CC BY
141
УДК 616.12-008.331.1
А.В. КРАСНОПОЛЬСКАЯ1, Л.А. БАЛЫКОВА1, Н.В. ЩЕКИНА2, Е.С. ГЛУХОВА1, Т.И. КОРНИЛОВА2
Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68
2Детская республиканская клиническая больница МЗ РМ, 430032, г. Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15
Легочная гипертензия, ассоциированная с врожденным пороком сердца (клинический случай)
Краснопольская Анна Валерьевна — аспирант кафедры педиатрии, тел. +7-927-276-33-63, e-mail: abalykova@gmail.com Балыкова Лариса Александровна — доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой педиатрии, директор медицинского института, тел. (8342) 32-19-83, e-mail: larisabalykova@yandex.ru
Щекина Наталья Владимировна — заведующая отделением кардиологии, тел. (8342) 35-32-15, e-mail: nvschekina@mail.ru Глухова Елена Сергеевна — студентка 6 курса, тел. (8342) 35-30-02, e-mail: gluhovaes@yandex.ru
Корнилова Татьяна Ивановна — кандидат медицинских наук, кардиолог-консультант, тел. (8342) 35-32-15, e-mail: tkornilova08@mail.ru
В статье представлено описание клинического случая, демонстрирующего особенности развития легочной ги-пертензии (ЛГ) у девочки со сложным врожденным пороком сердца. Относительно позднее обращение в специализированный кардиохирургический стационар в сочетании с невозможностью в 2002 г. в России радикальной хирургической коррекции данного порока на фоне быстрого развития высокой легочной гипертензии сделало фармакотерапию единственно возможным методом лечения. В статье приведены анамнез, динамика клинических симптомов заболевания и эхокардиографических показателей. Наглядно продемонстрирована эффективность силденофила и бозентана в коррекции клинических и эхокардиографических признаков легочной гипертензии, ассоциированной с врожденным пороком сердца. Полученные результаты авторы сопоставляют с данными международных исследований, отечественными и европейскими клиническими рекомендациями.
Ключевые слова: легочная гипертензия, врожденный порок сердца, силденафил, бозентан.
A.V. KRASN0P0LSKAYA1, L.A. BALYK0VA1, N.V. SCHEKINA2, E.S. GLUKH0VA1, T.I. K0RNIL0VA2
1National Research Mordovian State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, 430005
Children's Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Mordovia, 15 R. Luksemburg Str., Saransk, Russian Federation, 430032
Pulmonary hypertension associated with congenital heart disease (clinical case)
Krasnopolskaya A.V. — post-graduate student of the Department of Pediatrics, tel. +7-927-276-33-63, e-mail: abalykova@gmail.com Balykova L.A. — D. Med. Sc., Professor, Corresponding Member of RAS, Head of the Department of Pediatrics, Director of the Medical Institute, tel. (8342) 32-19-83, e-mail: larisabalykova@yandex.ru
Shchekina N.V. — Head of the Unit of Cardiology, tel. (8342) 35-32-15, e-mail: nvschekina@mail.ru
Glukhova E. S. — the 6th year student, tel. (8342) 35-30-02, e-mail: gluhovaes@yandex.ru
Kornilova T.I. — Cand. Med. Sc., cardiologist-consultant, tel. (8342) 35-32-15, e-mail: tkornilova08@mail.ru
The article gives a description of a clinical case that peculiarities of pulmonary hypertension (PH) development in a girl with complex congenital heart disease. Relatively late appeal to a specialized cardiosurgical hospital in combination with the inability in 2002 in Russia of radical surgical correction of this defect against the background of rapid development of high pulmonary hypertension has made pharmacotherapy the only possible method of treatment. The article presents anamnestic data, dynamics of clinical symptoms and echocardiographic indices. The effectiveness of sildenafil and bosentan in correction of
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИДГН
clinical and echocardiographic signs of high pulmonary hypertension associated with congenital heart disease is demonstrated. The authors compare the obtained results with international researches data, Russian and European clinical guidelines. Key words: pulmonary hypertension, congenital heart disease, sildenafil, bosentan
Легочная гипертензия (ЛГ) — тяжелое хроническое прогрессирующее патологическое состояние, характеризующееся повышением давления в легочной артерии (ЛА) выше 25 мм рт. ст. при катетеризации сердца [1]. ЛГ представляет нечастую (1-4 случая на 1 млн детского населения), но важную и нерешенную проблему педиатрии, так как ведет к развитию и прогрессированию правожелудочковой недостаточности, значительно нарушает качество жизни ребенка и обуславливает преждевременную смерть [2].
