Hoglund P., West-man K., Flossmann O., Tesar V., Vanhille P., de Groot K., Luqmani R., Flores-Suarez L.F., Watts R., Pusey C., Bruchfeld A., Rasmussen N., Blockmans D., Savage C.O., Jayne D.; EUVAS investigators. Pulse versus daily oral cyclophospha-mide for induction of remission in ANCA-associated vas-culitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 955-960.

8. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R., Seo P., Langford C.A., Hoffman G.S., Kallenberg C.G., St. Clair E.W., Turkie-wicz A., Tchao N.K., Webber L., Ding L., Sejismundo L.P., Mieras K., Weitzenkamp D., Ikle D., Seyfert-Margolis V., Mueller M., Brunetta P., Allen N.B., Fervenza F.C., Gee-tha D., Keogh K.A., Kissin E.Y., Monach P.A., Peikert T., Stegeman C., Ytterberg S.R., Specks U.; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-as-sociated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363(3): 221-232.

9. Schmitt W.H., Hagen E.C., Neumann I., Nowack R., Flores-Suarez L.F., van der Woude F.J.; European Vasculitis Study Group. Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int 2004; 65(4): 1440-1448.

10. Haubitz M., de Groot K. Tolerance of mycophenolate mofetil in end-stage renal disease patients with ANCA-associated vas-culitis. Clin Nephrol 2002; 57(6): 421-424.

11. Smith R.M., Jones R.B., Guerry M.J., Laurino S., Catapa-no F., Chaudhry A., Smith K.G., Jayne D.R. Rituximab for remission maintenance in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64(11): 3760-3769.

12. Tervaert J.W., Stegeman C.A., Kallenberg C.G. Novel therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10(2): 211-217.

13. Langford C.A., Sneller M.C. Biologic therapies in the vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2003; 15(1): 3-10.

14. Jones R.B. Rituximab in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Nephron Clin Pract 2014; 128(3-4): 243-249.

15. Guillevin L., Pagnoux C., Seror R., Mahr A., Mouthon L., Le Toumelin P.; French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore) 2011; 90(1): 19-27.

16. Mukhtyar C., Lee R., Brown D., Carruthers D., Dasgupta B., Dubey S., Flossmann O., Hall C., Hollywood J., Jayne D., Jones R., Lanyon P., Muir A., Scott D., Young L., Luqmani R.A. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis 2009; 68(12): 1827-1832.

17. Flossmann O., Bacon P., de Groot K., Jayne D., Rasmussen N., Seo P., Westman K., Luqmani R. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. Postgrad Med J 2008; 84(989): 143-152.

18. de Joode A.A., Sanders J.S., Smid W.M., Stegeman C.A. Plas-mapheresis rescue therapy in progressive systemic ANCA-as-sociated vasculitis: single-center results of stepwise escalation of immunosuppression. J Clin Apher 2014; 29(5): 266-272.

19. Walsh M., Casian A., Flossmann O., Westman K., Höglund P., Pusey C., Jayne D.R.; European Vasculitis Study Group (RUVAS). Long-term follow-up of patients with severe ANCA-associated vasculitis comparing plasma exchange to intravenous methylprednisolone treatment is unclear. Kidney Int 2013; 84(2): 397-402.

20. Szpirt W.M., Heaf J.G., Petersen J. Plasma exchange for induction and cyclosporine A for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis - a clinical randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(1): 206-213.

21. Aries P.M., Hellmich B., Reinhold-Keller E., Gross W.L. High-dose intravenous azathioprine pulse treatment in refractory Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(10): 1307-1308.

22. Flossmann O., Baslund B., Bruchfeld A., Tervaert J.W., Hall C., Heinzel P., Hellmich B., Luqmani R.A., Nemoto K., Tesar V., Jayne D.R. Deoxyspergualin in relapsing and refractory Wegener's granulomatosis. Ann Rheum Dis 2009; 68(7): 1125-1130.

23. Newburger J.W., Takahashi M., Beiser A.S., Burns J.C., Bastian J., Chung K.J., Colan S.D., Duffy C.E., Fulton D.R., Glode M.P., Mason W.H., Meissner H.C., Rowley A.H., Shul-man S.T., Reddy V., Sundel R.P., Wiggins J.W., Colton T., Melish M.E., Rosen F.S. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991; 324(23): 1633-1639.

24. Unizony S., Arias-Urdaneta L., Miloslavsky E., Arvikar S., Khosroshahi A., Keroack B., Stone J.R., Stone J.H. Tocili-zumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, Takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(11): 1720-1729.

25. Varricchi G., Bagnasco D., Borriello F., Heffler E., Canonica G.W. Interleukin-5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016; 16(2): 186-200.

26. White E.S., Lynch J.P. Pharmacological therapy for Wege-ner's granulomatosis. Drugs 2006; 66(9): 1209-1228.

27. de Groot K., Mühler M., Reinhold-Keller E., Paulsen J., Gross W.L. Induction of remission in Wegener's granuloma-tosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998; 25(3): 492-495.

28. Faurschou M., Westman K., Rasmussen N., de Groot K., Flossmann O., Höglund P., Jayne D.R.; European Vasculitis Study Group. Brief report: long-term outcome of a randomized clinical trial comparing methotrexate to cyclophosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64(10): 3472-3477.

