CC BY
84
Научные обзоры
© ВОЛКОВ В Т., ВОЛКОВА н.н. -УДК 616.002.78
КОНТАГИОЗНА ЛИ ПОДАГРА? ПРАВ ЛИ БЫЛ ДОКТОР БУРГАВЕ?
В. Т. Волков.
(Сибирский государственный медицинский университет, ректор - член-корр. РАМН, засл. деятель науки, проф. В.В. Новицкий, кафедра клинической практики, зав. - проф. В.Т. Волков)
Резюме. В настоящей статье затрагивается интригующий аспект широко распространенного заболевания человека - подагры, изучаемой исследователями в течение многих тысячелетий и рассматриваемой с современных позиций в качестве генетически детерминируемого дефекта пуринового обмена. Анализ литературы прошлого по указанной проблеме поражает наше воображение безапеляционному утверждению великим клиницистом и ученым Германом Бур-гаве (1668-1738) о контагиозности подагры. Все это казалось бы наивным как и пожелание Бургаве обязательной необходимости дезинфекции белья подагриков, включая панталоны и башмаки, если бы не произошло открытие в последнее десятилетие финскими учеными (Ка]апс1ег е1 аИ.,1998) в почечных камнях больных уролитиазом - висцеральной формы подагры, а в крови их карликовой каменной бациллы - нанобактерии, активно участвующей в формировании уролитов. Нить от почечных камней потянулась в наших исследованиях к другим проявлениям подагры и вновь к прозорливым догадкам Германа Бургаве.
Подагра трактуется в наши дни как болезнь с комплексным энзимно-метаболическим субстратом неизвестной этиологии, характеризующаяся с клинической точки зрения острым или хроническим суставным синдромом, висцеральными поражениями с отложением урата натрия в тканях и гиперурекемией. Со времен Гиппократа врачи создавали теории для объяснения этой причудливой и капризной болезни. Ее пытались объяснить задержкой в организме "дурных соков". Наивные на первый взгляд гуморальные воззрения были подтверждены в 1848 году английским исследователем Гарро (A. Garrod, 1848). Этим "дурным соком" оказалась мочевая кислота, открытая Шелле (1776), а Уолластон (Wollaston, 1787) обнаружил ее присутствие в тофусах - стигмах подагры. Ги-нерурикемия, впервые отмеченная Гарро у больных подагрой, легла в основу метаболических взглядов на пуринергический диатез этого заболевания. Клинические ее проявления были наиболее ярко описаны в одном из своих научных трактатах на собственных ощущениях и наблюдениях Си-денхемом (Sydenham, 1685). Скударом (1816), Труссо (1862) и другие более ранние исследователи дали прекрасные описания предвестников подагры и ее обострения.
Подагра, знакомая человечеству с античных времен, остается, несмотря на длительный исторический период своего изучения, в центре внимания пытливых исследователей и широкого круга врачей в наши дни. Интерес к подагре в наши дни обусловлен увеличением роста больных за последние три десятилетия в 20 раз (B.C. Насонова, 1980). Частота диагностических ошибок по данным B.C. Насоновой на первом году заболевания подагрой составляет 90%. Это объясняется недостаточностью информации о подагре у широ-
кого круга врачей и исследователей. По данным
Э.Г. Пихлака (1980) диагноз подагры был правильным лишь у 2-х из 40 обследуемых больных. Гиперурекимия, урикозурия наблюдаемые при бронхиальной астме, гипертонической болезни, болезни Бехтерева, ревматоидном артрите, хроническом обструктивном бронхите, экземе, псориазе, ихтиозе, системной красной волчанке и его широкого диапазона заболеваний дает веские основания расценивать их в качестве синдрома подагрического, пуринергического диатеза. Сердце и почки, помимо суставов, являются мишенью подагры и причины смерти больных. Самым ранним симптомом подагры является повышение артериального давления. На эту сторону обращали внимание ранние исследователи (Юшар, 1842), которые увязывали гиперреактивность суставов с интоксикацией пуринами. Scott (1976) отметил повышение уровня мочевой кислоты в 100% случаев у больных страдающих гипертонической болезнью. Ф. Ланг (1949) неоднократно указывал на нарушение пуринового обмена у больных гипертонической болезнью и высокий уровень мочевой кислоты в крови, давшие достаточные основания многим исследователям расценивать гиперурике-мию в качестве важнейшего фактора риска гипертонической болезни. Постоянная гиперурекимия является одним из надежных критериев подагры. Гиперурекимия предрасполагает к развитию подагры и уже в своей бессимптомной форме является фактором риска поражения почек, сердечнососудистой системы, возникновения артериальной гипертензии (Э. Пихлак, 1970, I. Nen, 1976). Поэтому определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови необходимо проводить у лиц, страдающих гипертонической болезнью, ИБС, заболеваниями почек (мочекаменная болезнь, пиэлонеф-
