CC BY
402КРИПТОРХИЗМ — ПРОЯВЛЕНИЕ СИНДРОМА ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ДИСГЕНЕЗИИ
О.Ю. Латышев1, Т.Р. Лаврова3, К.К. Мираков2, Л.Н. Самсонова1, А.Б. Окулов1,
Э.П. Касаткина1
1 Кафедра эндокринологии детского и подросткового возраста (зав. — проф. Э.П. Касаткина) и
2 Отдел детской хирургии НИЦ (зав. — проф. А.Б. Окулов); ГОУ ДПО РМАПО (ректор — акад. РАМН, проф. Л.К. Мошетова)
3 Тушинская детская городская больница (гл. врач — О.Е. Куликова)
В последние годы отмечается рост интереса к крипторхизму и другим заболеваниям репродуктивной системы, манифестирующим в детском возрасте (гипоспадия, варикоцеле, пахово-мошоночная грыжа, сперматоцеле, гидроцеле). Это связано с высоким риском развития у данных пациентов во взрослом возрасте специфических осложнений: бесплодия, гипогонадизма, рака яичка (РЯ) и эректильной дисфункции. Так, данные E. Nieschlag и H.M. Behre, полученные при обследовании 5061 пациента с нарушением репродуктивной функции, свидетельствуют, что ведущими причинами мужского бесплодия являются заболевания, развивающиеся в детском возрасте: варикоцеле (15%), гипо-гонадизм (10%), крипторхизм (8%) [1].
Крипторхизм — наиболее часто встречающаяся аномалия урогенитального тракта у мальчиков. Медико-социальная значимость заболевания обусловлена его высокой распространенностью в популяции, а также значительным риском развития осложнений, среди которых ведущими являются бесплодие и РЯ. Актуальность проблемы подтверждается и тем, что регулярно в разных странах возникают попытки создания консенсуса по лечению данной патологии. По данным крупных исследований, заболеваемость среди новорожденных мальчиков колеблется от 1,6 до 9,0%. Еще чаще заболевание встречается у недоношенных мальчиков. В течение первых месяцев жизни у многих пациентов происходит спонтанное опускание яичек, тем не менее к году заболеваемость крипторхизмом составляет около 1% [2]. В последнее время достигнуты некоторые успехи в лечении крипторхизма. Однако около 40% пациентов с двусторонним и 10% с односторонним крипторхизмом остаются при этом бесплодными [3]. Вероятность развития РЯ при крипторхизме в 5-10 раз выше, чем в популяции [4]. Неудовлетворительные результаты лечения заболевания во многом определяются недостаточными знаниями о патогенетических механизмах формирования как самого заболевания, так и его осложнений. В последнее время сделаны существенные открытия, касающиеся процесса нормального опускания яичек, что позволяет по-новому взглянуть на этиологию и патогенез крипторхизма и его осложнений.
Опускание яичек в мошонку представляет сложный многоэтапный процесс, зависящий от боль-
шого количества генетических, гормональных и анатомических факторов. Исторический интерес представляет гипотеза, выдвинутая А.Н. Матковс-кой: опускание яичек происходит путем вакуолизации направляющей связки яичка. В конце прошлого века J.M. Hutson и S.W. Beasley предложили гипотезу, получившую название «two stage hypothesis». Согласно ей, опускание яичек из места их первичного образования в мошонку происходит в 2 этапа [5]: трансабдоминальный и пахово-мошоночный. Каждый из этапов имеет свои особенности и находится под специфическим гормональным контролем. Ведущая роль в этом процессе отводится двум связкам — краниальной поддерживающей и губер-накулюму. Основными регуляторами являются инсулиноподобный фактор 3 (ИФР-3; insulin-like factor
3, INSL3), андрогены и антимюллеров гормон (АМГ; antimullerian hormone, АМН; Mullerian inhibiting substance, MIS) [6].
