Лечение атерогенных гипер- и дислипидемий ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

пги медицинский

MC совет №1-2 2010

М.Г.БУБНОВА, д.м.н., проф., Д.М.АРОНОВ, д.м.н., профессор, ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва

Лечение атерогенных гипер- и дислипидемий

Прямая зависимость выживаемости населения от уровня холестерина (ХС) и его наиболее атерогенной фракции — ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в крови была установлена в ходе многочисленных эпидемиологических исследований. Так, в Фрамингемском исследовании 30-летнее наблюдение за популяцией показало, что в группе населения с низким уровнем общего ХС (менее 5,0 ммоль/л) умерло 15%, а с высоким уровнем ХС в крови (более 6,7 ммоль/л) — 30%, т.е. треть населения.

кончательные доказательства прогностической значимости гипертриглицеридемии как независимого фактора риска развития ише-мической болезни сердца и инфаркта миокарда появились в последние годы. Так, в 7-летнем исследовании Physician's Health Study на каждые 100 мг/дл (1,12 ммоль/л) повышения концентрации триглицеридов (ТГ) риск возникновения инфаркта миокарда увеличивался на 28%. Напротив, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) рассматривается как фактор, противодействующий формированию атеросклероза, и при уровне более 1,56 ммоль/л расценивается как антириск-фактор ишемической болезни сердца.

В настоящее время для снижения повышенных уровней атерогенных ли-пидов и липопротеидов (ЛП) крови — общего ХС, ТГ и ХС ЛНП, а также для повышения концентрации антиатерогенного ХС ЛВП применяются различные методы, как немедикаментозные (диета с низким содержанием ХС и насыщенных жиров, умеренные физические нагрузки), так и медикаментозные (гиполипидемические средства).

Судить о характере нарушений в липидном спектре крови у пациента позволяет классификация, принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) (табл. 1). У больных, страдающих атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий, ишемической болезнью сердца, часто выявляется IIa и Пб типы ГЛП, а у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом преобладает Пб и IV типы ГЛП, а также ДЛП.

При первичной профилактике коррекция ате-рогенных ГЛП и ДЛП приводит к предупреждению

развития сердечно-сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом, а при вторичной профилактике — к замедлению прогрессирования и даже регрессу атеросклероза в артериях (венечных, сонных, бедренных) и улучшению клинического течения заболевания. Ожидать снижения смертности от коронарной болезни сердца (КБС) на 38% можно, если снизить уровень общего ХС в крови на 10%.

К лекарственным препаратам, предназначенным для коррекции атерогенных ГЛП и ДЛП, относятся:

■ ингибиторы 3-гидрокси-3метилглютарил-коэн-зим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — статины;

■ ингибитор кишечного всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб);

■ секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы);

■ производные фиброевой кислоты (фибраты);

■ никотиновую кислоту и ее производные (ниацин, эндурацин);

■ омега-3-полиненсыщен-ные жирные кислоты (ПНЖК, омакор).

После выбора липидкорригирующего препарата, необходимо решить вопрос о времени начала его приема и подобрать дозу в зависимости от величины общего риска смерти и уровня липидов (в основном общего ХС и ХС ЛНП). В последних Европейских рекомендациях выделены следующие группы пациентов, которым необходимо проведение ранних и активных гиполипидемических вмешательств [1]: 1. Больные с любыми клиническими проявлениями ишемической болезни сердца: стабильной стенокардией, острым коронарным синдромом — нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, после операций на коронарных артериях;

■ Эффективная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациента возможна только при своевременной диагностике и правильном лечении ате-рогенных гиперлипидемий (ГЛП) и дислипидемий (ДЛП).

медицинский

совет №1-22010

ФенотипГЛП Общий ХС ХС ЛНП ТГ Изменения ЛП Атерогенность ГЛП

I Т V или в норме т/ или в норме т ХМ Неатерогенная

II a т т В норме тлнп Высокая

II б т т Т тЛНП иЛОНП Высокая

III т V или в норме Т т лпп Высокая

IV Чаще в норме В норме т тлонп Умеренная

V т В норме т тхм иЛОНП Низкая

Примечание: Т— повышение или ^ — снижение концентрации, ХМ — хиломикроны, ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности, ЛПП — липопротеиды промежуточной плотности.