Повышение давления в малом круге кровообращения у детей наблюдается при многих заболеваниях сердечно-сосудистой, дыхательной и других органов и систем (включая врожденные пороки сердца, системные заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцию, портальную гипертензию, патологию щитовидной железы, болезни накопления, гемоглобинопатии, бронхолегочную патологию, генные и хромосомные аномалии) либо может быть самостоятельным заболеванием. Согласно педиатрическим регистрам, большинство случаев ЛГ представлено идиопатическими и наследственными (синдромальными) вариантами, а также формами, ассоциированными с ВПС [3, 4]. В некоторых случаях имеет место сочетание нескольких причин. Так, у ряда больных с ВПС (18 %) наличие ЛГ не может быть объяснено только сбросом крови через дефект, так как у них параллельно выявляются мутации генов, ответственных за развитие ЛГ [5].
В последние годы достигнут серьезный прогресс в лечении Лг, но ряд организационных и юридических препятствий сдерживает проведение пересадки легких (и комплекса «сердце-легкие») у детей в России [6, 7]. В этих условиях основным методом лечения ЛГ у детей, помимо общих рекомендаций, становится медикаментозная терапия как базисная поддерживающая (включающая кислород, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, другие инотропные средства и меры по коррекции основного заболевания), так и специфическая, направленная на снижение давления в ЛА. Именно с внедрением в педиатрическую практику препаратов последней группы — ингибитора фосфодиэстеразы V типа силденафила и антагониста рецепторов эн-дотелина бозентана — связан значительный прогресс в лечении ЛГ, перспективы увеличения продолжительности и качества жизни пациентов, что иллюстрирует данный клинический пример.
Дарья, 14 лет, наблюдается кардиологом с диагнозом ВПС-правосформированное праворасполо-женное сердце. Атрезия трикуспидального клапана, функционально единственный желудочек. Множественные дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП) (24 мм, 9 мм и 5 мм). Дефект межпредсерд-ной перегородки (ДМПП) (13 мм). Открытый артериальных проток (ОАП) (6 мм). Легочная гипер-тензия II-III функционального класса. Сердечная недостаточность (СН) III-IV ФК по NYHA. Постоянная форма фибрилляции / трепетания предсердий.
Порок сердца диагностирован у ребенка на 9-е сутки жизни. В неонатальном периоде имели место одышка, цианоз носогубного треугольника при кормлении, плохая прибавка в массе. От кардио-хирургического лечения в Москве мама отказалась.
Девочка получала гипотиазид, верошпирон, капо-тен, дигоксин. В 8 месяцев консультирована в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Заключение отсутствует, но, со слов мамы, от операции воздержались в связи с наличием ЛГ. В 1,5 года после респираторной инфекции отмечено нарастание признаков СН (усугубление одышки, тахикардии, увеличение печени, отеки), появление гипоксемии. После стабилизации состояния вновь направлена в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, где проведено зондирование полостей сердца с определением давления в ЛА и биопсия легких. Диагностирована высокая ЛГ с морфологическими изменениями стенки легочных сосудов, рекомендована повторная консультация через полгода, от которой мама отказалась, девочка лечилась у кардиолога.
В возрасте 6 лет повторно проведена катетеризация полостей сердца в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, давление в ЛА — 40 мм рт. ст. и дано заключение, что риск оперативного лечения превышает риск жизни без операции. В последующем получала постоянно дигоксин, капотен, варфарин, верошпирон, гипотиазид, метаболическую терапию. Тест на вазореактивность был положительный, однако попытки отработки дозы дилтиазема и нифедипи-на сопровождались усилением одышки, выраженной системной гипотензией и ухудшением сократительной способности миокарда. Эхокардиография проводилась 1 раз в год и фиксировала прогрессирующее повышение конечного диастолического давления (КДД) в ЛА с 21-26 мм рт. ст. до 49-55 мм рт. ст. (рис. 1).