До 6-7-й недели внутриутробного развития гонады не различаются в зависимости от пола. Под влиянием гена SRY, расположенного на Y-хромосоме, происходит трансформация недифференцированных гонад в мужские половые железы. Формирующиеся клетки Сертоли секретируют АМГ. Под его влиянием происходит регрессия мюллеровых протоков. Из клеток мезенхимы формируются клетки Лейдига. Последние под действием вначале материнского хорионического гонадотропина, а позднее и собственного лютеинизирующего гормона плода продуцируют тестостерон. Под контролем тестостерона развиваются структуры внутренних мужских половых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки), а под действием его метаболита — дигидротестостерона — формируются наружные половые органы.
На начальном этапе недифференцированные гонады фиксированы в области почек дорсальной и вентральной связками. Дорсальная связка в дальнейшем преобразуется в краниальную поддерживающую связку, а из вентральной связки формируется губернакулюм. Итоговая позиция яичек к концу трансабдоминального этапа зависит от взаимодействия соединительнотканных структур, направляющих движение яичек — краниальной поддерживающей связки и губернакулюма. Укорочение губернакулюма и регрессия краниальной
поддерживающей связки обеспечивают закрепление яичек в паховой области, в непосредственной близости от формирующегося пахового канала во время роста абдоминальной полости, что отдаляет яички от почек.
Первая фаза регулируется инсулиноподобным фактором 3, секретируемым клетками Лейдига и обеспечивающим характерные метаболические изменения губернакулюма, которые позволяют удерживать яички в паховой области. Регрессия краниальной поддерживающей связки осуществляется под действием тестостерона. Однако в целом первая фаза опускания яичек является андрогеннеза-висимой.
На втором этапе происходит дальнейшая миграция яичек при участии губернакулюма через формирующийся паховый канал в мошонку. В отличие от трансабдоминальной, пахово-мошоночная фаза контролируется андрогенами, которые, вероятно, осуществляют свое действие опосредованно через генитофеморальный нерв и его медиатор — пепр-тид, регулируемый геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide) [7].
Результаты ряда исследований позволяют считать, что ведущей причиной крипторхизма является нарушение секреции андрогенов в период внутриутробного развития. Это подтверждается соотношением форм крипторхизма: внутрибрюшная локализация задержанных яичек выявляется значительно реже, чем расположение гонад в паховом канале. Преобладание паховых форм крипторхизма свидетельствует, что при данном заболевании в большей степени повреждается андрогензависимый этап опускания яичка. Кроме того, крипторхизм часто встречается у пациентов с гипогонадотропным ги-погонадизмом, однако в общей структуре причин развития заболевания доля гипогонадотропного гипогонадизма незначительна. В редких случаях крипторхизм может быть проявлением различных вариантов нарушения биосинтеза тестостерона. Однако механизмы снижения продукции и/или действия тестостерона при крипторхизме окончательно не изучены.
Дефекты синтеза АМГ или патология его рецепторов могут приводить к нарушению опускания яичек в составе синдрома персистирующих мюллеро-вых протоков.
Крипторхизм входит в состав многих наследственных синдромов. Сейчас их известно более 250. Интерес вызывают 5 наиболее часто встречающихся заболеваний: синдром Клайнфелтера (1/500), синдром FG (1/1000), синдром Нунана (1/1000-1/25 000), синдром Дауна (1/800-1/20 000) и синдром 47, XYY (1/2000) [8].
В последние годы ведутся активные исследования, касающиеся генетических аспектов крипторхизма. Результаты исследований, выполненных на животных, подтверждают участие генетических факторов в развитии заболевания. Однако сведения о роли генетических факторов в формировании крипторхизма у человека пока немногочисленны и носят отрывочный характер. Доказательством участия генетических факторов в развитии крипторхиз-
ма служит повышенный риск рождения ребенка с неопущенными яичками в семьях, где отмечены случаи крипторхизма. Исследования показали, что 6,2% братьев и 1,5-4,0% отцов пациентов с криптор-хизмом также страдают этим заболеванием (коэффициент наследуемости составляет 0,67±0,16). По этим же данным, 22,7% пациентов с крипторхизмом имеют родственников, страдающих таким же заболеванием, что значительно превышает этот показатель в контрольной группе (7,5%). Риск рождения мальчика с крипторхизмом в семье, где ретенцией яичек страдает брат, повышен в 6,9 раза, а в случае болезни отца — в 4,6 раза [6].