Лица без коронарной Лица без коронарной Больные коронарной

болезни сердца болезни сердца, болезнью сердца,

Уровни, ммоль/л с низким общим но с высоким общим эквивалентами коро-

риском смерти риском смерти нарной болезни сердца

(< 5% по SCORE) (э 5% по SCORE) и сахарного диабета 2 типа

Общий ХС < 5,0 < 4,5

ХС ЛНП < 3,0 < 2,5

ХС ЛВП » 1,0 ммоль/л для мужчин и » 1,2 ммоль/л для женщин

ТГ « 1,7 ммоль/л

2. Больные с эквивалентами ишемической болезни сердца: периферическим атеросклерозом (перемежающей хромотой), цереброваскулярной атероск-леротической болезнью (атеросклерозом мозговых и сонных артерий, транзиторной ишемической атакой, инсультом), аневризмой аорты.

3. Больные сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты, входящие в перечисленные группы, имеют высокий общий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет. Поэтому терапию гиполипидемическими препаратами, в первую очередь статинами, необходимо начинать в момент постановки клинического диагноза. В ходе последних клинических исследований назначения ста-тинов больным ишемической болезнью сердца и пациентам с эквивалентами ишемической болезни сердца при нормальном уровне общего ХС и ХС ЛНП в сыворотке крови было доказано выраженное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Во многом это обусловлено наличием у статинов многочисленных плейотропных эффектов антиатеротромбогенной направленности. В связи с этим в настоящее время в клинической практике, если речь идет о вторичной профилактике атеросклероза, назначение статина обусловлено диагнозом пациента, а не уровнем содержания ХС ЛНП в крови.

Пациентов с множественными факторами риска, например, курящих, с артериальной гипертонией, ожирением, наследственным атеросклерозом в анамнезе, с заметным повышением одного фактора риска, например с уровнем общего ХС > 8 ммоль/л, ХС ЛНП > 6 ммоль/л или повышением уровня артериального давления > 180/110 мм рт. ст., следует относить к группе высокого общего риска смерти (>5% по таблице SCORE) даже при отсутствии ишемической болезни сердца, атеросклероза коронарных и других артерий. Таким пациентам при первичной профилактике необходима активная коррекция всех имеющихся у них факторов риска.

И при первичной, и при вторичной профилактике первичная цель гиполипидемической терапии заключается в снижении уровня ХС ЛНП. Отличаются только целевые значения ХС ЛНП, которых необходимо достичь при проведении этой терапии (табл. 2). В последнее время появились дополнительные данные, указывающие, что целесообразно добиваться более выраженного снижения уровня ХС (до <3,5 ммоль/л) и ХС ЛНП (до <1,8 ммоль/л) у больных, перенесших острый коронарный синдром или имеющих другие осложнения атеросклероза.

медицинский

совет №1-2 2010

В первичной профилактике достичь необходимого уровня липидов крови можно назначением малых и средних доз гиполипидемических препаратов (например, статинов). Во вторичной профилактике рекомендуется назначать средние и высокие дозы статинов. При выраженных нарушениях ли-пидного обмена целесообразно рассмотреть применение комбинации различных классов гиполипиде-мических средств: например, статин+эзетимиб, ста-тин+никотиновая кислота, статин+фенофибрат и.т.п.

Для повышения эффективности терапии атеросклероза необходимо:

■ рано назначать гиполи-пидемические препараты (в первую очередь, статины) в целевой дозе, эффективность которой подтверждена результатами крупных исследований;

■ интенсифицировать режим гиполипидемичес-кой терапии — первичная доза препарата должна обеспечить снижение уровня ХС ЛНП не менее чем до 40%, при этом целевое значение желательно достигать быстро;

■ адекватно контролировать уровни липидов крови, длительно поддерживая их целевые значения.

Н СТАТИНЫ

В настоящее время при лечении ГЛП IIa и 11б типов основными препаратами являются статины. В ходе многочисленных рандомизированных клинических исследований показана приоритетность статинов в лечебно-профилактических программах, что обусловлено не только их выраженной гиполипидемической активностью (способностью воздействовать на весь липидный спектр крови), но и разнообразными плейотроп-ными эффектами (восстановлением функции эндотелия, благоприятным сосудистым эффектом, антиоксидантной активностью, противовоспалительным действием, антипролиферативным свойством, антитромботическим влиянием), а также высокой терапевтической эффективностью. Показано, что снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л сопровождается благоприятным достоверным уменьшением развития любого коронарного события на 23%, инфаркта миокарда на 26%, потребности в реваскуляризации миокарда на 24%, мозгового инсульта на 21%, смерти от всех причин на 12%. Таким образом, статины являются мощным антиатеросклеротическим средством.

