CC BY
90
УДК 616.853+616.89-008.45]-085 БУРЧИНСКИЙ С.Г.
ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», г. Киев
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ И ПРОБЛЕМА ВЫБОРА АНТИКОНВУЛЬСАНТА: ВОЗМОЖНОСТИ ЛАМОТРИДЖИНА
Резюме. На основании тщательного и глубокого анализа зарубежных и отечественных источников литературы в статье обосновывается применение препарата Эпилептал® у больных с изначально первично-генерализованной и симптоматической эпилепсией и пожилых лиц в целях предотвращения возникновения когнитивных и психоэмоциональных расстройств. Ключевые слова: эпилепсия, когнитивные расстройства, Эпилептал®.
ш
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ
/TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Психоневрологические расстройства при эпилепсии являются одним из важнейших компонентов клинической картины заболевания, существенно влияющих на качество жизни и социальную адаптацию пациентов. К
ним относятся когнитивные, аффективные и поведенческие расстройства, среди которых нарушениям когнитивной сферы принадлежит ведущее место [8, 15, 43].
К наиболее частым проявлениям когнитивной дисфункции при эпилепсии относятся депрессия, нарушения памяти, внимания и брадифрения в межприступном периоде [7, 12, 18, 19]. В патогенезе упомянутых нарушений важную роль играют различные факторы: органические повреждения структур мозга, нейрональная дисфункция, межприступная эпилептическая активность, повторные припадки, а также прием определенных противоэпи-лептических препаратов (ПЭП), которые приводят к аггравации приступов [8, 23].
Атрофические нарушения особенно часто развиваются в гиппокампе — ведущем центре когнитивной сферы в ЦНС — и сводятся к уменьшению количества нейронов и развитию гиппокампального склероза [31]. По мнению некоторых авторов, когнитивные нарушения при эпилепсии в основном связаны с развитием нейроде-генеративного процесса, а гиппокампальная атрофия — своеобразный маркер угнетения когниций [32].
Согласно данным материалам имеется четкая взаимосвязь когнитивных нарушений и локализации парок-сизмального очага. В частности, при височной эпилепсии в наибольшей степени когнитивная сфера страдает при расположении очага в медиобазальных отделах височной доли. При левостороннем височном фокусе нарушается вербальная память, тогда как при правостороннем — пространственная и зрительная [6, 9, 23, 48]. При локализации очага в левом полушарии характерны нарушения слухоречевой и долговременной памяти, а в правом полу-
шарии — нарушения зрительной памяти, выраженность вербальных и пространственных расстройств [15, 23]. Вместе с тем ослабление этих функций зависит от доминантности полушарий. Вот почему определение доминантности полушарий целесообразно перед назначением и проведением долговременной терапии ПЭП, особенно у больных симптоматической лобной эпилепсией, при которой когнитивные нарушения практически постоянны (от ослабления внимания до нарушения сложных поведенческих актов) [44]. При мезиальном склерозе отмечаются выраженные нарушения оперативной памяти в сочетании с вегетативными пароксизмами, когнитивные нарушения достаточно часто развиваются при фамильных формах эпилепсии, при первичных генерализованных и парциальных тонико-клонических формах (Веста, Дуузе, Драве, Леннокса — Гасто), а также при эпилептических приступах у взрослых [15].
Своей максимальной выраженности когнитивные нарушения достигают при эпилептической энцефалопатии, сопровождающейся деменцией. Клинические особенности данной формы деменции тесно связаны с характерными специфическими преморбидными особенностями личности и изменениями мышления, аффективными нарушениями, психозами [6, 14, 23].
Когнитивные нарушения тесно связаны с воз-растзависимым феноменом и феноменом старения мозга. Вот почему эта проблема взаимосвязана с когнитивной функцией и приобретает у пациентов пожилого и старческого возраста крайне важное значение. Основными причинами развития эпилепсии у данной категории лиц являются преморбидная несостоятельность плюс цереброваскулярная патология, перенесенный инсульт, травмы и нейродегенератив-ные заболевания [33]. Такое сочетание и формирует когнитивный дефицит, накладывающийся на когни-
тивные нарушения, обусловленные самой эпилепсией. Соответственно, в гериатрической практике особо возрастают требования к выбору ПЭП с учетом его влияния на когнитивную сферу.
