CC BY
12
CLINICAL NOTE
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.36-002-022-06-085.281.8
Полуэктова В.Б., Волчкова Е.В.
комбинированная противовирусная терапия вирусного гепатита с на фоне вирусного гепатита в и множественных соматических заболеваний у пациентки с отягощенным онкоанамнезом
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет» Минздрава России, 119992, Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Пациентов, перенесших множественные оперативные вмешательства, относят к группе высокого риска по заболеваемости вирусными гепатитами. Сочетанную репликацию вирусов гепатита В и С встречают редко. Акушеры-гинекологи не рекомендуют проведение процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) женщинам с отягощенным гинекологическим анамнезом на фоне вирусного гепатита В и С и выраженного фиброза ткани печени. Мы показали, что у таких пациентов своевременно начатая противовирусная терапия (ПВТ) позволяет прекратить репликацию вируса гепатита С (ВГС), значительно снизить вирусную нагрузку вирусом гепатита В (ВГВ) и активность процесса фиброгенеза, и, следовательно, дает шанс на участие в процедуре ЭКО.
Ключевые слова: вирусный гепатит В; вирусный гепатит С; фиброз печени; экстракорпоральное оплодотворение. Для цитирования: Полуэктова В.Б., Волчкова Е.В. Комбинированная противовирусная терапия вирусного гепатита С на фоне вирусного гепатита В и множественных соматических заболеваний у пациентки с отягощенным онкоанамнезом. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017; 22 (1): 31-35. DOI: http://dx.doi.org/10.18821 /1560-9529-2017-22-1-31-35
Poluektova V.B., Volchkova E.V.
COMBINED ANTIVIRAL THERAPY OF HEPATITIS C ASSOCIATED WITH VIRAL HEPATITIS В AND MULTIPLE SOMATIC DISEASES IN PATIENTS WITH BURDENED ONCOLOGICAL HISTORY
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation
Patients underwent many surgical interventions are referred to a high risk group on morbidity by viral hepatitis. Mixt replications of viruses of hepatitis В (VHB) and С occur rarely. Obstetricians and gynaecologists fail to recommend the implementation of IVF procedure for women with the burdened gynaecological history due to viral hepatitis В and С and the pronouncedfibrosis of liver tissue. We showed that for such patients antiviral therapy (AVT) started in good time allows to stop the replication of virus of hepatitis C, considerably to decline the КНВ loading and diminish the activity of process of fibrogenesis that, consequently, gives a chance for performance of IVF procedure.
Keywords: viral hepatitis В and viral hepatitis С; fibrosis of liver; IVF.
For citation: Poluektova V. B., Voltchkova E. V. Combined antiviral therapy of hepatitis c associated with viral hepatitis b and multiple .somatic diseases in patients with burdened oncological history. Epidemiology and Infectious Diseases (Russian journal). 2017; 22(1): 31-35. (InRuss.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-1-31-35
For correspondence: Viktoriyа B. Poluektova, MD, PhD, associate Professor of the Department of Infectious Diseases of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: viktoriya211@mail.ru, infection_mma@mail.ru.
Information about authors
Khaitovich A.B., http://orcid.org/0000-0001-9126-1182 Lukyanova M. E. http://orcid.org/ 0000-0001-9224-362
По данным статистики за 2015 г., в России зарегистрировано 15 739 впервые выявленных случаев
Для корреспонденции: Полуэктова Виктория Борисовна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: viktoriya211@mail.ru, infection_mma@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment The study had no sponsorship.
Received 21.11.2016 Accepted 19.01.2017
хронического вирусного гепатита В, 20 249 человек являются носителями вируса гепатита В (ВГВ), 55 491 человек имеют хронический вирусный гепатит С [1]. Статистику по микст-инфекции вирусного гепатита В и С не ведут. Подобные случаи встречают не часто, в большинстве случаев в организме человека после перенесенной микст-инфекции
Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017; 22(1)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-1-31-35_
клинический случай
вирусного гепатита наблюдают элиминацию одного из вирусов с сохранением репликации другого. Репликация двух вирусов одновременно связана с несостоятельностью иммунной ответной реакции организма за счет приобретенной или врожденной иммуносупрессии [2]. Риск быстрого формирования фиброза и последующих отдаленных осложнений у таких пациентов значительно возрастает [3, 4]. Выбор тактики ведения таких пациентов требует тщательного обследования и грамотного подбора терапии. Мы решили привести пример имеющегося у нас клинического наблюдения.