В настоящее время в России применяются все оригинальные статины — ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. Статины различаются по своим фармакологическим свойствам. Ловастатин и симвастатин — более липофиль-ные препараты, розуваста-тин — более гидрофильный, а флувастатин — относительно гидрофилен. Этими различиями обусловлена разная степень прохождения статинов через клеточные мембраны, в частности печеночные клетки. Период полувыведения ста-тинов не превышает 2 часов, за исключением атор-вастатина и розувастатина, период полувыведения которых составляет 12 часов.

Симвастатин (зокор) обладает широким спектром влияния на липидный спектр крови. В зависимости от дозы он снижает уровень ХС ЛНП и ТГ в сыворотке крови, а также повышает концентрацию ХС ЛВП. Эффективность симвастатина подтверждена результатами нескольких крупных исследований: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), HPS (Heart Protection Study), AtoZ (Aggrastat to Zocor). Во всех этих исследованиях принимали участие пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития. В ходе исследований наблюдалось снижение числа сердечно-сосудистых осложнений на 28—40% в зависимости от степени риска, что обусловлено снижением уровня ХС ЛНП в среднем на 30%.

Эффективность терапии симвастатином, причем независимо от исходной концентрации в крови ХС ЛНП, продемонстрирована при ишемической болезни сердца, ее эквивалентах, в частности при сахарном диабете 2 типа. У больных ишемической болезнью сердца с высоким уровнем ХС применение симвастатина сопровождалось снижением смертности не только от сердечно-сосудистых осложнений, но и от всех других причин.

В клинической практике симвастатин назначают в начальной дозе 10—20 мг. Во вторичной профилактике (как показали исследования HPS) в большинстве случаев для достижения целевого уровня ХС ЛНП и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений является оптимальной доза 40 мг.

Симвастатин (как и ловастатин) выделен из культуры грибков, тогда как аторвастатин, флувас-татин и розувастатин являются синтетическими статинами. По своей гиполипидемической активности аторвастатин (липримар) превосходит сим-

■ На выбор класса гиполипиде-мического препарата влияет тип липидного нарушения, тогда как тактические подходы к лечению ГЛП и ДЛП (например, начало приема препарата, цели терапии) определяются величиной общего риска смерти пациента от сердечнососудистых заболеваний в ближайшие 10 лет.

медицинскии

совет №1-22010

вастатин. Доказательная база по аторвастатину достаточно обширна и включает в себя исследования по так называемой агрессивной терапии. В этих исследованиях аторвастатин в дозе 80 мг сравнивали с другими статинами, назначаемыми в обычных (умеренных) дозах.

В исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) была доказана возможность агрессивной терапии (аторваста-тина 10 мг) приостанавливать прогресс атеросклероза коронарных артерий. В ходе рандомизированного исследования AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment study) было показано, что консервативная терапия высокой дозой аторваста-тина (80 мг) может служить альтернативой инва-зивным вмешательствам на сосудах сердца. Исследование PROVE-IT (Pravastatin and Atorvastatin Evaluation and Infection Trial) стало основополагающим для применения высоких доз (80 мг) аторвас-татина у больных с острым коронарным синдромом.

Помимо оригинальных статинов, в России имеются многочисленные статины-дженерики (например, дженерик симвастатина — вазилип, дженерик аторвастатина — липтонорм). Статины-дженерики при регистрации проходят проверку с оригинальными препаратами по биоэквивалентности и применяются в тех же дозировках, что и оригинальные препараты. Некоторые статины-дженерики, в частности вазилип и липтонорм, прошли пострегистрационные исследования. Результаты этих исследований показали сопоставимость статинов-дженери-ков (вазилипа и липтонорма) по гиполипидемичес-кой активности с оригинальными препаратами. Внедрение таких качественных статинов-дженери-ков в клиническую практику в России позволит решить проблему их доступности для большего числа пациентов.

Н ЭЗЕТИМИБ

Эзетимиб (эзетрол) является препаратом, снижающим уровень ХС ЛНП путем уменьшения абсорбции ХС как пищевого, так и желчных кислот. Основным местом действия препарата является ворсинчатый эпителий тонкого кишечника. Торможение всасывание ХС в кишечнике ведет к усилению экспрессии (активности) рецепторов к ЛНП и, соответственно, к снижению их концентрации в крови.