рит) в качестве одного из основных методов обследования. Эссенциальная гииерурикемия в большинстве случаев является первым ощутимым признаком нарушения пуринового обмена. В этой иреморбидной стадии уже могут иметь место различные поражения внутренних органов. Термин "подагра", который наиболее часто употребляется в качестве общего заболевания суставов, почек часто возникает при тех заболеваниях, при которых повышен риск развития атеросклеротических изменений сосудов. Многовековая история клинического наблюдения со всей очевидностью связывает нарушение пуринового обмена, пшерури-кемии с гиперстеническим типом телосложения, для которого генетически детерминированным признаком является гииерурикемия (М.В. Черно-руцкий, 1938). Диагностическая ценность пшеру-рекимии снижается ввиду того, что она может отсутствовать в определенные периоды подагры и отчетливо выявляться лишь в условиях нагрузки пуринами (нуклеиновый натрий, мясной бульон). Основной, не поддающейся пока анализу чертой конституциональной или наследственной подагры является повышенная способность тканей задерживать мочевую кислоту. Хрящи богаты хлористым натрием и это обстоятельство многие исследователи прошлого (Флоран, 1928) связывали с повышенной троиностью хряща к мочевой кислоте. Растворимость уратов в сыворотке крови уменьшается но мере увеличения содержания в ней поваренной соли, а предохраняющее действие коллоидов уменьшается с нарастанием мочевой кислоты (Флоран, 1928). Хрящ беден сосудами и предохраняющим коллоидом и это предрасполагает к задержке мочевой кислоты и уратов, усиливающих отложение кальция. Осевшие ураты растворяются и переходят в кровь, способствуя стиханию воспаления. Задержку мочевой кислоты многие исследователи пытались объяснить функциональной слабостью почек, индивидуальной способностью тканей связывать мочевую кислоту. Введение мочевой кислоты здоровому человеку в кровь позволяет через 24часа выявить ее в моче. У больных подагрой выведение ее задерживается на несколько суток. Аналогичный феномен обнаружен и у больных бронхиальной астмой при нагрузке нуклеиновым натрием (Hajos, 1976). Ф. Гудцент (F. Gudzent, 1928) на аутопсии больных, страдающих прижизненно подагрой, обнаружил склеротические изменения сосудов и дегенеративные изменения мышцы сердца, а также выраженные изменения сосудистого аппарата почек, представляющих собой картину сморщенной почки, в которой часто можно обнаружить уратическую инфильтрацию, позволявшей выделить так называемую "подагрическую почку". Это создает определенные сложности дифференциальной диагностики ренальной симптоматической артериальной гипертензии и гипертонической болезни. Согласно данным одного из авторитетнейших исследователей подагры Ф. Гудцента (F. Gudzent, 1928) тщательное изучение уровня мочевой кислоты в
крови у подагриков показывает, что у них количество мочевой кислоты в крови не всегда бывает повышенным, в том числе при самых тяжелых случаях подагры. По мнению автора, острый подагрический приступ является проявлением повышенной чувствительности тканей к тем иди иным веществам, как своеобразной формой аллер-гоза, конституционально обусловленной формой заболевания. Такого же мнения относительно гипертонической болезни как острой формы аллер-гоза и гииерреактивности сосудов придерживается Д. Альиерн (1972), отсюда не случайна констелляция бронхиальной астмы, эквивалентов аллергии (иолиноз, отек Квинке, крапивница, мигрень и др.) с артериальной гипертензией, ошибочно расцениваемой большинством клиницистов в качестве самостоятельной формы гипертонической болезни. В литературе высказывается мысль, что подагра как аллергическое заболевание зависит от повышенной чувствительности к белкам (Ф. Томсон, Р. Гордон, 1978). Подагра и ее сочетание с бронхиальной астмой была также знакома более ранним исследователям, иредставлителям англо-французской школы артритизма (Труссо 1862, Гаррод 1908, Леиер. Норман Мур, 1912, Флоран, 1928, и др.), расценивающих бронхиальную астму в качестве метастатической формы подагры с наличием