В качестве генов, принимающих участие в развитии крипторхизма, рассматривают ген INSL3 и ген его рецептора (LGR8); гены андрогенов и их рецепторов; ген пептида, регулирующий кальцитонин; ген рецептора эстрогенов и др. С учетом ведущей роли INSL3 и андрогенов в регуляции опускания яичек ведется поиск мутаций генов, отвечающих за работу этих факторов. Результаты анализа выполненных в настоящее время исследований показывают, что генетические причины приводят к развитию крипторхизма в небольшой части случаев. Частота мутаций гена INSL3 и его рецептора (LGR8) у пациентов с крипторхизмом составляет только 5% [9].
Таким образом, патогенетические механизмы крипторхизма окончательно не определены. В целом заболевание необходимо рассматривать как мультифакторное. Нерешенной остается и проблема, касающаяся механизмов развития осложнений крипторхизма. Несомненно, существует тесная взаимосвязь между механизмами, приводящими к нарушению опускания яичка в мошонку, и формированием бесплодия и рака яичек. В качестве двух механизмов, определяющих развитие осложнений крипторхизма, обсуждается первичное и вторичное (температурное) повреждение яичек.
Для понимания механизмов формирования осложнений заболевания многое дают сведения о процессе сперматогенеза. Развитие половых клеток — сложный процесс, начинающийся на этапе внутриутробного развития и заканчивающийся в пубертатный период. При этом важную роль в формировании нормального сперматогенеза играют процессы, проходящие в период внутриутробного развития и в первые годы после рождения ребенка. Гоноциты (первичные половые клетки) выявляются у эмбриона в 14-15 дней развития. Из области кишечной эктодермы через энтодерму желточного мешка гоноциты мигрируют в область будущих зачатков гонад до 32-го дня эмбриогенеза. Следующий этап созревания половых клеток проходит с 3-го по 12й месяц постнатального развития и заключается в трансформации гоноцитов во взрослые темные сперматогонии (Ad-сперматогонии). Этот ключевой этап созревания половых клеток по времени совпадает с повышением у ребенка уровней лютеини-зирующего гормона и тестостерона, отражающим активную пролиферацию клеток Лейдига. Позднее, на 3-4-м году жизни ребенка, Ad-сперматогонии переходят в В-сперматогонии и первичные спер-матоциты. В указанный период отмечается второе повышение уровней лютеинизирующего гормона и
гл
тестостерона. С этого времени созревание половых клеток прекращается до периода полового созревания [10].
В настоящее время ряд специалистов считают, что повреждение гонад при крипторхизме носит вторичный характер и обусловлено воздействием на гонады неадекватно высокой температуры. Действительно, неопущенные гонады подвергаются воздействию температуры на 4-5 °С выше температуры, поддерживаемой в мошонке. Впервые в 20-х года прошлого века F.A.E. Crew высказал предположение о негативном влияние повышенной температуры на функцию тестикул [11]. В последующем было выполнено несколько исследований на животных, подтверждающих эту гипотезу. Так, R.J. Nelson показал, что помещение гонад крыс в брюшную полость ведет к снижению количества половых клеток. Выраженную дистрофию тестикул барана при длительном (более 90 дней) обертывании их тканью продемонстрировали C.R. Moore и соавт.
[12]. Позднее в связи с развитием генетических методов исследования было показано, что у мышей с дефектом синтеза или действия INSL3 и, как следствие, неправильным положением гонад нарушен сперматогенез. При этом хирургическая коррекция порока приводит к нормализации сперматогенеза
[13].
Основным звеном сперматогенеза, подвергающимся негативному воздействию высоких температур, является первый этап, заключающийся в трансформации гоноцитов в сперматогонии взрослого типа (Ad-сперматогонии), что подтверждается персистированием гоноцитов в неопущенных яичках в возрасте старше 6 мес и сниженным количеством Ad-сперматогониий. Кроме того, предполагается, что персистирующие в течение длительного времени гоноциты становятся источником клеток для формирования carcinoma in situ, а затем РЯ [14].