Препарат назначается 1 раз в сутки в дозе 10 мг. На фоне терапевтической дозы эзетимиба среднее снижение уровня ХС ЛНП в крови составляет до 25%. Эзетимиб усиливает гипохолестеринемичес-кую активность статинов, которые в этом случае можно назначать в невысоких дозах (10—20 мг). В

данном случае эзетимиб и статин можно назначать порознь или одновременно. В связи с тем, что воздействие на ХС ЛНП комбинации 10 мг любого из статинов и 10 мг эзетимиба эквивалентно назначению статина в высокой дозе — 80 мг, такое сочетание препаратов позволяет избежать удвоения доз статина при очень высоком исходном уровне ХС ЛНП. Комбинированная терапия статином и эзети-мибом открывает новые возможности в достижении целевых уровней ХС ЛНП и снижении побочных эффектов при монотерапии статинами в высоких дозах. Для того чтобы повысить приверженность пациентов к терапии, можно назначить одну комбинированную таблетку — препарат инед-жи, представляющий собой низкодозовую комбинацию симвастатина (10 или 20 мг) с эзетимибом (10 мг).

Эзетимиб хорошо переносится, однако его нельзя назначать и комбинировать со статинами у больных с уровнем печеночных ферментов, в 3 раза превышающим верхние границы нормы, а также при острых заболеваниях печени.

Н ФИБРАТЫ

Фибраты назначают при умеренной степени выраженности ГЛП 11б типов, а также при ГЛП, сопровождающейся повышением уровня ТГ (IV тип), и при ДЛП (где к ГЛП присоединяется гипоальфахо-лестеринемия). Применение фибратов показано больным с атеросклерозом, особенно при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, когда наблюдается «липидная триада», т.е. повышенные уровни ТГ, мелких и плотных частиц ЛНП, и пониженные концентрации ХС ЛВП.

По механизму действия фибраты являются аго-нистами подкласса ядерных рецепторов — проли-фераторов пироксисом, внутренних органелл, содержащих набор ферментов, активация которых ведет к интенсификации процессов в ядре клетки, регулирующих синтез апобелков, окисление жирных кислот. Реализация этих механизмов активирует печеночные и плазменные липопротеидлипазы, ферменты, регулирующие гидролиз ЛП, богатых ТГ. При терапии фибратами снижается концентрация ТГ и повышается уровень ХС ЛВП.

Среди фибратов можно выделить фибрат последнего поколения — фенофибрат (трайкор 145). Он снижает уровень ТГ на 44%, ХС ЛНП на 22%, количество мелких, плотных частиц ЛНП на 55% и повышает ХС ЛВП на 20%. В исследование FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) показано, что применение фенофибрата у больных сахарным диабетом 2 типа уменьшает риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, а также осложнений, связанных с поражением мик-

пги медицинский

MC совет №1-2 2010

роциркуляторного русла (диабетической ретинопатии и периферической ангиопатии — диабетической стопы). Таким образом, фенофибрат (трай-кор) целесообразно назначать больным сахарным диабетом 2 типа с гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛНП для профилактики поражения микро- и макроциркуляторного русла.

В целом фибраты переносятся хорошо, однако следует помнить, что фибраты не рекомендуется назначать пациентам с желчно-каменной болезнью из-за обострения заболевания.

Н ОМЕГА-3-ПНЖК

Повышенный уровень ТГ (до 45%) хорошо снижают омега-3-ПНЖК в дозе до 4 г/сут. В 1999 г. бы-

ли опубликованы результаты многоцентрового исследования GISSI-Prevenzione, в котором сравнивали высокоочищенные ПНЖК (содержащие 84% эй-козопентаеновой и докозогексаеновой кислот — препарат омакор) с витамином Е и плацебо в дополнении к базовой терапии у больных после инфаркта миокарда. В ходе этого исследования было показано, что при добавлении к терапии больных, перенесших инфаркт миокарда, омега-3-ПНЖК в дозе 1 г/сут не только снижает риск смерти, но и на 15% предотвращает возникновение повторных инфарктов миокарда и инсультов. В связи с этим оме-га-3-ПНЖК можно рекомендовать как средство вторичной профилактики больным после инфаркта миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur. J. Cardiovasc Prevention and Rehabilitation 2007; 4 (Suppl.2).

2. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur.Heart J. 2003; 24 (17): 1601—1610.

3. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association/ Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227—239.

Нацнмнальим иощесгвй-

Организаторы крнфсречш>н

Г kihН'ПI|YЛSrt 1 ■ TILV 1 юН JН il I и^1Д1и>11И1111 Tiüfc* I ч П

•«w

» №||МИ111яМ н.1|Гчн:ч и fil|tt I hj -КЗДН:[Шу.Н[Ы1Р Г1(1:фНШ1Н<1 I [ЧММЯПЦМ

* изучм: atujrciH ■ ifljwnnonop

* ГсьиЦНИГЖЦ M HJ.IIK;

If.-."i,|.l .-.lilln.in-l 11111

Адавс Оргкомитета:

