CC BY
164
ОГЛЯДИ
УДК 663.18; 573.6.086.835
ЛАБОРАТОРНІ ТА ПІЛОТНІ ЛІОФІЛЬНІ СУШАРКИ ПЕРІОДИЧНОЇ ДІЇ В БІОТХЕНОЛОГІЇ
Ю. І. СИДОРОВ Національний університет «Львівська політехніка»
E-mail: sydorowy@rambler.ru
Отримано 27.09.2011
Розглянуто сучасний технічний рівень традиційних лабораторних і пілотних ліофільних сушарок періодичної дії провідних фірм, зокрема Thermo Fisher Scientific, Labconco Corporation, Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH та ін. Подано інформацію про новий перспективний тип ліофільних сушарок, в яких для сублімації і десублімації використано термоелектричні елементи Пельтьє. Описано принцип дії й наведено основні відомості про розпилювально-сублімаційні сушарки для одержання порошкоподібних фармацевтичних субстанцій для інгаляції сухих порошкоподібних речовин та їх безголкової внутрішньошкірної ін’єкції.
Ключові слова: ліофільне сушіння, сублімаційне сушіння, термоелектричні модулі, розпилювально-сублімаційне сушіння.
Технологію ліофілізації (сублімації) було відкрито випадково в 1929 р. радянським гірничим інженером Г. Й. Лаппа-Старже-нецьким. Цей метод сушіння ґрунтується на вакуумному вилученні вологи з матеріалу, який перебуває в замороженому стані; при цьому лід переходить у газовий стан, обминаючи рідкий. Більшу частину часу сушіння матеріал знаходиться за температури від -15 °до -55 °С. Оскільки процес відбувається за дуже низькогоо тиску (50-150 Па), то на матеріал не діє не тільки тепло, але й кисень повітря. Завдяки цим перевагам ліофілізацію застосовують для сушіння термолабільних біологічно нестійких фармацевтичних субстанцій та інших продуктів мікробіологічного синтезу. Ліофільні установки (freeze-drying machine) технічно складні, потребують поєднання техніки глибокого вакууму та холодильної техніки і належать до вищого класу складності харчового й хімічного машинобудування.
Принцип дії сушарок цього типу, методи технологічних розрахунків, застосування в біотехнологічній промисловості описано в численній літературі, зокрема в [1-15]. У цьому огляді вважаємо за доцільне дати деякі основні відомості про конкретні сучасні ліофільні сушарки лабораторного і пілотного типів.
Лабораторні та пілотні ліофільні сушарки періодичної дії
У сушарках цього типу матеріал, що підлягає сушінню, заморожують у пробірках, колбах або на полицях, а потім піддають
сушінню в глибокому вакуумі за температури -50...80 °С. Пара, що видаляється, зсідає на поверхні конденсатора, який має ще нижчу температуру. Після закінчення процесу сухий матеріал вивантажують, а конденсатор розморожують обкочуванням теплою водою або парою. Перший спосіб застосовують у малих установках, другий — у великих. В останньому разі установка має два конденсатори: на одному лід накопичується, а на другому — розморожується (рис. 1).
Завершальним етапом є дезінфекція апарата, наприклад, за допомогою Н2О2.
Однією з провідних компаній лабораторних ліофільних сушарок є Thermo Fisher Scientific (США), яка пропонує лабораторні сушарки з продуктивністю за льодом від
Рис. 1. Розморожування конденсатора гарячою водою (а) і парою (система CDI — безперервного видалення льоду) (б)
1,5 кг/добу (модель LL1500 Thermo), а також пілотні з продуктивністю 9 кг/добу (модель PL9000-50) (рис. 2).
¡¡В® ¡sag
• sin si I
Модель LL1500 Thermo l-
Модель PL9000-50
Рис. 2. Зразки моделей компанії Thermo Fisher Scientific
Модель LL1500 Thermo відрізняється тим, що дає змогу сушити зразки, що містять розчини з дуже низькою температурою замерзання (наприклад, етанол, етиловий ефір тощо). Вона є ідеальною у разі, коли потрібно зберегти біологічну активність і структурну цілісність зразка.