29. Silva F., Specks U., Kalra S., Hogan M.C., Leung N., Sethi S., Fervenza F.C. Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement - a prospective, open-label pilot trial. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 445-453.

30. de Groot K., Harper L., Jayne D.R., Flores Suarez L.F., Gregorini G., Gross W.L., Luqmani R., Pusey C.D., Rasmus-sen N., Sinico R.A., Tesar V., Vanhille P., Westman K., Savage C.O.; EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150(10): 670-680.

31. Seo P., Specks U., Keogh K.A. Efficacy of rituximab in limited Wegener's granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. J Rheumatol 2008; 35(10): 2017-2023.

32. Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T., Luqmani R., Morgan M.D., Peh C.A., Savage C.O., Segelmark M., Tesar V., van Paassen P., Walsh D., Walsh M., Westman K., Jayne D.R.; European Vasculitis Study Group. Rituximab versus cyclo-phosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363(3): 211-220.

33. Guillevin L., Lhote F., Cohen P., Jarrousse B., Lortholary O., Genereau T., Leon A., Bussel A. Corticosteroids plus pulse cy-clophosphamide and plasma exchanges versus corticosteroids plus pulse cyclophosphamide alone in the treatment of pol-yarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome patients with factors predicting poor prognosis. A prospective, randomized trial in sixty-two patients. Arthritis Rheum 1995; 38(11): 1638-1645.

34. Gaskin G., Pusey C.D. Plasmapheresis in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. Ther Apher 2001; 5(3): 176-181.

35. Klemmer P.J., Chalermskulrat W., Reif M.S., Hogan S.L., Henke D.C., Falk R.J. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003; 42(6): 1149-1153.

36. Cole E., Cattran D., Magil A., Greenwood C., Churchill D., Sutton D., Clark W., Morrin P., Posen G., Bernstein K. A prospective randomized trial of plasma exchange as additive therapy in idiopathic crescentic glomerulonephritis. The Canadian Apheresis Study Group. Am J Kidney Dis 1992; 20(3): 261-269.

37. Henke D., Falk R.J., Gabriel D.A. Successful treatment of diffuse alveolar hemorrhage with activated factor VII. Ann Intern Med 2004; 140(6): 493-494.

38. Betensley A.D., Yankaskas J.R. Factor Vila for alveolar hemorrhage in microscopic polyangiitis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(9): 1291-1292.

40

41

39. Ahmed S.H., Aziz T., Cochran J., Highland K. Use of extracorporeal membrane oxygenation in a patient with diffuse alveolar hemorrhage. Chest 2004; 126(1): 305-309. Reinhold-Keller E., Fink C.O., Herlyn K., Gross W.L., de Groot K. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002; 47(3): 326-332.

Metzler C., Fink C., Lamprecht P., Gross W.L., Rein-hold-Keller E. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(3): 315-320.

42. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., Tervaert J.W., Dadoniene J., Ekstrand A., Gaskin G., Gregorini G., de Groot K., Gross W., Hagen E.C., Mirapeix E., Pettersson E., Siegert C., Sinico A., Tesar V., Westman K., Pusey C.; European Vasculitis Study Group. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplas-mic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349(1): 36-44.

43. Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M.A., Boffa J.J., Ruivard M., Ducroix J.P., Kyndt X., Lifermann F., Papo T., Lambert M., Le Noach J., Khellaf M., Merrien D., Puechal X., Vinzio S., Cohen P., Mouthon L., Cordier J.F., Guillevin L.; French Vasculitis Study Group. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008; 359(26): 2790-2803.

44. Hiemstra T.F., Walsh M., Mahr A., Savage C.O., de Groot K., Harper L., Hauser T., Neumann I., Tesar V., Wissing K.M., Pagnoux C., Schmitt W., Jayne D.R.; European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathio-prine for remission maintenance in antineutrophil cytoplas-mic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 304(21): 2381-2388.

45. Metzler C., Miehle N., Manger K., Iking-Konert C., de Groot K., Hellmich B., Gross W.L., Reinhold-Keller E.; German Network of Rheumatic Diseases. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(7): 1087-1091.

46. Molloy E.S., Langford C.A. Does the dose of methotrexate influence the rate of relapse in patients with Wegener's granulomatosis? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1): 12-13. Stegeman C.A., Tervaert J.W., Sluiter W.J., Manson W.L., de Jong P.E., Kallenberg C.G. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994; 120(1): 12-17.

Stegeman C.A., Tervaert J.W., de Jong P.E., Kallenberg C.G. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996; 335(1): 16-20.

49. Ohtake T., Kobayashi S., Honjou Y., Shirai T., Takayanagi S., Tohyama K., Tokura Y., Kimura M. Generalized Wegener's granulomatosis responding to sulfamethoxazole-trimethop-rim monotherapy. Intern Med 2001; 40(7): 666-670.

47

48

Modern Approaches to the Treatment of Pulmonary Vasculitis

E.Kh. Anaev

Pulmonary vasculitis represents a heterogeneous group of disorders characterized by destruction of pulmonary vessels with inflammation and necrosis. Pulmonary vasculitis, most often primary, idiopathic, and ANCA-associated vasculitis, affects small vessels and includes granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis, and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. From a clinical point of view diagnosis and treatment of vasculitis are difficult. The review focuses on the treatment of pulmonary vasculitis.

Key words: pulmonary vasculitis, treatment, corticosteroids, cyclophosphamide, rituximab, azathioprine.