Пациентка Д., 29 лет (06.01.1985), в 6 лет перенесла оперативное вмешательство по поводу саркомы Юинга средней трети левой голени с последующим курсом химиотерапии № 10 и лучевой терапии. В 10 лет при плановом обследовании впервые поставлен диагноз вирусного гепатита В. В 18, 19 и 22 года проведено оперативное лечение эндометриоза. В 22 года впервые выявлены anti-HCV. При подготовке к беременности по программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в октябре 2014 г пациентка обратилась на кафедру Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для обследования и подбора терапии.
На момент обращения состояние удовлетворительное. Жалобы на тошноту, сонливость, слабость, угревую сыпь на лице. Масса тела - 62 кг. Объективно: кожный покров смуглый, на лице и плечах - acne vulgaris. Лимфатические узлы не увеличены. Патологии со стороны легочной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и нервной систем не выявлено. Язык влажный, обложен беловатым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень +2 см (12-9-7 см), край острый, эластичный. Селезенка доступна пальпации, длинник - 10 см. Стул 1 раз в 2 дня, оформленный. Проведено комплексное обследование и получены следующие результаты.
1. ВГВ+, генотип D, количество - 1,3х105 МЕ/мл (N линейный диапазон - 150-1х108), 2,3х105 копий/мл (N линейный диапазон - 250-1х108). Мутаций устойчивости ко всем зарегистрированным в России противовирусным препаратам для лечения вирусного гепатита В не выявлено.
2. Вирус гепатита С (ВГС) - 5,5х105 МЕ/мл (N линейный диапазон - 300-1х108). В SNP-исследовании в гене IL 28B: локус rs 8099917 TG, локус rs 12979860 CT.
3. Альфа-фетопротеин (АФП) - 20,7 МЕ/мл (норма - < 10).
4. Общий анализ крови: лейкоциты - 5,86х109/л (норма - 4,5-11,0х109/л), с/я - 42% (норма - 4772%), лимфоциты - 46% (норма - 19-37%), тромбоциты 111,9х109/л (норма - 150-350х109/л), СОЭ - 22 мм/ч (норма - 0-20 мм/ч); остальные показатели - в пределах нормы.
5. Биохимический анализ крови: АЛТ - 39,4 ЕД/л (норма - 7-35 ЕД/л), АСТ - 59,9 ЕД/л (норма - 13,0-35,0 ЕД/л); ЛПНП - холестерин - 1,27 ммоль/л (норма - 1,84-4,25 ммоль/л); ЩФ - 145 ЕД/л (норма - 42-98 ЕД/л); железо - 9,5 мкмоль/л (норма - 9,0-30,4 мкмоль/л); гамма ГТ - 85 ЕД/л (норма - < 32 ЕД/л); холестерин общий - 3,14 ммоль/л (норма - 3,37-5,99 ммоль/л); билирубин общий - 20,9 мкмоль/л (норма - 5,0-21,0 мкмоль/л); альбумины - 45,1% (норма - 55,866,1%): альфа1 - 3,6% (норма - 2,9-4,9%) альфа2
- 6,1% (норма - 7,1-11,8%); бета-глобулин - 17,2% (норма - 8,4-13,1%), гамма-глобулин - 28% (норма - 11,1-18,8%); А/Г-коэффициент - 0,82 (норма
- 1,3-1,95).
6. Эзофагогастродуоденоскопия. Варикозное расширение вен пищевода 1-й степени. Недостаточность кардии. Поверхностный дистальный эзо-фагит. Поверхностный гастрит антрального отдела желудка, хеликобактер+.
7. Ультразвуковая томография брюшной полости. Незначительная гепатоспленомегалия, обменная нефропатия, мочекаменная болезнь (мелкие конкременты обеих почек), хронический холеци-стопанкреатит вне стадии обострения.
8. Фиброэластография (24.08.2013 г.): 30,7 кРа = F4 по METAVIR.