Схожу продукцію випускає компанія Labconco Corporation (США), моделі якої FreeZone мають продуктивність за льодом 1; 2,5; 4,5; 6; 12 і 18 кг/добу (рис. 3).
Широко відомі лабораторні й пілотні суб-ліматори компаній Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH (Німеччина) (про-
дуктивність сушарок від 2 кг/добу) [16]. На рис. 4 показано схеми лабораторних сушарок двох типів — однокамерних (Process A) та двокамерних (Process B), а на рис. 5 — пілотні сушарки компанії Martin Christ.
2 4 11 1
8
Process A
Рис. 3. Субліматори FreeZone
Рис. 4. Схеми лабораторних ліофільних сушарок Martin Christ:
1 — вакуум-насос; 2 — конденсаційна камера;
3 — змійовик конденсатора; 4 — акрилове покриття; 5 — сушильна камера; 6 — полиця з підігріванням; 7 — вимірювач вакууму; 8 — дренажний клапан; 9 — перегородка пристрою, який приводить у рухливий стан матеріал, що сушиться; 10 — кірковий пристрій; 11 — клапан для вимірювача тиску; 12 — аераційний клапан; 13 — гумовий клапан;
14 — теплоізоляція
Високою якістю і заслуженим авторитетом користується продукція американської компанії PennTech-Autoloaders, LLC, яка входить до корпорації PennTech Machinery Corporation (Пенсильванія). Найвдалішими вузлами сушарок цієї компанії є автоматичні системи завантаження і вивантаження з лазерним наведенням. На рис. 6 показано транспортування пляшечок у морозильну камеру, а на рис. 7 — зразки продукції компанії [17].
Високоякісні сублімаційні сушарки лабораторного типу випускають німецька фірма Zirbus technology GmbH, а також пів-деннокорейська компанія ilShinBioBase Co., Ltd. Остання спеціалізується на виробництві ліофільних сушарок для сушіння сироваток, антибіотиків, ензимів, а також харчо-
Рис. 5. Пілотні субліматори фірми Martin Christ (остання цифра в назві означає продуктивність за льодом, кг/добу)
Рис. 6. Транспортування пляшечок з розчином у морозильну камеру
вих продуктів [18]. Продуктивність лабораторних сушарок за льодом становить від 3 кг/добу. На рис. 8 зображено зовнішній вигляд сушарок цієї компанії.
Пілотна сушарка PVTFD20R ilShin має максимальну продуктивність 20 кг/добу, програмується і призначена для монтажу в чистих приміщеннях під час виробництва фармацевтичних і ветеринарних лікарських препаратів. Сушарка споряджена системою CIP/SIP.
Серед азійських виробників лабораторних і пілотних ліофільних сушарок слід відзначити китайську компанію Luxun International Group, яка випускає сушарки Lyo-0,2, Lyo-
0,4, Lyo-1 з продуктивністю за випареною вологою відповідно 4, 8 і 20 кг/цикл.
Фірма «Проинтех» (Пущино, Росія) виробляє патентовані ліофільні сушарки ЛС-1000 і ЛС-500 (патент РФ № 2213916 від
Рис. 7. Ліофільна сушарка PennTech-Autoloaders, що може обертатись
18.06.01), які відзначаються найкоротшими траєкторіями пари, візуальним оглядом продукту, що сушиться, мінімальним об’є -мом для досягнення швидкого відкачування до потрібної величини вукууму [19]. Швидкість сушіння для обох сушарок — близько 100 г/год, час безперервної роботи — не менш як 30 год. Мають додаткові пристрої: колектор (manifold) з вакуумними кранами для сушіння з колб; центрифугу для сушіння в ампулах; колектор з відведеннями для запаювання ампул у вакуумі; низькотемпературний уловлювач. Однак температура сушіння становить не менше -15 °С, а заморожування вихідного матеріалу потрібно здійснювати в автономному морозильнику. На рис. 9 показано зовнішній вигляд сушарок.