типичных тофусов, высокого уровня мочевой кислоты и других проявлений нарушения пуринового обмена (калькулезный холецистит, почечно-каменная болезнь, экзема, псориаз, ихтиоз и др.). Доказательства этой блестящей клинической гипотезы были получены в начале 70-х годов прошлого столетия в связи с открытием иуринергической системы и ее медиаторов (аденозин. АМФ, АДФ, АТФ), активно влияющих на тонус гладкой мускулатуры через систему аде-нозиновых рецепторов гладких мышц и тучных клеток. Ранние исследователи (Бушар, 1912) относили артериальную гипертензию и грудную жабу к группе артритических заболеваний, а траектория метастазирования подагры на органы мишени - почки, сердце, сосуды, бронхи в состоянии формировать ту иолиморбидность, наблюдаемую у больных в наши дни, объединенных расстройством пуринового обмена (суставной синдром, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, холелитиаз, уролитиаз и др.), традиционно расцениваемых армией врачей в качестве самостоятельных нозологических форм заболеваний дистанционных от подагры. По этой причине практически не уделяется внимания необходимости изучения дефектов пуринового обмена у больных и его метаболической коррекции и базисная терапия не выходит за рамки паллиативной помощи. Открытие ранними исследователями присутствия мочевой кислоты и уратических скоплений в клапанах сердца, миокарда, аорты, ате-росклеротически измененных артериях давали веские основания Бушару (1909) и Буанэ (1907) расценивать патогенетическую причастность подагры в развитии атеросклероза и поражения
сердца, варикозной болезни. Эксперименты Буанэ (1907) на кроликах были первыми доказательствами получения атеросклероза сосудов на введение животным мочевой кислоты. Внесуставная подагра или висцеральные ее варианты описаны еще в глубокой древности в 1 веке н.э Руфом Эфесским, первым указавшим на возможность метастазирования подагры. В 18 столетии в работах Бургаве (1720), Ван-Свитена (1784), Скудамора (1816) и других ранних исследователей окончательно были выделены висцеральные формы подагры с широким диапазоном поражений внутренних органов, включая органы дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистую систему, почки, кожные заболевания. Это позволило Труссо (1862) признать, что подагрическим изменениям подвергается весь организм, включая и связь подагры с сахарным диабетом, заболеваниями органов зрения, психическими расстройствами. Тофусы, сопровождаемые отложением мононатриевых кристаллов мочевой кислоты с развитием абактери-ального воспаления, дегенеративных изменений в ткани могут локализоваться в любой ткани, хрящах, сухожилиях, миокарде, почках, мозговых оболочках. Эти каменные узелки, окруженные плотной оболочкой, могут появляться внезапно и также внезапно исчезать. Их распад начинается одновременно с их образованием, в их окружности образуются воспалительные гранулемы. Ура-тпческпе скопления мононатриевых кристаллов мочевой кислоты в мозговых оболочках способствуют развитию симптоматической эпилепсии. Кристаллы выпавших уратов в зоне задержки мочевой кислоты поглощаются макрофагами, лимфоцитами это ведет как и поглощение кристаллов кальция к повреждению митохондриального аппарата клетки, лизосом с секвестрацией их и выходом из гибнущей клетки лизосомальных ферментов и поглощенных кристаллов. Последние поглощаются вновь макрофагами и процесс повторяется. подвергая дегенеративным изменениям окружающую ткань и сосуды, формируя "подагрическую почку". Щелочная фосфатаза, локализуясь в апикальных участках слизистой, способствует разрыву фосфатных связей фосфоросодержащих соединений, которыми богат хрящ, синовиальная оболочка суставов, слизистая оболочка бронхов и легочная ткань. Это ведет к локальному накоплению фосфатных ионов, легко вступающих в химическую связь с ионами кальция и выпадению фосфата кальция. Именно последний способствует замедлению всасывания мочевой кислоты из тканей в кровь, способствуя ее депонированию и длительной задержке в тканях с последующим выпадением уратов, индуцирующих кристаллизацию кальция. Создается своего рода "стгсик^ уШоБиБ" именно этот механизм объясняет феномен задержки мочевой кислоты и ее повреждающий эффект на клетки и ткани органов - мишеней, формируя висцеральные формы подагры. При введении больным подагрой ииротеха ио данным Т. Солиева (1987), тройного к кальцию.