Постепенно нарастали признаки сердечной и дыхательной недостаточности: появилась одышка при обычной физической нагрузке, нарастала гепатоме-галия, пастозность голеней, появилось увеличение селезенки. Ухудшения состояния отмечались после респираторных инфекций. Рекомендована вакцинация от гриппа и пневмококка, от которой мама отказалась. С возраста 8 лет появились перебои в сердце. При проведении ХМ выявлены пароксизмы фибрилляции / трепетания предсердий (5 в течение суток общей продолжительностью 4 часа 37 минут). В 2011 г. (в возрасте 9 лет) с одобрения Локального этического комитета при МГУ им. Н.П. Огарева к лечению подключен силденофил в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сут в 2 приема с последующим увеличением до 1 мг/кг/сут в 3 приема. На этом фоне состояние несколько стабилизировалось, уменьшилась одышка, улучшились показатели ЭхоКГ, повысилась толерантность к физической нагрузке (по тесту с 6-минутной ходьбой до 405-440 м).
В январе 2013 г. (11 лет) госпитализирована в ДРКБ в связи с присоединением двусторонней сегментарной пневмонии с явлениями выпотного плеврита, перикардита с угрозой развития тампонады сердца, нарастанием тяжести СН до IV класса по NYHA, дыхательной недостаточности до II ст., ЛГ до III класса. Получала оксигенотера-пию, нутритивную поддержку (Ресурс-Оптимум), 2 курса антибактериальной терапии, внутривенный иммуноглобулин, мочегонные, кардиотоники, натрия гидрокарбонат, простогландины, ингибиторы АПФ, антикоагулянты, симптоматическую терапию.
СО
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
После разрешения пневмонии: сохранялись эмоциональная лабильность, отставание в физическом развитии (рост 132 см, вес 25 кг), признаки хронической гипоксии (цианоз губ, мочек ушей, эм-физематозно-вздутая грудная клетка, изменение концевых фаланг пальцев рук по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол», SaO2 86 %. На фоне эмоционального напряжения зафиксировано пресинкопальное состояние. Диагностировано формирование портальной гипертензии. В нижних отделах легких — мелкопузырчатые хрипы, частота дыхания 30 в мин. Область сердца изменена за счет сердечного горба, определяется систолическое дрожание. Тоны сердца звучные, аритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 118 уд/мин, интенсивный систолический шум над всей областью сердца. Дефицит пульса (PS — l0o в минуту). АД 95-100/55-60 мм рт. ст. Выражена гепато-спле-номегалия (печень +8 см, селезенка +3 см).
На Эхо-КГ: правосформированное правораспо-ложенное сердце. Атрезия трикуспидального клапана. Функционально единственный желудочек (левый). Вторичный дефект межпредсердной перегородки (30 мм). Дефект межжелудочковой перегородки (24 мм, 9 мм). Открытый артериальный проток (6 мм). Высокая легочная гипертензия: КДД ЛА 58 мм рт. ст. Резкая дилатация левых отделов сердца: конечный диастолический размер желудочка 57 мм (N-Збмм), конечный систолический размер 40 мм (N-32 мм). Левое предсердие 61 х 68 мм. Фракция выброса левого желудочка 55 %. Дилатация правого предсердия. Недостаточность аортального, митрального клапанов, клапана легочной артерии I-II ст. Листки перикарда повышенной эхогенности, сепарация: по задней стенке 4 мм, в области верхушки — 2 мм, по передней стенке — 3 мм.
ЭКГ: Фибрилляция предсердий (частота сокращений предсердий — 380-430 в мин, частота сокращений желудочков — 135-100 в мин. Признаки гипертрофии единственного (функционально левого) желудочка. Метаболические нарушения в миокарде.
Тропонин — 0,029 нг/мл (N до 0,02), натрийу-ретический пептид (NT-pro-BNP) — 4433-7243 пг/ мл (N до 0,02). Протромбиновый индекс 70-59,1 %, МНО — 1,41-1,71.
Учитывая прогрессирование признаков право-желудочковой СН, нарастание функционального
класса ЛГ на фоне проводимой терапии до III, снижение толерантности к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой — 350 м), к базисной терапии подключен бозентан в начальной дозе 2 мг/кг/сут, с последующим увеличением до 4 мг/кг/сут в 2 приема. В течение 3 лет самочувствие девочки без отрицательной динамики: функциональный класс СН — без прогрессирования, SaO2 88 %, тест с 6-минутной ходьбой — 370-400 м. Уменьшились проявления дыхательной и сердечной недостаточности, прибавила в весе 6 кг, улучшился эмоциональный тонус. Уменьшалась выраженность одышки до 28 в мин, тахикардии — до 88-99 уд/мин. Стабилизировался уровень системного АД (105/60 мм рт. ст). Несколько сократились размеры печени (+7 см).