У нових сушарках періодичної дії замість фреонових холодильників використовують термоелектричні модулі (ТЕМи) — елементи
Рис. 8. Ліофільні сушарки компанії ilShinBioBase
Рис. 9. Ліофільні сушарки ВАТ «Проинтех»
Пельтьє [20, 21]. На рис. 10 зображено схему каскадної установки сублімації з використанням термоелектричних модулів.
Сушарка складається із секцій, кожна з яких є листом, у подвійному дні якого, виконаному з матеріалу з високим коефіцієнтом теплопровідності, встановлено термоелектричні модулі. Гарячі спаї термобатареї забезпечують підведення тепла до продукту, а холодні разом зі своїми радіаторами — процес десублімації. Сушарка працює так.
Рідкий або пастоподібний термолабільний продукт завантажують у кожну секцію і заздалегідь заморожують в низькотемпературному холодильнику. Після заморожування із секцій формується каскад, подібний до того, який показано на рис. 8. Потім тиск у субліматорі доводять до тиску, що нижчий потрійної точки води, і розпочинають процес ліофільного сушіння продукту. З поданням живлення на термоелектричні модулі вони забезпечують охолоджування холодних спаїв до температур 243-253 К. Одночасно на гарячих спаях виділяється теплота, яка передається через дно листа замороженому продукту. На холодних
її
6
Рис. 10. Схема каскадної сублімаційної установки с використанням ТЕМів:
1 — лист; 2 — продукт; 3 — термоелектричні модулі; 4 — радіатор холодих спаїв; 5 — десуб-ліматор; 6 — холодильна машина
радіаторах відбувається часткова десублімація пари, а з поверхні замороженого продукту — сублімація вологи (рис. 11).
Оскільки теплота Qc десублімації, що надходить на холодні спаї термобатареї, менша за теплоту Qh, яка виділяється гарячими спаями і йде на нагрівання продукту, то для підтримання теплового балансу й рівномірності процесу сушіння в кожній секції слід або змінювати товщину продукту від секції до секції і регулювати струмові режими, або збільшувати площу кожного подальшого каскаду і застосовувати додатково класичну холодильну машину. Так чи інакше, така конструкція дає змогу у декілька разів знизити витрату теплоти порівняно з прямим електро-нагріванням такої самої кількості продукту.
Ми не володіємо інформацією про практичну реалізацію ідеї використання ТЕМів у конкретній серійній апаратурі, однак є відомості, що за допомогою цього устаткування досліджували процеси сублімаційного сушіння деяких продуктів [22], зокрема пивних дріжджів [23].
Розпилювально-сублімаційне сушіння
За останнє десятиріччя розроблення нових методів введення лікарських препаратів і пристосувань для інгаляції сухих порошкоподібних речовин, зокрема таких, що погано розчиняються у воді, та їх безгол-кової внутрішньошкірної ін’єкції зумовило зростання потреби в новій порошковій лікарській формі, при цьому порошки повинні мати розміри менше 5 мкм і невелику дисперсію за діаметром. Такі порошки можна приготувати тільки сушінням розпиленого розчину. Однак сушіння протеїнових або інших термолабільних субстанцій у звичайній розпилювальній сушарці призводить до інактивації цих речовин. Вихід було знайдено з використанням відносно нового способу сушіння за допомогою розпилювально-сублімаційних сушарок (РСС) [24], на яких
І і д 4 д » 4 » д а і д
||||||||||||(^
Рис. 11. Модель процесу сублімаційного сушіння з використанням ТЕМів:
1 — продукт; 2 — ТЕМ; 3 — лід; 4 — радіатор
5
2
3
4
3
сушили бичачий альбумін, рекомбінантний у-інтерферон людини, лізоцим, суміш дана-золу / PVP K-15 в ацетонітрилі, цетрорелікс для одержання сухого порошку для інгаляцій тощо. На рис. 12 показано зовнішній вигляд частинок порошків, одержаних методом РСС з різних розчинів [25].