Высокая температура негативно влияет и на второй этап созревания половых клеток — трансформацию Ad-сперматогоний в первичные сперматоци-ты.
Кроме негативного влияния на основные этапы сперматогенеза, высокая температура оказывает действие на клетки Сертоли, нарушая их функционирование. Эти клетки секретируют ряд пептидов (ингибин, активин и инсулиноподобный фактор роста 1), принимающих участие в регуляции сперматогенеза. Клетки Сертоли формируются на 7-й неделе внутриутробного развития из клеток мезенхимы недифференцированных гонад. После рождения ребенка они трансформируются (созревают) в Sa-и Sb-подтипы, а позднее, в период полового созревания — в Sс-подтип. Показано, что в неопущенных гонадах происходит как уменьшение количества фетальных клеток Сертоли, так и нарушение трансформации Sa- в Sc-подтип в период полового созревания.
В настоящее время накапливаются данные об активном участии придатка яичка в сперматогенезе. Эпителиальные клетки придатка секретируют ряд специфических белков, принимающих участие в созревании сперматозоидов. В исследованиях по-
казано, что эпидидимальные гены, участвующие в сперматогенезе, чувствительны даже к небольшому повышению температуры. Зависимость функционирования придатка от температуры подтверждается и тем, что придаток располагается в самой прохладной области мошонки [15].
В то же время, по мнению ряда исследователей, причиной нарушения репродуктивной функции при крипторхизме является врожденный дефект развития тестикулярной ткани. Подтверждением этой гипотезы служит, прежде всего, то, что у пациентов с односторонним крипторхизмом имеются выраженные нарушения сперматогенеза в виде азооспермии, как и у пациентов с двусторонним поражением, хотя при одностороннем варианте заболевания одна гонада изначально расположена в мошонке и не подвергается воздействию высокой температуры. При этом у пациентов без одного яичка по причине, отличающейся от крипторхизма (травма, хирургическое удаление), практически не выявляются тяжелые нарушения сперматогенеза в виде азооспермии. Кроме того, при морфологическом исследовании самостоятельно опустившихся гонад в случае одностороннего крипторхизма в них выявляют такие же, но менее выраженные, изменения, как и в неопустившихся яичках.
Таким образом, причинами осложнений крипторхизма могут служить как воздействие повышенной температуры на гонады, располагающиеся вне мошонки, так и первоначальное повреждение тестикулярной ткани на этапе внутриутробного развития. Кроме того, возможно сочетание двух этих факторов.
По-новому взглянуть на механизмы развития крипторхизма и его осложнений позволяет гипотеза «тестикулярной дисгенезии». N.E. Skakkebaek и соавт. предложили объединить крипторхизм и такие состояния, как гипоспадия, РЯ, сниженный сперматогенез в один синдром, получивший название «синдром тестикулярной дисгенезии» (testicular dysgenesis syndrome) [16]. В качестве крайних и наиболее тяжелых проявлений синдрома можно рассматривать такие варианты нарушения формирования пола, как смешанная дисгенезия тестикул, синдром Свайера. Позднее было показано, что снижение продукции андрогенов клетками Лей-дига также может быть одним из проявлений данного синдрома. Объединение достаточно разных заболеваний в один синдром основано на предполагаемом общем механизме развития этих состояний. Считается, что в основе этих заболеваний лежит внутриутробное нарушение формирования тестикулярной ткани. В качестве причин синдрома тестикулярной дисгенезии рассматривают сочетание генетических и внешнесредовых факторов. Предполагается, что воздействие факторов окружающей среды, способных изменять соотношение андрогенов и эстрогенов (дизрапторы), у генетически предрасположенных пациентов приводит к развитию заболеваний, входящих в синдром тестикулярной дисгенезии. Учитывая ведущее значение андрогенов в формировании мужского фенотипа и опускании яичек в мошонку, можно предполагать, что вещества, рассматриваемые в качестве дизрап-
торов, должны нарушать секрецию или блокировать действие андрогенов. При этом подчеркивается, что для развития патологии, помимо негативного влияния дизрапторов, необходимо наличие генетически детерминированной повышенной чувствительности организма к их воздействию.