автор отметил выраженные концентрации радиофармпрепарата в участках воспаления в 3-4 раза превышающие норму. По мнению автора очаги значительного накопления РФП наблюдаются в местах накопления мочекислых конгломератов, соответствующих локализации тофуса. что предоставляет несомненную ценность диагностики подагры на ранних этапах болезни. С учетом глубоких нарушений пуринового обмена у больных бронхиальной астмой и аллергическими эквивалентами (крапивница, отек Квинке, поллиноз и др.) нами также выявлено демонстративное увеличение концентрации пиротех (РФП) в крупных суставах опорнодвигательного аппарата, позвоночнике и гайморовых пазухах, а также подобные наблюдения отмечены у больных болезнью Бехтерева (В.Т. Волков, 1999). Проведенные нами исследования подтверждают активный воспалительный процесс у указанных больных, связанный с задержкой мочевой кислоты, уратов и кристаллов кальция. Ке11егте]ег (1969) высказывает предположение, что ураты активируют фактор Хагемана, который в свою очередь активирует каликреино-вую и кининовую системы.
С. Бепко (1974) допускает,что воспалительная реакция при подагре обусловлена простагландинами. ВІиЬт (1976), Ке11егте]ег (1969) придерживаются фагоцитарной теории подагры, уратичес-кого поражения сосудов, а более ранние исследователи (Біосез, 1877) высказывали идеи о связи сердечных аритмий и нарушения пуринового обмена. В опытах Ландуа (1900) фибриляция желудочков сердца была получена при промывании открытого сердца животных слабым раствором щавелевой кислоты, второго атрибута подагры. В наших исследованиях подтверждено присутствие значительного уровня щавелевой кислоты в сыворотке крови у больных подагрой, бронхиальной астмой, болезнью Бехтерева (В.Т. Волков, 1996, 1999, 2000). Психические расстройства, депрессия, подагрическое безумие, широкий диапазон психической неустойчивости, случаи клаустрофобии. ипохондрии, фибии, навязчивые идеи ранние исследователи (Лепер, Тессье, 1912) связывали у больных подагрой с накоплением токсических метаболитов пуринового обмена и гликолией. Я. Му-сил (1976) приводит доказательства метаболизма аскорбиновой кислоты в щавелевую по короткому шунту, а Мюллер (1980) указывает на метаболизм алкоголя в щавелевую кислоту с развитием похмельного синдрома и психических расстройств. Тонкие вина, богатые фосфатными эфирами у больных подагрой подвергаются разрыву фосфатных связей под влиянием щелочной фосфатазы, накоплению фосфатных ионов НРоз, Н2Р03 легко вступающих в химическую связь с ионами Саг+ и способствующих выпадению фосфата кальция и задержке мочевой кислоты в тканях, способствуя обострению подагры. Нахождение кристаллов мочевой кислоты в псориатических папулах ранними исследователями и наличием суставного синдрома при наличии глубоких нарушений пурино-
вого обмена противоречат нозологической самостоятельности выделения исорнатнческого полиартрита.
Несмотря на многовековую историю изучения подагры н накопленную информацию этиоиатоге-нетической роли нарушения пуринового обмена при этом заболевании остается интригующим аспектом высказывание Германа Бургаве (16681738) о контагиозное™ подагры.
Открытие финскими учеными во главе с
O.Kajanderom (1998) нанобактерий в почечных камнях у больных мочекаменной болезнью - висцеральной форме подагры, дает весьма веские основания для проверки высказывания Германа Бургаве.
Нами проведена электронная микроскопия, а также гистохимическая окраска ио Коссу и мо-либдатаммонием микроиреиаратов селезенки (данные аутопсии) больного подагрой. В субстрате селезенки нами выявлены колонии нанобактерии диаметром 0,2-0,3 цт. Данные энергодисиер-стного рентгеновского микроанализа (EDX -energy-dispersive, Japan) с расшифровкой спектральных линий позволил определить карбонат-аиатитную оболочку бактерий. Используя те же методы диагностики, нам удалось констатировать присутствие нанобактерии в синовиальной жидкости крупных суставов больных суставной формой подагры (данные аспирации), а также в слизистой биоитата желчного пузыря больных каль-кулезным холециститом. Присутствие нанобактерии было подтверждено с помощью моноклональных антинанобактериальных антител А-4003 61-88 (Nano-Bac, Finland). На сколе желчного камня в условиях предварительной деминерализации соляной кислотой и раструбной электронной микроскопии с добавлением моноклональных антинанобактериальных антител А-4003 61-88 (Nano-Bac, Finland) и иммунофлюоресценции нами установлено присутствие значительного количества нанобактерий овоидной формы диаметром 0,51,2 Jim. Дисиерстный рентгеновский микроанализ (EDX) позволил выявить карбонат-аиатитную оболочку бактериальных включений. Аналогичные сфероидальные включения диаметром 0,51,5 цт нами обнаружены в почечных камнях больных уролитиазом, что подтверждает данные финских исследователей (О. Kajander et al., 1998).