Рис. 12. Зовнішній вигляд порошків, одержаних з різних розчинів [23]
Скануюча електронна мікроскопія розпилюваль-но-сублімованих порошків, отриманих з таких рідких розчинів: А — інсулін (5 мг/мл), Б — манітол (50 мг/мл), В — трегалоза 50 мг/мл), Г — малто-декс/повідон (3:4, 200 мг/г), Д — цукор-декстран (6:4, 350 мг/г)
Термін «розпилювально-сублімаційне сушіння» охоплює різні виробничі методики:
1. Заморожування зрошуванням у холодну пару (Spray-freezing into vapour (SFV).
2. Заморожування зрошуванням у пару над рідким кріогеном (SpraySpray-freezing intofreezing intovapour over liquid, SFV/L).
3. Заморожування зрошуванням у рідкий кріоген (SpraySpray-freezing into liquid, SFL).
Усі три способи можуть бути використані для подальшого вакуумного сублімаційного або сублімаційного сушіння за атмосферного чи субатмосферного тиску.
На рис. 13 показано принцип дії РСС.
Слід зазначити, що вперше метод ще в 1948 р. застосували Benson і Ellis для вивчення площі поверхні протеїнових частинок [26], однак до останнього часу він вважався екзотичним і за межі лабораторних досліджень не виходив. У лабораторіях відпрацьовували різноманітні способи заморожування, сепарування частинок тощо (рис. 14, 15).
Сьогодні у Великій Британії вже реально створено пілотні установки РСС (рис. 16).
В останні роки для промислового виробництва порошків методом РСС застосовують процес ASFD (Atmospheric Spray-Freeze Dry), згідно з яким сушіння відбувається не у вакуумі, а за атмосферного тиску. Метод, у розробленні якого активну роль відіграли канадські вчені з Едмонтона і фахівці компа-
Потік розчину І. .
Розпилювальне заморожування 1
Рідкий азот
Повітря
Заморожування
Вакуум
Замерзлі гранули
іу*»** •J)
Сублімаційне
сушіння
Рис. 13. Принцип дії розпилювально-сублімаційних сушарок
нії Biopharma Technology Limited (Вінчестер, Велика Британія), позіціонується як новий. Суть його полягає в тому, що замерзлі частинки, які одержують в результаті розпилювання розчину в парах азоту, рухаються в потоці азоту на вихідний фільтр, затримуються на ньому і висушуються. Відтак процес відбувається за одну стадію in situ [27].
Процес атмосферного сублімаційного сушіння в динамічному режимі успішно розробляють у швейцарсько-російському проекті [28, 29]. Згідно з проектом процес відбувається двостадійно в апараті напівперіодичної дії: розпилювання-заморожування і сублімаційне сушіння заморожених частинок. Розчин розпилюється за допомогою ультразвукової форсунки в протитечії до холодного повітря і миттєво замерзає. Температура в камері становить -60 °С. Заморожені тверді частинки мають правильну кульову форму і розмір порядку 150 мкм і менше.
Стадія сублімаційного сушіння заморожених частинок відбувається в активному гідродинамічному режимі за атмосферного тиску в сушарці з псевдозрідженим шаром, що дає змогу значно інтенсифікувати тепло-і масоперенесення. Сушіння здійснюється з постійною швидкістю і за постійної температури (-20 °С). Потрібну фракцію одержують просіюванням.
Рис. 14. Лабораторне розпилювально-сулімаційне сушіння у парі над рідким азотом
С
Рис. 15. Серійна лабораторна установка для розпилювально-сублімаційного сушіння LS-2 компанії PowderPro AB (Гетеборг, Швеція)
Процес РСС використовують і в харчовій промисловості, зокрема для сушіння йогурту [30]. Для цього було створено оригінальну технологію і спеціальну установку УСС-КВ3-01 для її реалізації. Принцип її дії такий: у розпилювальній камері створюється вакуум і через ультразвукову форсунку подається продукт (йогурт). За рахунок інтенсивного випаровування води з поверхонь крапель у глибокому вакуумі краплі йогурту в процесі польоту охолоджуються і замерзають за температури -35 °С. При цьому одночасно вони піддаються дії променевої енергії від ІЧ-випромінювача. Далі краплі з висушеним верхнім шаром летять униз у сушильну колону. Сушильний агент (інертний газ, повітря) з температурою -20...40 °С на стадії видалення залишкової вологи подають в нижню частину колони в такій кількості, щоб тиск не перевищував 100 Па (0,13 бар). Після досягнення певного рівня висушених частинок
Рис. 16. Пілотні установки для розпилювально-сублімаційного сушіння
вмикають додаткове джерело енергії, що діє на майже сухий продукт — ультразвук, а з досягненням критичного верхнього рівня сухого продукту вмикають розвантажувальний шнек. Таким чином сушіння здійснюється безперервно у вакуумі під дією ультразвуку і в примусовому потоці інертного газу.