Предположение об участии факторов окружающей среды в формировании нарушений репродуктивной системы базируется, прежде всего, на результатах экспериментальных исследований и клинических наблюдениях. Так, в исследованиях на животных установлено, что воздействие химических веществ, обладающих эстрогенными или антианд-рогенными свойствами, приводит к развитию заболеваний, входящих в синдром тестикулярной дисгенезии [17]. Использование во время беременности диэтилстильбэстрола также приводит к увеличению частоты развития крипторхизма и других пороков репродуктивной системы у новорожденных [18].
Курение и контакт на производстве с выхлопами дизельных двигателей у отца являются, как установили N. Kurahashi и соавт., фактором риска рождения ребенка с крипторхизмом [19]. По данным M.L. Biggs и соавт., существует слабая связь между курением матери во время беременности и повышенным риском развития крипторхизма [20]. Сигареты и дизельные выхлопы содержат бензо[а]пирин и 2,3,7,8-тетрахлордибензол-р-диоксин. Об антиандрогенном эффекте дизельных выхлопов в экспериментальных исследованиях на животных сообщили R. Kizu и соавт. [21]. Данные о снижении сперматогенеза у мышей при воздействии на них дизельных выхлопов представили S. Yoshida и соавт. [22]. По данным К. North et al., у вегетарианцев, потребляющих в пищу большое количество фитоэстрогенов, повышен риск рождения ребенка с гипоспадией [23].
Взаимосвязь между воздействием дизрапторов и развитием крипторхизма, гипоспадии, РЯ подтверждают данные эпидемиологических исследований. Именно с изменением экологической обстановки большинство исследователей связывают одновременный рост заболеваемости крипторхизмом, ги-поспадией и РЯ, наблюдаемый во многих странах в последние десятилетия. Например, в Англии отмечен рост заболеваемости крипторхизмом более чем в 2 раза с 1,4 до 2,9% в период с 1950 по 1970 г. По данным А.Л. Савченкова и соавт., несмотря на сокращение численности мальчиков в Смоленской области за последние 15 лет на 40,3%, количество оперативных вмешательств по поводу крипторхизма не имеет тенденции к уменьшению. Однако необходимо отметить, что далеко не во всех исследованиях подтверждается рост частоты крипторхизма в популяции [24].
Механизмы, посредством которых реализуется неблагоприятное влияние дизрапторов на мужскую репродуктивную систему, окончательно не установлены. Ввиду того, что ведущее значение в формировании мужского фенотипа и репродуктивной функции отводится андрогенам, воздействие дизрапторов должно приводить к снижению их содержания и/или действия на этапе внутриутробного развития. Изначально предполагалось, что повышение содержания факторов, обладающих эстро-
генной активностью, приводит к подавлению секреции гонадотропных гормонов гипофизом плода. Снижение секреции гонадотропных гормонов определяет нарушение формирования клеток Лейдига в яичках, уменьшение продукции тестостерона и, соответственно, нарушения формирования органов репродуктивной системы. Позднее представление о механизмах влияния дизрапторов на репродуктивную систему были дополнены. Так, установлено, что эстрогены снижают экспрессию гена рецепторов андрогенов, а также уменьшают секрецию INSL3. Показано также, что эстрогены могут прямо воздействовать на краниальную поддерживающую связку и губернакулюм через экспрессирующиеся на этих структурах эстрогеновые рецепторы [25]. Кроме того, по данным J.M. Hutson, эстрогены способны блокировать продукцию клетками Сертоли АМГ, принимающего участие в миграции яичек в мошонку [5].
Однако содержание одного вида дизрапторов в окружающей среде, как правило, не достигает концентраций, способных негативно влиять на формирование репродуктивной системы. Поэтому, во-первых, более вероятным представляется сочетанное действие нескольких веществ с эстрогенной и ан-тиандрогенной активностью. Во-вторых, существуют факторы, потенцирующие негативное действие дизрапторов на репродуктивную систему.