По данным ЭхоКГ отмечено небольшое уменьшение перикардиального выпота (по задней и передней стенке — по 2 мм, в области верхушки 1 мм), стабилизация фракции выброса желудочка и размеров правого предсердия, а также давления в ЛА (рис. 1).
Заключение. Данный пример демонстрирует быстрое, в течение 1,5 лет, развитие ЛГ у девочки со сложным ВПС и еще раз подтверждает участие в этом процессе нескольких факторов. Возможно, стремительное развитие ЛГ у данного ребенка обусловлено наличием недиагностированного генетического дефекта [8]. Безусловно, на скорость формирования ЛГ оказывают влияние и респираторные инфекции, что диктует необходимость вакцинации подобных пациентов [9]. Однако консерватизм мышления врачей первичного звена, убедивших мать девочки в опасности прививки от гриппа, привел к отказу от любой вакцинации и к значительным ухудшениям состояния пациентки после респираторных инфекций.
Некоторое сдерживание прогрессирования ЛГ было достигнуто после подключения к стандартной терапии единственно доступного на тот момент в России перорального препарата для лечения ЛГ, не имевшего опыта применения у детей, — силде-нафила. К настоящему времени силденафил доказал свою эффективность в лечении ЛГ (особенно ассоциированной с ВПС и СН) и одобрен в Европе для детей старше 1 года [6, 9]. Хотя до сих пор дискутируются оптимальные режимы дозирования препарата [10]. Но реально серьезный прогресс в
Рисунок 1.
Динамика давления в ЛА и фракции выброса желудочка по данным ЭхоКГ у Дарьи Л.
лечении ЛГ был достигнут с внедрением в клиническую практику ингибитора рецепторов эндотелина бозентана. Несколько неконтролируемых исследований показали его эффективность у детей с лГ с выживаемостью 80-90 % в год [11, 12]. Препарат одобрен для лечения педиатрической Лг и за рубежом, и в России. Для нашей пациентки, имеющей низкий уровень дохода семьи, обеспечение бозентаном стало возможным лишь по федеральной льготе, после включения ЛГ постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 N 403 в «Перечень жизнеугрожающих и... редких (орфанных) заболеваний...». Это позволило на 3 года стабилизировать состояние ребенка.
Однако наметившееся прогрессирование ЛГ, наличие перикардиального выпота, значительное увеличение правого желудочка и предсердия, очень высокий уровень мозгового натрийурети-ческого пептида, снижение толерантности к нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы, пресинкопе свидетельствуют о плохом прогнозе и диктуют необходимость решения вопроса о комбинированной терапии (бозентан + силденафил) и постановки ребенка в лист ожидания на трансплантацию [6, 9].
ЛИТЕРАТУРА
1. Hoeper MM., Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl):D42-D50.
2. Ivy D. Pulmonary Hypertension in Children. Cardiol Clin. 2016 Aug; 34(3):451-72.
3. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012; 379:537-546.
4. Hansmann G, Hoeper MM. Registries for paediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013; 42:580-583.
5. I-Chen Chenl, Zen-Kong Dai. Insight into Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Congenital Heart Disease (pAh-CHD): Classification and Pharmacological Management from a Pediatric Cardiological Point of View. Acta Cardiol Sin 2015; 31:507-515.
6. Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al; Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation. 2015 Nov 24; 132(21):2037-99.
7. Руководство по легочной гипертензии у детей/ под ред. Бо-керия Л.А., Горбачевского С.В., Школьниковой М.А. М.: ООО "Ак-телион Фармасьютикалз" - 416 с.
8. Levy M, Eyries M, Szezepanski I, et al. Genetic analyses in a cohort of children with pulmonary hypertension._Eur Respir J. 2016 Oct; 48(4):1118-1126.
9. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC/ ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Eur Respir J. 2015 Oct; 46(4):903-75.
10. Unegbu C, Noje C, Coulson JD, Segal JB, Romer L. Pulmonary Hypertension Therapy and a Systematic Review of Efficacy and Safety of PDE-5 Inhibitors. Pediatrics. 2017 Mar;139(3).
11. Beghetti M, Haworth SG, Bonnet D, et al. Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study. Br J Clin Pharmacol 2009; 68:948-955.
12. Berger RM, Haworth SG, Bonnet D, et al. Corrigendum to "FUTURE-2: Results from an open-label, long-term safety and tolerability extension study using the pediatric formulation of bosentan in pulmonary arterial hypertension" Int J Cardiol. 2016 Nov 15; 223:1072-1073.