Многие исследователи подчеркивают, что в 50% случаев больные калькулезным холециститом имеют признаки холестероза желчного пузыря, усеянного скоплениями ксантоматозных клеток. Используя моноклональные антинанобакте-риальные антитела А-4003 61-88 (Nano-Bac, Finland) нам удалось в условиях раструбной электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии обнаружить в желчи и биоитате желчного пузыря больных холестерозом присутствие нанобактерий диаметром 0,5-1,2 цт. По данным В.М. Трофимова и соавт. (1994) у большинства больных холестерозом были обнаружены желчные камни, у больных с диффузной формой холестероза про-
цент выявления желчных камней более ВЫСОК 110 сравнению с очаговыми формами. Проведенные нами исследования желчи и желчных камней, а также биошатов желчного пузыря позволяет выдвинуть теорию об активном участии нанобактерии как особой разновидности хламидий в генезе холестероза и холелитиаза ввиду ее способности к биоминерализации и повреждающему эффекту на ткань органов.
Введение в наших исследованиях в культуру нанобактерий желчного камня синовиальной жидкости больных суставной формой подагры позволяет выявить ее выраженный деминерализующий эффект (В.Т. Волков, 2002), что, возможно, представляет собой механизм саморегуляции в течение подагрического процесса, механизмах деминерализации камней у больных уролитиазом, хо-лелитиазом.
Представляет особый интерес нахождение в синовиальной оболочке и жидкости у больных ревматоидным артрозом рагоцитарных включений (RA-Cells) - описанное Hollanderom и Dellbarre, содержащие гаммоглобулиновые агрегаты с ревматоидным фактором.
Pirva и Sateana выявили в 94% случаев ревматоидным артрозом наличие рагоцитов. Образования в лейкоцитах синовиальной жидкости черных блестящих рагоцитарных включений до конца не расшифрованы. Включения имеют диаметр 0,5-3 цш, их окраска от зеленоватой до темно-черной. Изучение проводилось иод иммерсионным микроскопом GX 900x1200. В синовиальной жидкости они могут находиться как внутри лейкоцитарных клеток так и за их пределами в свободном состоянии. Обнаружение рагоцитов в синовиальной жидкости является истинным процессом для патофизиологического процесса осмысливания синовиального воспаления при ревматоидном артрозе. Гистохимическая окраска капли свежей синовиальной жидкости молибдатам-монием, а также окраска ио Коссу позволяет выявить присутствие в оболочке рагоцитов в наших исследованиях карбонат-аиатита.
Включения активно сорбируют моноклональные антинанобактериальные антитела (Nano-Bac, Finland), что отчетливо диагносцируется при иммунофлюоресцентной микроскопии. Диаметр включений соответствует диаметру нанобактерий и колеблется от 0,3 до 1,2 цт. При исследовании в условиях поляризационной микроскопии при увеличении х1200 отмечен феномен анизотропии рагоцитарных включений более отчетливый при окраске ио Коссу и при применении молибдат-аммония (В.Т. Волков, 2002). Согласно исследованиям Dellbarre и Hollanderre, открывших раго-цит в синовиальной жидкости, они представляют иолинуклеары или мононуклеары, цитоплазма которых содержит гранулезные включения, подобные виноградным зернам. Они находятся в количестве 3-10 в каждой клетке.