Отже, з наведеного матеріалу можна зробити висновок про незаперечну перспективність використання даного виду обладнання у фармацевтичній промисловості для отримання біо-технологічних препаратів, які вкрай необхідні для системи охорони здоров’я України.
ЛІТЕРАТУРА
1. Камовников Б. П., Малков Л. С., Воскобой-ников В. А. Вакуум-сублимационная сушка пищевых продуктов. — М.: Агропром-издат, 1985. — 288 с.
2. Шумский К. П. Основы расчета вакуумной
сублимационной аппаратуры. — М.:
Машиностроение, 1967. — 223 с.
3. Сидоров Ю. І, Влязло Р. Й, Новіков В. П. Процеси і апарати мікробіологічної та фармацевтичної промисловості. — Львів: Інтелект-Захід, 2008. — 736 с.
4. Поповский В. Г. Сублимационная сушка пищевых продуктов растительного происхождения. — М.: Пищевая промышленность, 1975. — 337 с.
5. Гуйго Э. И., Журавская Н. К., Каухчешви-ли Э. И. Сублимационная сушка в пищевой промышленности. — М.: «Пищевая промышленность», 1972. — 433 с.
6. Федоров В. Г. Основы тепломассометрии. — К.: Вища школа, 1987. — 184 с.
7. Tretyakov Yu. D, Oleinikov N. N., Shlyakhtin O. A. Cryochemical Technology of Advanced Materials. — London: Chapman & Hall, 1997.— P. 72-126.
8. Генералов М. Б. Криохимическая нанотехнология. — М.: Академкнига, 2006. — С. 143-169.
9. Pikal M. J., Fattah A. M. A. The challenge of drying method selection for protein pharmaceuticals: product quality implications // J. Pharm. Sci. — 1996. — V. 85. — P. 1886-1916.
10. Pikal M. J. Freeze-drying of proteins, part II: formulation selection // Biopharmacology. — 1990. — V. 3. — P. 28-31.
11. Pikal M. J., Dellerman K. M, Roy M. L,, Riggin R. M. The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried human growth hormone // Pharm. Res. — 1991. — V. 8. — P. 427-437.
12. Сублимационная сушка пищевых продуктов растительного происхождения / Под ред. Пановского В. Г. — М.: Пищевая промышленность, 1975. — 335 с.
13. Чернов Н. Е., Шебанова С. Т. Сушка лекарственных препаратов сублимацией в вакууме // Хим.-фарм. журн. — 1977. — Т. XI, № 4. — С. 101-105.
14. Пассет Б. В., Воробьева В. Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. — М.: Медицина, 1977. — 430 с.
15. Genin N., Rene F. Influence of freezing rate and the ripeness state of fresh courgette on
the quality of freeze dried products and freeze drying time // J. food engineering. — 1996. — V. 29, N 2. — P. 201-209.
16. Home: Martin Christ GmbH. — www.mart-inchrist.de/index.php?id=39&L=1.
17. Automatic Loading and Unloading Systems. — www.penntech-corp.com/PT_ALS_Brochure.pdf.
18. Каталог лабораторного оборудования. — koreabiolab.ru/catalog/freezedryer/154.htm.
19. Лиофильная сушилка ЛС-1000. —
Проинтех-био. — www.pit-bio.ru/produce/ dryers/freeze/27/; Лиофильная сушилка ЛС-500. — Проинтех-био. — www.pit-bio.ru/produce/dryers/freeze/26/.
20. Вакуум-сублимационная сушка продуктов с использованием термоэлектрических модулей. — http://www.xiron.ru/con-tent/view/3699/28/.