В качестве одного из факторов, способствующих реализации негативного влияния дизрапторов, рассматривается особенность метаболизма эстрогенов в организме матери. Усиление поступления материнских эстрогенов плоду через плаценту повышает вероятность негативного воздействия дизрапторов. Отмечено, что у матерей, страдающих сахарным диабетом, повышен риск рождения ребенка с крипторхизмом. В данной ситуации гиперинсули-низм приводит к снижению содержания глобулина, связывающего половые стероиды, и, следовательно, к изменению отношения тестостерон/эстрадиол. Кроме того, установлено, что некоторые виды диз-рапторов инактивируют фермент (сульфотрансфе-разу), участвующий в метаболизме Е2 [26].
Исследования показывают, что существуют и генетические предпосылки для реализации отрицательного действия дизрапторов на половую систему. Так, предполагается, что при крипторхизме имеются специфические особенности гена рецептора эстрогенов. В организме 2 гена отвечают за рецепторы эстрогенов (альфа и бета). Наиболее вероятным геном-кандидатом на участие в патогенезе крипторхизма является ген рецептора эстрогенов альфа (ESRA), так как именно этот ген играет более значимую роль в реализации репродуктивной функции у мужчин. Установлено, что у мышей с дефектным ESRA, хотя имеется нормальное расположение гонад, отмечаются патологические изменения кремастерной мышцы, что можно рассматривать как подтверждение участия этого гена в развитии репродуктивного тракта и опускании яичек. В настоящее время выполнены 2 исследования, в которых проанализировано возможное значение полиморфизма гена ESRA в патогенезе крипторхизма. В японском исследовании у пациентов с крипторхиз-
мом полиморфизм ESRA встречался достоверно чаще, чем в контроле (34 и 21,3% соответственно) [27]. Однако в итальянском исследовании эти данные не подтвердились [28].
Интерес представляют результаты исследований гена, кодирующего андрогеновый рецептор у пациентов с крипторхизмом и бесплодием. Ген андро-генового рецептора (AR) расположен на хромосоме X. В 1 экзоне гена содержатся 2 полиморфных сегмента тринуклеотидных повторов (CAG и GGC). Нормальные колебания в количестве CAG и GGC составляют 10-35 и 4-24 соответственно. Увеличение количества повторов CAG приводит к снижению активности рецептора. Установлено, что мутации гена AR очень редко являются причиной крипторхизма. В большей мере патология гена AR ассоциирована с нарушением сперматогенеза. Так, по данным C. Foresta и соавт., при обследовании 1500 мужчин с бесплодием у 26 (1,7%) выявлены мутации гена AR. Вместе с тем результаты исследований свидетельствовали о взаимосвязи между количеством повторов CAG и GGC и вероятностью развития двустороннего крипторхизма [29].
РЯ из герминативных клеток является одним из состояний, включенных в синдром тестикулярной дисгенезии. В свою очередь РЯ из герминативных клеток рассматривается в качестве ведущего осложнения крипторхизма. Предполагается, что существует общий механизм в развитии бесплодия и РЯ при крипторхизме. Известно, что карцинома является предшественником РЯ. Согласно одной из гипотез, карцинома формируется еще на раннем этапе развития половых клеток в период внутриутробного развития плода. Предполагается следующий механизм формирования карцинома: нарушение одного из этапов созревания половых клеток
— трансформации гоноцитов в Ad сперматогонии — приводит к накоплению полипотентных стволовых клеток, которые в дальнейшем становятся источником опухоли. Потенцирующее влияние на этот процесс оказывают генетические аномалии и факторы окружающей среды посредством нарушения гормональной среды в период внутриутробного развития. Эта гипотеза подтверждается результатами сравнения клеточных поверхностных белков на клетках карцинома и фетальных половых клетках. Так, в исследовании выявлено значительное сходство при сравнении экспрессии генов карцинома и эмбриональных стволовых клеток. Вместе с тем показано, что при крипторхизме также нарушается ранний этап созревания половых клеток, приводящий к персистенции в яичке ранних предшественников половых клеток и снижению в дальнейшем сперматогенеза. Эти данные позволяют предполагать, что существует сходство в механизмах развития РЯ и бесплодия при крипторхизме [10].