При исследовании электронограмм синовиальной жидкости больных исевдоиодагрой нам
удалось выявить электроииоилотные включения призматической формы, диаметром 0,07-0,12 цш. Проба с молибдат-аммонием и данных иммуноф-люоресцентной микроскопии с моноклональными антинанобактериальными антителами А 4003 6188 (Nano-Bac, Finland) свидетельствуют о принадлежности указанных включений к нанобактериям. Аналогичные включения диаметром 0,03-0,08 цт нами обнаружены при электронной микроскопии в вакуолях гистиоцитов синовиального воспалительного секрета у больных ревматоидным артритом и в иолинуклеарах синовиальной жидкости больных суставной формой подагры. В сыворотке крови больных ревматоидным артритом нами отмечена гииерурекимия. Нами получена положительная внутрикожная реакция замедленного типа на введение N. sanquinum нанобактериального антигена (Nano-Bac, Finland) у больного болезнью Рейтера, системной красной волчанкой и суставно-висцеральной формой подагры.
Наши результаты исследований, возможно, подтверждают прозорливое высказывание доктора Г. Бургаве, сделанные им более 300 лет назад на основе лишь наблюдения за больными о контагиозно-сти подагры. Возможно, это следует отнести и к болезни Рейтера, системной красной волчанке, ревматоидному артриту и к исевдоиодагре, а также болезни Бехтерева. Внутриутробное заражение хлами-диями через плацентарный барьер достаточно известный факт, тем более, что карликовая разновидность хламидий - нанобактерия свободно циркулирует в крови и проходит без особого затруднения через ультра пористый фильтр, способный пропустить вирус. В условиях эксперимента нанобактерия
введенная в кровь животных устремляется в почки (О. Kajander et al., 1998). У человека это приводит к глубоким морфологическим изменениям почек, простаты, способствует уретриту, простатиту, простатическому микролитиазу и контактной передачи нанобактерии. Вторым путем передачи инфекционного агента является орально - оральный путь в связи получением доказательств выявления каменной бактерии в кариозных зубах (Kirand-George, 1998). В наших исследованиях окраска но Коссу и использование молибдатаммония зубного камня больных страдающих кариесом, иарадантозом в условиях электронной сканирующей микроскопии позволили подтвердить присутствие нанобактерии в изучаемых объектах. Применение моноклональных антинано-бактериальных антител А 4003 66-88 (Nano-Bac, Finland) и иммуннофлюоресцирующей микроскопии подтвердили причастность овоидных включений в зубном камне диаметром 0,08-0,15 цт к нанобактериям. Приведенные исследования позволяют кардинально пересмотреть существующие взгляды на широкий спектр стоматологической патологии и гипертрофированное мнение роли фактора в профилактике многих заболеваний стоматологического уровня. Выяснение инфекционной нанобактериаль-ной роли в генезе заболевания суставов, оиорнодви-гательного аппарата процессов патологической биоминерализации, формирования почечных, желчных камней, микролитов слюнных желез, простаты открывает широкую перспективу нового подхода к более радикальному лечению и профилактике указанных заболеваний и пересмотра существующих концептуальных взглядов на их происхождение.
IS GOUT CONTAGIOUS?
WAS DOCTOR BOERGAAVE RIGHT?
V.T. Volkov, N.N. Volkova. G.I. Smirnov, J.I. Suchich (Siberian State Medical University)
In this article is touched intriguing aspect of widespread disease - gout. It is considered from modern positions as genetic defect of purine exchange. The analysis of literature on this specified problem strikes our imagination as to the statement of great internist and scientist Herman Boergaave (1668-1738) about conta-geousness of gout.
Литература
1. Волков В Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма. -Томск, 1996. - 560 с.
2. Браунд (цит. но Гудценту. Подагра, 1931).
3. Ланду а. Уче'бник физиологии. - Харьков, 1898. -900 с.
4. Пихлак Э.Г. Подагра, 1970. - 320 с.
5. Бургаве Г. (цит. но Флорану А., 1928).
6. Снденгам (цит. ио Флорану А., 1928).
7. Чероноруцкий М.В. Болезни внутренних органов. - Медгиз., 1938. - 511 с.
8. Мусил Я. Основы биохимических процессов. - М., Мед. - 1976.-760 с.
9. Scudamore T. Traite sur la natural et le trait de la Goufte. Bailliero, 1810.
10. Stokes. "Traite de malaides de Colur trad scien" -1804.
11. Huchard. "Congress pour l'avancement des sciences" Session de Konen, 1883.
12. Kajander E.O., Kurpnen J., Akerman K., CiftcioglnN. Nanobacteria from blood the smallest cubturable automously replicating agent on Earth; Science 3III, 1998. -P.420-228.
13. Trussean A., Goutte "Clinigues" - 1862. - Vol.2.