9. Т3 общий, Т4 общий, ТТГ, антитела к тирео-глобулину и тиреопреоксидазе, антимитохондри-альные и антинуклеарные антитела, а также антитела к тканям почек и печени соответствовали норме.
Поставлен клинический диагноз: хронический вирусный гепатит В и С - микст-инфекция, с низкой вирусной нагрузкой, фиброз (Р4). Сопутствующий диагноз: эзофагит, хронический гастрит.
Несмотря на низкую вирусную нагрузку как ВГВ, так и ВГС, учитывая высокий уровень фиброза, а также сочетанное действие вирусов было принято решение о старте противовирусной терапии (ПВТ). С 22.12.2014 г. назначена тройная ПВТ вирусного гепатита С: пегинтрон 80 мкг 1 раз в неделю подкожно и ребетол 1000 мг в сутки на 24 нед, совриад (симепривир150 мг) 1 капсула в сутки на 12 нед [5, 6]. Терапия перенесена удовлетворительно, клинически отмечены умеренно выраженный «гриппоподобный синдром» и «разбитость» в день введения пегинтрона. К концу первого месяца лечения присоединились тошнота, снижение аппетита, кожный зуд, раздражительность и эмоциональная лабильность, плохой сон. Объективно отмечена иктеричность склер и кожного покрова, сохранялась гепатоспленомегалия.
За время лечения и последующего наблюдения отмечены следующие изменения в лабораторных показателях (табл. 1-3).
После второй инъекции РНК ВГС в реакции
CLINICAL NOTE
Таблица 1
Дата Лейкоциты Эритроциты Гемоглобин Тромбоциты Средняя концентрация гемоглобина Сегментоядер-ные нейтрофилы Лимфоциты Анизоцитоз макроцитарный
Норма
4,5-11,0х109/л 3,8-5,1х1012/л 117-155 г/л 150-350х109/л 320-360 г/л 47-72% 19-37% -
07.11.14 5,86 4,38 124,8 111,9 323,8 42 46 -
03.01.15 4,21 4,12 115,1 88,63 319,7 23 67 -
19.01.15 3.62 3,89 110,2 79,6 308,1 26 65 +
29.01.15 2.08 3,72 108,1 77,79 317,9 37 54 +
17.02.15 2.79 3,32 97 64,99 300 37 54 +
09.03.15 2.77 2,87 91,48 65,64 309,4 34 57 +
21.03.15 2.49 3,07 100 66,38 305,3 37 60 +
17.06.15 4,47 3,26 105 93 316 46 39 -
12.10.15 5,69 5,09 131 157 320 46 44 -
Таблица 2
Дата Альбумин Билирубин общий Билирубин прямой
Норма
35-52 г/л 5,0-21,0 мкмоль/л 0,0-8,6 мкмоль/л
07.11.14 - 20,9 -
19.01.15 29,3 62,10 41,6
09.02.15 27,6 72,2
17.02.15 81
09.03.15 49,7 34,2
21.03.15 31,4 48,9 30,1
17.06.15 33,24 9,4
17.07.15 35,98 9,0
ПЦР была отрицательна. Зарегистрирован быстрый вирусологический ответ (БВО). Протром-биновый индекс (ПТИ) за время лечения сохранялся не менее 71%, геморрагических симптомов не было. АФП нормализовался через месяц от начала терапии.
Отмечены стойкое значительное снижение количества эритроцитов и выраженная тромбоцито-пения, в связи с чем с 09.02.2015 г. доза ребето-ла снижена до 800 мг в сутки. Низкий показатель альбумина контролировали постоянным приемом нутридринка по 200-400 мл в сутки. Для коррекции уровня билирубинового обмена назначены ур-софальк в дозе 500 мг на ночь и холестирамин по 1 порошку 2-3 раза в сутки.
Учитывая наличие сопутствующих заболеваний (хронический эзофагит, хеликобактерный гастрит), до старта ПВТ был проведен профилактический курс противоязвенной терапии пантопразолом по 20 мг ежедневно в течение 14 дней. Обострение заболевания за время ПВТ не наблюдали.
