Лечение эпилепсии: изучение причин возникновения псевдорезистентности
Егорова Н.В., Маслова Н.Н.
Therapy of epilepsy: analysis of pseudo-drug resistance
Yegorova N.V., Maslova N.N.
Смоленская государственная медицинская академия, г. Смоленск
© Егорова Н.В., Маслова Н.Н.
На основании клинического фармакологического изучения 67 пациентов проведен анализ причин псевдорезистентности. Методами стандартизации доз антиэпилептических препаратов (АЭП) была достигнута ремиссия у во-/, пациентов.
A clinical pharmacological study (67 patients) was made to analyses of pseudoresistance reasons. During standard AED dose treatment, remission was achieved in 80/ of the patients.
Несмотря на активное изучение проблем эпилепсии, отсутствие должной информации и недостатки организации помощи больным с этим заболеванием, по данным экспертов ВОЗ, более 75% пациентов в мире не получают адекватного лечения. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов применением адекватных доз антиэпилептических препаратов (АЭП) с обеспечением их постоянной терапевтической концентрации в крови (Регисса е., 2004). Особенно остро этот вопрос стоит при оказании помощи больным в амбулаторных условиях. Современные работы по фар-макорезистентности выделяют две группы пациентов: фармакореспондеров и фармаконере-спондеров. В то же время в действительности можно выделить третью группу — с утратой первоначального ответа на АЭП (проблема толерантности) и четвертую — с ремиссией у ранее некурабельных больных. Толерантность может быть связана с фармакокинетическим и фармакодинамическим факторами. Первый фактор относится к группе фармакоиндуцирую-щих АЭП с механизмом ауто- и гетероиндук-ции, второй — с потерей чувствительности ми-
шеней, индукцией экспрессии транспортеров и другими механизмами (Карлов В.А., 2004).
Цель настоящего исследования — изучение истинной и псевдорезистентности к лечению пациентов с эпилепсией на примере данных одной из поликлиник г. Смоленска. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере ibm pc при помощи электронной таблицы Microsoft Exel с использованием описательной статистики.
Проанализировано 67 анкет пациентов c диагнозом: эпилепсия, резистентная к терапии АЭП. Из них вальпроаты в монотерапии получали 22 пациента. Длительность приема составила от 5 мес до в лет; 2 пациента получали препараты в суточной дозе 1 500 мг, з — в дозе юо мг, у остальных дозы были от 900 до 500 мг. Несмотря на проводимую терапию согласно установленному диагнозу, приступы продолжались у всех пациентов с частотой от 1 раза в 6 мес до 1—2 приступов в неделю. Терапевтическая доза для препаратов этой группы должна составлять у взрослых 20—30 мг/кг массы тела в день (1 000—3 000 мг), максимальная доза — 4 000 мг в сутки. То есть при средней массе па-
132
Бюллетень сибирской медицины, № 5, 2008
Егорова Н.В., Маслова Н.Н.
Лечение эпилепсии: изучение причин возникновения псевдорезистентности
циента 70 кг суточная доза должна быть от
2 100 мг.
Карбамазепины в монотерапии получали 20 пациентов. Длительность приема составила от 2 мес до 10 лет; 1 пациенту рекомендована суточная доза i 600 мг (консультирован на кафедре неврологии и нейрохирургии), 1 — 1 200 мг, остальные пациенты получали препарат в дозе от 300 до 800 мг. Несмотря на проводимую терапию согласно установленному диагнозу, приступы продолжались у всех пациентов. Терапевтическая доза для препаратов этой группы должна составлять у взрослых 20 мг/кг массы тела в день, при средней массе 70 кг пациент может получать 1 400 мг препарата.
Бензонал и фенобарбитал в монотерапии получали 8 пациентов. Длительность приема более 10 лет. Суточная доза бензонала, рекомендованная к приему, у 2 пациентов составила 300 мг, а фенобарбитала — 200 мг. Несмотря на проводимую терапию согласно установленному диагнозу, приступы продолжались у всех пациентов. Терапевтическая доза для препаратов этой группы должна составлять у взрослых 300— 800 мг в день. Политерапия бензоналом и фенобарбиталом проводилась у 6 пациентов. При этом к приему рекомендованы 300 мг бензонала и 200 мг фенобарбитала. Несмотря на проводимую терапию согласно установленному диагнозу, приступы продолжались у всех пациентов.