Следует отметить, что при крипторхизме практически в 2 раза повышен риск развития РЯ и в контралатеральном, условно здоровом яичке. Представленные данные позволяют предполагать, что повреждение тестикулярной ткани происходит еще на этапе внутриутробного развития.
Нами также получены данные, подтверждающие, что повреждение тестикулярной ткани при криптор-
хизме происходит на этапе внутриутробного развития. В последние годы отмечается интерес к мик-рокальцинатам яичка. Тестикулярный микролитиаз
- ультразвуковой феномен, характеризующийся наличием множества мелких, гиперэхогенных образований без акустической тени в паренхиме яичка. Актуальность проблемы тестикулярного микроли-тиаза обусловлена тем, что результаты последних исследований позволяют рассматривать тестикулярный микролитиаз в качестве прогностического фактора РЯ. Предполагается, что в основе их развития лежит отложение кристаллов солей кальция в дегенерированных эпителиальных клетках семенных канальцев. Кроме того, существует гипотеза, согласно которой микролиты образуются вследствие мультифокальной дисфункции клеток Серто-ли на ранней стадии развития яичка. Нами изучена распространенность тестикулярного микролитиаза у 53 пациентов, оперированных в детстве по поводу крипторхизма. Кроме того, исследована распространенность тестикулярного микролитиаза у 83 здоровых мальчиков без клинических признаков заболеваний органов мошонки.
Распространенность тестикулярного микролитиаза составила 11,3%, что статистически значимо превышает этот показатель в популяции, известный по данным как литературы (0,68-9%), так и полученным при обследовании здоровых детей и подростков (1,2%). Важно, что при одностороннем крипторхизме в большинстве наблюдений тестикулярный микролитиаз носил двусторонний характер (2 из 3 наблюдений). Кроме того, у одного пациента с односторонним крипторхизмом микролиты обнаружены в самостоятельно опустившемся яичке. Высокая частота тестикулярного микролитиаза, а также локализация микролитов в условно здоровых, самостоятельно опустившихся яичках, подтверждает, что повреждение гонад происходит на этапе внутриутробного развития [30].
Таким образом, этиология и патогенез криптор-хизма, а также механизмы развития осложнений заболевания в настоящее время окончательно не определены. Предложенная гипотеза синдрома тестикулярной дисгенезии, позволяет считать, что в основе крипторхизма лежит повреждение яичка на раннем этапе развития, обусловленное действием токсических факторов на фоне генетически обусловленной повышенной чувствительности к их воздействию.
Литература
1. Nieschlag E., Behre H.M. Male infertility due to testicular dysfunction. In Templeton A.A., Drife J.O. (eds): Infertility. London: Springer-Verlag 1992.
2. Berkowitz G.S., Lapinski R.H., Dolgin S.E. et al. Prevalence and natural history of cryptorchidism. Pediatrics 1993; 92: 44-49.
3. Lee P.A., Coughlin M.T. Fertility after bilateral cryptorchidism: Evaluation by paternity, hormone and semen data. Hormone Res 2001; 55: 28-32.
4. Cortes D., Thorup J.M., Visfeldt J. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. Horm Res 2001; 55: 21-27.
5. Hutson J.M., Hasthorpe S. Testicular descent and cryptorchidism: the state of the art in 2004. Eur J Pediatr Surg 2005; 40: 297-302.
6. Elert A., Jahn K., Yeidenreich A., Hofmann R. The familial undescended testis. Klin Pediatr 2003; 215: 40-45.
7. Hutson J.M., Hasthorpe S., Heyns C.F. Anatomical and functional aspects of testicular descent and cryptorchidism. Endocrine Rev 1997; 18: 259-280.
8. Smith J.F., Wayment R.O., Cartwright P.C. et al. Genitourinary anomalies of pediatric FG syndrome. J Urol 2007; 178: 656-659.
9. Ferlin A., Simonato M., Bartoloni L. et al. The INSL3-LGR8/ GREAT ligand-receptor pair in human cryptorchidism. Eur J Pediatr Surg 2003; 88: 4273-4279.