ПВТ была успешно завершена 27 мая 2015 г. Все лабораторные показатели полностью нормализовались спустя 3 мес. Однако уровень фиброза сохранялся на значении 28,4 кРа, что соответствовало стадии F4 по METAVIR. По результатам УЗИ брюшной полости границы печени и селезенки полностью нормализовались. ДНК ВГВ - 2,8х104 МЕ/мл линейный диапазон - 150-1х108), что составило 4,8х104 копий/мл линейный диапазон - 250-1х108).
Спустя 14 мес после окончания терапии лабораторные показатели полностью соответствовали значениям физиологической нормы, имел место устойчивый вирусологический ответ (УВО). Уровень ДНК ВГВ снизился до 8,0х103 МЕ/мл линейный диапазон - 150-1х108). Результаты фиброэластографии (26.07.2016 г.): 21 кРа = F4 (по МЕТАУТ) (рисунок).
В феврале 2016 г. больная оперирована по поводу миомы матки и множественных кист яичников, в данный момент проходит подготовку по программе ЭКО.
Наше клиническое наблюдение позволяет сделать следующие выводы.
1. Несмотря на низкую вирусную нагрузку как
Таблица 3
Альбумины Альфа1 Альфа2 Бета-глобулины Гамма-глобулины А/Г-коэффициент
Дата Норма
55,8-6,1% 2,9-4,9% 7,1-11,8% 8,4-13,1% 11,1-18,8% 1,3-1,95
07.11.14 45,1 3,6 6,1 17,2 28 0,82
09.02.15 47,3 4 6,5 15,1 27,1 0,9
Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017; 22(1)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-1-31-35
клинический случай
Пациентка Д, 29 лет
6 лет Саркома Юинга (операция, ХТ, ЛТ) 10 лет ВГВ В 18,19,22г. Зндометриоз операции 22 года ВГС 2014 НОЯ0|Х> 201-деюй| о со . т- >— X«' ¡«S С <£ С > г 1 г > >ь XI S i z> J г 2015. ф€8|МЛЬ го ft О сх т* ГО g 41 О IS V 20 м m X з< 5 4 5 Q. 8 о 115 ï|>ï • 2015 май * t-CÛ С X <s 2015 ноль 2016 июль
Тошнота, отсутствие аппетита + + + z s +o
Гриппоподобный синдром + +
Слабость
Желтуха
Геп атос пп ен омегали я
Эмоциональная лабильность
Нарушение сна
Маркеры HBV HBsAg +
HBcorlgG + + + + + + +
HBcor IgM - - - - - - -
аНВе + + + + + + +
HBV ДНК M Е/мл 1.3* 1 CP генотип Д 2,8* 104 8,0*103
Маркеры HCV aHCV + + + + + + +
RNA МЕ/мл 5,5*105 генотип 1в + БВО УВО
Билирубин общ.(Ы 5,0-21,0мкмоль/л) N 2 .5 N 4N 2,2N N N N
Альбумин (М 35-52 г/л) 29,3 27,6 31,4 33,24 35,98 38,0
Фиброзластог рафия (кПа, фиброз по М ЕТАУ^) 30,7= F t 28 = F4 21 = F4
ЭГДФС ВРВШст., гастрит, хеликобактер+ ВПВП ОТС.
Диагноз ХВГВ+ХВГС, гастрит Н+ ХВГВ
Дополнительная терапия в сутки нутридриньк 200400 мп.урсофальк 500 мг, холестерамин 1*3 саше
Рис. 1. Динамика клинических и лабораторных показателей пациентки Д. (по истории болезни).
ВГВ, так и ВГС отмечалась выраженная активность патологического процесса. Длительность сочетанного влияния вирусов способствовала формированию высокой степени фиброза ткани печени у молодой женщины.
2. Назначение тройной ПВТ вирусного гепатита С позволило достичь не только элиминации вируса и УВО, но и значительно снизило вирусную нагрузку ВГВ с 1,3х105 МЕ/мл до 8,0х103 МЕ/мл. По окончании терапии серологические маркеры
ВГВ сохранились в тех же параметрах: HBsAg+, aHBcor IgM-, aHBcor IgG+, HBe-, aHBe+.