(b"V ГмН.| 1U Fiijslnni^H^noiHH IC-HBU I F.Vupia ||ЕПИ1:РН'£кннгк:.. 15.ЧЙМ1

О'ните^а»! z^v? 11 [t- r^ I- if

AHVi EiiyjU4>Vt4j КЦ-Г.Лч

ft-niJ: jui[uii*fr)ri:pn ni

kf-li UlHil Ч=P.--1 ьLI <Ii Нршцрц

irn |«ЧЕГ-«-10

(■■пи: qrTii :iiiv/:, :'i i| iFiflr in

Bf'KPOC ГИЙГКчЯ КОНФЕРЕН1ШН •ЬАРДИйРлСкУЛЛРН Ul ПРОФИЛАКТИКА И РГЛЪИЛ ИТЛПИЛ 1(1 in*

7 чня 2(13 il- nua г. Mjkkfu».

W/Tl'UU МЭОфРПЫН IH'IHJPIIH ' liJVIH'ilil FuUVKU'hXHUTKMUU ' WCG'Bl П£1С<1ВЕрНГЙ!НЙ пр., 10. ПРОЕЗД, «¡г. ИЩН1 Hilft-ГО |Ц|»

Ih -ii.liii»::! >:i:'iii[> pi iiмим

* K.:i|i 1.11оп11<гкT.iпp«I;I я i |ii:hJih i.i.kf iik.i: инг^ц'чгмиыпн'м ■-■■ ■■■■-' IldiiiJ:- I. i(-p;n Ii.I ifp I ч 11 ■: I - L' I hji, iitcibi> иГн1.н-п;ишм

* JVjLIIIIHIIIIIHH Гнмьимл. fL'lh.^mih-LLX^ IML ILJ' IH iлГнкН'НШII1M4II

* ÜllliriH:-,1ILIMI ll.|M.-J'll.i;ih I inr.ih'.'li lllLlllll.lllh.'II.L'M npdh 11' 'lULblH II I I ßaHHtSßlH L'll НИ

11 q у ■ 11 г -3 программа коифглшунл riH.-Krirfü mnjwj ИЧМ'лЦ-Ь IJ Jllk' МЫ. I lay fit, К LПЫ~РjjПр"НЫ .ПК':,IL OUR Пр№1НгуЮ(Ц||!С АрМЙ.

РчщилтачФнтары» кск&вр^или Нцч апу-hnHPi:u3i'L м П|М1Юи«<Енмн к нун-ипг К. i|:.;,i:ih м ;у

пфвятервмн н прЦнпщмкЕ».

gHHHAHHF1 I93MCH JKHJKtW ФЬЩ. ПОПОЕНЫ 0р"П-мппгпш до 15 uipia >i: I П|

ГьОнСы. (1С.- учьнчыи ГО1Д1-4Ё ркйаннйЙ uJ'b ä TJK^J нн ссптчвпспв^кадч пр^Енпаи coopune-

l'VP ||МГ|-|:М 1.1 J I «üb LardlDprrVEFTl 4M П&ССНП-ипьиыч hi tv.uyr.

ррус-ргция тстнияв щмижщнтсн >ч сайта На+^шльшка парною oö-jac-Taa чКадонеккрщмап

ПрПфНППСШК! V РСЛ0НММ1П.РН ' iJLlLl :П|Г1|Г|- |!кПП|Г|

РниСгргцийннын ь;ил ь р-МИЁ^й 10W М. п.'нмн лЗ-tM Jü nf.wl*Hl ВДёНВ и lultmiis :'lSj ДО. №1№Ъ1 СЫТЬ ПУЩИНЫ [-ИНГ ОСШКШ PÜW4 [НЩШРВДНМ йргшнншм НаГЕРИДОН К

ГПуУлСПМНЩГ. HQ lirncyi-ic 1 М^П ■ U г

. 1.1Л ll|HMM№J IH I L1. IL'M .l<-hU]IL I КИНЫЧ lipi'll J|KilHIB- II VL'.IIIUIIIILhIM Ih HM~HI|>_L. IlhEüHllH ¡>Jl.J,>1 и^гишяшшш:

' .JH-hJJ.LM H |К1Ч».ИЛ myiKlllI ll|hri| ^¡-ITJ Ч1Ы :

■ г hl I j bk j лишрс I ценных, qwn, liI'.hii-.h i и шр^внн^нх м л.имнй. и риГюрои и

1ЛТГ irit nrpMIITlitrt lnMlfirillll Mil Н1М||УЦ-;|Ч J41C1HPI öß[>aiJUTbrfPI в Орпипп.

LIDIFI.II4IHI .IHCtLh-tf Н