10. Ong C., Hasthorpe S., Hutson J.M. Germ cell development in the descended and cryptorchid testis and the effects of hormonal manipulation. Eur J Pediatr Surg 2005; 21: 240-254.
11. Crew F.A.E. A suggestion as to the cause of the aspermatic condition of the imperfectly descended testis. J Anatomy 1921; 56:98.
12. Moore C.R., Oslund J.K. Experimental studies on sheep testes. Amer Soc Zool Anat Rec 1923; 26: 343.
13. Zini A., Abitbol J., Schulsinger D. et al. Restoration of spermatogenesis after scrotal replacement of experimentally cryptorchid rat testis: assessment of germ cell apoptosis and eNOS expression. Urology 1999; 53 (1): 223-227.
14. Huff D.S., Hadziselimovic F., Snyder H.M. III et al. Early postnatal testicular maldevelopment in cryptorchidism. J Urol 1991; 146: 624-626.
15. Hadziselimovic F., Herzog B. The development and descent of the epididymis. Eur J Pediatr Surg 1993; 152: 6-9.
16. Shakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Main K.M. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16: 972978.
17. Olesen I.A., Sonne S.B., Hoei-Hansen C.E. et al. Environment testicular dysgenesis and carcinoma in situ testis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 462-468.
18. Stillman R.J. In utero exposure to diethylstilbestrol: adverse effects on reproductive tract and reproductive performance and male and female offspring. Am J Obset Gynecol 1982; 142: 905921.
19. Norie Kurahashi, Setsuco Kasai, Takashi Shibata et al. Parental and neonatal risk factors for cryptorchidism. Med Sci Monit 2005; 11 (6): CR274-283.
20. Biggs M.L., Bear A., Critchlow C.W. Maternal, delivery, and perinatal characteristics associated with cryptorchidism: a population-based case-control study among birth in Washington State. Epidimiology 2002; 13: 197-204.
21. Kizu R., Okamura K., Toriba A. et al. Antiandrogenic activities of diesel exhaust particle extracts in PC3/AR human prostate carcinoma cells. Toxicol Sci 2003; 76: 835-842.
22. Yoshida S., Sagai M., Oshio S. et al. Exposure to diesel exhaust effects the male reproductive system of mice. Int J Androl 1999; 22: 305-317.
23. North K. A maternal vegetarian diet in pregnancy in associated
with hypospadias. BJU Int. 2000; 85: 107-113.
24. Савченков А.Л., Тарасов А.А., Подгорный А.Н. и др. Врожденный крипторхизм в структуре оперативных вмешательств у детей. Материалы 5-го Российского научного Форума «Мужское здоровье и долголетие». М 20-22 февраля 2007; 83.
25. Sharpe R.M. The «oestrogen hypotesis» — where do we stand now? Int J Androl 2003; 26: 2-15.
26. Kester M.N., Bulduk S., van Toor H. et al. Potent inhibition of estrogen sulfotransferase by hydroxylated metabolites of polyhalogenated aromatic hydrocarbons reveals altemative mechanism for estrogenic activity of endocrine disrupters. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1142-1150.
27. Yoshida R., Fukami M., Sasagava I. et al. Association of cryptorchidism with a specific haplotype of the estrogen receptor alpha gene: implication for the susceptibility to estrogenic environmental endocrine disruptors. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4716-4721.
28. Galah J.J., Guarducci E., Nuti F. et al. Molecular analysis of estrogen receptor alpha gene AGATA haplotype and S NP12 in European population: potential protective effect for cryptorchidism and lack of association with male infertility. Hum Reprod 2007; 22: 444-449.
29. Silva-Ramos M., Oliveira J.M., Cabeda J.M. et al. The CAG repeat within the androgen receptor gene and its relationship to cryptorchidism. Int Braz J Urol 2006; 32: 330-334.
30. Лаврова Т.Р., Пыков М.И, Смирнов В.Ф. и др. Тестикулярный микролитиаз у детей: распространенность при заболеваниях репродуктивной системы, ультразвуковая оценка. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2007; 3: 62-74.
Поступила 12.12.2008