3. Уровень фиброза ткани печени по окончании терапии сохранился на значении F4 (по METAVIR), однако отмечена четкая тенденция к снижению с 30,7 кРа на старте до 28,4 кРа по окончании терапии и 21 кРа спустя 14 мес (исследование проводили на одном и том же аппарате). Это позволяет судить о стабильной положительной динамике ре-паративных процессов в ткани печени.
4. На фоне ПВТ мы не наблюдали обострения сопутствующих заболеваний.
5. Наличие вирусного гепатита любой этиологии не является противопоказанием для планирования беременности, в том числе для участия в программе ЭКО, однако необходимо более тщательное обследование женщины с определением показателей вирусной нагрузки, уровня активности ферментов, фиброза ткани печени и необходимых маркеров аутоиммунных процессов, а также проведение фиброэзофагогастродуоденоскопии и мультиспиральной КТ органов брюшной полости. Своевременно начатая ПВТ позволяет избежать развитие осложнений во время беременности, активизацию вирусного процесса в ранний послеродовый период и заражение новорожденного.
В заключении следует отметить, что хронические вирусные гепатиты любой этиологии (даже при наличии высокой степени фиброза печени) не являются категоричным противопоказанием для беременности, в том числе для проведения процедуры ЭКО. Назначение ПВТ во время плановой подготовки к беременности позволяет достичь не только элиминации и/или значительного снижения вирусной нагрузки и активности процесса фиброза ткани печени, но и предупреждает неблагоприятные последствия как во время вынашивания плода, так и после родоразрешения [7, 8].
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2015. http:// rospotrebnadzor.ru/about/info/news/.
2. Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatits B and C virus infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol. and Infect. 2014; 142 (2): 270-86.
CLINICAL NOTE
3. Hg J., Wu J. Hepatitis B - and hepatitis C relaited hepatocellular carcinomas in the United States: Similarities and differint. Hepat. Mon. 2012, 12 (IOHCC): e7635.
4. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
5. Ивашин В.Т., Ющук Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015.
6. Saag M.S., Chambers H., Eliopoulos G.M., Gilbert M.D. Лечение вирусных гепатитов по Джею Сэнфорду: Пер. с англ. Первуховой Н.В. М.: Гранат; 2016.
7. Игнатова Т.М. Заболевания печени у беременных: Пособие для врачей. М.; 2012.
8. Шапошников А.В. Гепатонкопревентация. Концепция и принципы реализации: Пособие для врачей. М.: Фортепринт; 2013.
REFERENCES
1. The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare. Federal Center for Hygiene and Epidemiology. Information about Infectious and Parasitic Diseases in January-December 2015. http://rospotrebnadzor.ru/about/info/ news/. (in Russian)
2. Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatits B and C virus infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol. and Infect. 2014; 142 (2): 270-86.
3. Hg J., Wu J. Hepatitis B - and hepatitis C relaited hepatocellular carcinomas in the United States: Similarities and differint. Hepat. Mon. 2012, 12 (IOHCC): e7635.
4. Abdurakhmanov D.T. Chronic Hepatitis B and D. [Khroniches-kiy gepatit B i D]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)
5. Ivashin V.T., Yushchuk N.D. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Adult Patients with Hepatitis B and C. [Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol 'nykh gepatitami B i C]. Moscow: GEOTAR-Media; 2015. (in Russian)
6. Saag M.S., Chambers H., Eliopoulos G.M., Gilbert M.D. Treatment of Viral Hepatitis by Jay Sanford: Transl. from Engl. Per-vukhovoy N.V. Moscow: Granat; 2016. (in Russian)
7. Ignatova T.M. Liver Disease in Pregnancy. [Zabolevaniya pech-eni u beremennykh: Posobie dlya vrachey]. Moscow; 2012. (in Russian)
8. Shaposhnikov A.V. Gepatonkopreventatsiya. The Concept and the Implementation Principles: A Manual for Physicians. [Gepatonkopreventatsiya. Kontseptsiya i printsipy re-alizatsii]: Posobie dlya vrachey. Moscow: Forteprint; 2013. (in Russian)
Поступила 21.11.2016 Принята в печать 19.01.2017
Сведения об авторах:
Волчкова Елена Васильевна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней.