Кроме этого, проводилась политерапия сочетаниями конвулекса 900 мг и финлепсина 600 мг, депакина 100 мг и клоназепама 6 мг, де-пакина 2 000 мг и бензонала 200 мг, конвулекса 600 мг и реланиума 0,01, сочетанием карбамазе-пина с фенобарбиталом, реланиумом. Один пациент получал комбинацию депакина 1 500 мг с топираматом 100 мг.
Назначение препаратов в субтерапевтических концентрациях, по-видимому, связано с боязнью развития у пациента нежелательных лекарственных реакций при приеме больших доз препаратов.
Следует отметить, что, несмотря на назначение неадекватных доз, были выдержаны общие принци-
пы подбора препаратов в зависимости от типа приступов.
12 пациентам из группы, получавшей валь-проаты в неадекватных дозах, имеющим, несмотря на терапию, количество приступов от з до 10 в месяц, проведена коррекция лечения. Им назначен депакин в дозировках от 1 600 до 2 000 мг/сут. Через 2 мес от начала рациональной терапии у 8 пациентов приступы не повторились, у з пациентов значительно снизилось их количество — до 1—3 в месяц, а у 1 пациента, несмотря на то что количество приступов осталось прежним, отмечено более легкое их течение (рис. 1, 2).
60
50
40
30
20
10
■ ГТК
□ СП
□ ПП
Рис. 1. Частота приступов у пациентов, принимавших препараты вальпроевой кислоты, до коррекции дозы (р < 0,05)
■ ГТК
□ СП -
□ ПП
О
Рис. 2. Частота приступов у пациентов, принимавших препараты вальпроевой кислоты, после коррекции дозы
( р < 0,05)
Выводы
Бюллетень сибирской медицины, 1 5, 2008
Материалы 5-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии»
Проблемы лечения эпилепсии в настоящее время по-прежнему актуальны. Кроме относительной резистентности, обусловленной неудачным подбором препаратов, нарушением режима лечения, и абсолютной резистентности, связанной с неэффективностью любых, даже новейших препаратов, назначенных в адекватных дозировках, можно выделить псевдорезистентность, или ятрогенную резистентность, связанную с неправильным подбором самого препарата или назначением должного препарата, но в неадекватной дозе. Клинически доказано, чем позже начинается адекватное лечение, тем меньше шансов на успех, поскольку к наиболее значимому патогенетическому фактору — kingiing-механизму добавляется и другой — влияние на экспрессию через гематоэнцефалический барьер (Volk h.a., 2001). Сочетание нескольких препаратов может использоваться только в редких случаях, так как взаимоиндуцирующее действие их метаболитов ведет к снижению концентрации в сыворотке крови каждого из них. Назначение золотого стандарта лечения эпилепсии — препаратов вальпроевой кислоты и карбамазе-пина в адекватной дозе позволило благоприятно повлиять на течение заболевания.
При лечении эпилепсии утвердилась стратегия, где приоритетом является больной, основной целью — улучшение качества жизни, в тактике — принцип моно- и разумной политерапии.
Кроме этого, актуальным методом исследования остается определение концентрации АЭП в крови, который, к сожалению, не является широкодоступным.
Литература
1. Карлов В.А. Депакин-хроно при труднокурабель-ной эпилепсии // Врач. 1993. № в. С. 26—27.
2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. С. з1в.
3. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. М.: Мед. информ. агентство, 2002. С. 395.
4. Юдельсон Я.Б., Юрьева Ю.В. Эпилептология для неврологов. Смоленск, 2003. С. 100.
5. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. № в. С. 28—32.
6. Andermann F. Migraine-epilepsy relationship. Epilepsy Res. 1987. V. 1. P. 213—226.
7. Johnson M. V. Treatment of Epilepsy: the Principles and Practics: 2nd ed. // Ed. Wyllie Baltimor et al. 1997. P. 122—150.
в. Volk H.A. Door-to-door prevalence survey of epilepsy in three Sicilian municipalities // Neuroepidemiology. 2001. V. 20 (4). P. 237—241.
9. Perucca Е. Фармакологические и терапевтические свойства вальпроата (опыт 35 лет клинического применения) // Вестн. эпилептологии. 2004. № 2
(3). С. 1 в—19.
Бюллетень сибирской медицины, 1 5, 2008
134