21. Пат.2183307RU,МКИ7F26В5/06. Вакуум-сублимационная сушилка / Санин В. Н., Антипов С. Т., Пойманов В. В. — Заявл. 17.07.2000; Опубл. 10.06.02, Бюл. № 16.
22. Санин В. Н., Сафонов Д. И., Цапаев А. П., Сокол П. А Вакуум-сублимационная сушка продуктов с использованием термоэлектрических модулей / Сб: Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности. — Моск. гос. ун-т прикладной биотехнологии. — М., 2005. — С. 13-15.
23. Пойманов В. В. Исследование процесса вакуум-сублимационной сушки пивных дрожжей с использованием термоэлектри-
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПИЛОТНЫЕ ЛИОФИЛЬНЫЕ СУШИЛКИ ПЕРИОДИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В БИОТЕХНОЛОГИИ
Ю. И. Сидоров
Национальный университет «Львовская политехника»
E-mail: sydorowy@rambler.ru
Рассмотрен современный технический уровень традиционных лабораторных и пилотных лиофильних сушилок периодического действия ведущих фирм, в частности Thermo Fisher Scientific, Labconco Corporation, Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH и др. Дана информация о новом перспективном типе лио-фильных сушилок, в которых для сублимации и десублимации использованы термоэлектрические элементы Пельтье. Описан принцип действия и приведены основные сведения о распылительносублимационных сушилках для получения порошкообразных фармацевтических субстанций для ингаляции сухих порошковидных препаратов и их безыгловой внутрикожной инъекции.
Ключевые слова: лиофильная сушка, сублимационная сушка, термоэлектрические модули, распылительно-сублимационная сушка.
ческих элементов: Дис. канд. ... тех. наук.: 05.18.12. — Воронеж, 2006. — 180 с.
24. Heiko A. Schiffter. Распылительная сублимационная сушка в производстве фармацевтических препаратов (Институт биоинженерии, отдел тех. наук, Оксфордский ун-т). — www.medbusiness.ru/343.php.
25. Heiko A. Schiffter. Spray-Freeze-Drying (17
th October 2007). — www.islyophili-
zation.org/.../Heiko%20Schiffter.pdf.
26. Benson S. W., Ellis D. A. Surface areas of proteins. I. Surface areas and heat of adsorption // J. Amer. Chem. Soc. — 1948. — V. 70. — Р. 3563-3569.
27. Wang Z. L et al. Powder Formation by Atmospheric Spray-Freeze Drying // Powder Technol. — 2006. — V. 170. — 45-52.
28. Научные разработки РХТУ — технология атмосферной сублимационной сушки в активном гидродинамическом режиме. — http://lib.muctr.ru/scidbase/06-0169/ index.htm.
29. Меньшутина Н. В., Гузев О. Ю, Алвес-Фильо О., Гончарова-Алвес С. В. Атмосфер ная двухстадийная сушка протеина в сушилке псевдосжи-женного слоя с тепловым насосом // Известия ВУЗов. Серия Химия и химическая технология. — 2008. — Т. 51, № 5. — С. 103-105.
30. Оборудование для пищевой промышленности. Применение ультразвука для интенсификации. — ГУ КК «Кубанский сельскохозяйственный ИКЦ». — ikc-apk.kuban.ru/nauka/texnmasa_6.htm.
LABORATORY AND PILOT SPREY DRYERS OF PERIODIC ACTION IN BIOTECHNOLOGY
Yu. I. Sidorov
«Lviv’s Polytechnica» National University E-mail: sydorowy@rambler.ru
The modern technical level of traditional laboratory and pilot freeze dryers of batch-type of leading firms, such as Thermo Fisher Scientific, Labconco Corporation, Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH et al. is considered. Information is given concerning new perspective type of freeze dryers in which the thermoelectric cooler of Peltier is used for sublimation and desublimation. Principle of action is described and basic information is given about spray-freeze dryers for powdery pharmaceutical substances obtaining for inhalation of dry powdery preparations and their non-needle intradermal injection.
Key words: freeze drying, sublimation drying, thermoelectric coolers, spray-freez drying.