При выборе антиконвульсанта в целях предупреждения и/или коррекции нарушений когнитивной сферы он должен соответствовать следующим критериям:
1) не оказывать собственного негативного влияния на когнитивную сферу и не усугублять проявления уже имеющегося мнестико-интеллектуального дефицита;
2) по возможности благоприятно влиять на основные параметры когнитивного функционирования;
3) оказывать постоянное влияние на сопутствующие симптомы депрессии;
4) быть безопасным и хорошо переносимым препаратом в пожилом и старческом возрасте.
Упомянутые критерии должны сочетаться с эффективностью при лечении клинических форм и типов припадков при эпилепсии, что изначально и определяет выбор препаратов. Невролог, зная формы эпилепсии (их возрастзависимые виды), частоту и клинические проявления, прогнозирует возможность раннего появления интеллектуального нарушения (при эпилепсии лобной доли, височной эпилепсии с медиальным склерозом, атрофией гиппокампа, эпилептических приступах после инсульта, перенесенных травмах, энцефалите и др.) и моделирует назначение противоэпилептического препарата, который по своей фармакологической структуре изначально не подавлял бы когнитивные функции.
Таким образом, фармакологически и клинически обоснованный выбор ПЭП у пациентов с эпилепсией при наличии когнитивных (а часто и аффективных) расстройств представляет собой серьезную задачу и требует отдельного рассмотрения.
Начать следует с того, что само по себе применение ПЭП (особенно длительное) может быть значимым фактором развития когнитивных нарушений, которые у конкретного больного прежде всего рассматриваются в контексте развития побочных эффектов фармакотерапии [4, 15]. Риск возникновения психоневрологических нарушений возрастает при политерапии в сравнении с монотерапией. Опытный клиницист может отличать побочные когнитивные эффекты (связанные с повышением дозы на этапе титрования — дозозависимое действие) и собственно побочное действие (на этапе достижения терапевтической концентрации ПЭП), связанное с индивидуальной реакцией пациента [12]. Если первые нередко являются преходящими и управляемыми (изменение темпа наращивания дозы), то вторые требуют серьезного внимания, поскольку в последующем приводят к замене препарата вследствие усугубления проявлений мнестико-интеллектуального дефекта.
В частности, ПЭП первого и второго поколений (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид, карбамазепин и др.) могут негативно влиять на когнитивную сферу, ухудшая функции памяти, внимания, обучаемости и т.д. [8, 12, 42, 46]. Возможно развитие тяжелых когнитивных расстройств и при комбинированной терапии карбама-зепином и вальпроатами [12]. Антиконвульсанты нового
действия блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.
Поэтому особый интерес с точки зрения выбора ПЭП, сочетающего высокую эффективность, достаточную безопасность и благоприятное влияние на когнитивные функции, представляет ламотриджин (Эпилептал®).
Ламотриджин впервые был внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.
Уже изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат при резистентной парциальной эпилепсии [39]. Позднее упомянутые рамки применения ламотрид-жина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных припадков у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении резистентных форм эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии [5, 35]. Сегодня ламотриджин (Эпилептал®) рассматривается наряду с вальпроатами и леветирацетамом в числе препаратов первой линии выбора при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии, эпилепсии с парциальными и миоклоническими припадками [26].
Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпилептал® производства компании «Фармак», выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы. Эпилептал® выпускается в полном соответствии со стандартами качества GMP и в то же время является наиболее доступным препаратом ламотриджина, что с учетом необходимости длительного, хронического приема ПЭП приобретает особое значение [11, 13].
Благоприятные эффекты ламотриджина в отношении когнитивных функций определяются своеобразным механизмом действия данного препарата. В его основе лежит селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель глутамата, патологически воздействующего на нейроны гиппокампа в зоне СА1 [38]. Эффект ламотриджина проявляется в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, действуя в качестве глутаматергической нейротрансмиссии [41]. Этому способствует механизм его действия — блокада по-тенциалзависимых Са++-каналов нейронов гиппокампа [37], что снижает гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. в регионе, ответственном за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивных функций.
Эпилептал® также проявляет нейропротекторное действие. При анализе молекулярных механизмов возможности нейропротекторного действия ламо-
триджина было выявлено его активирующее влияние на биосинтез одного из основных нейротрофических факторов мозга — BDNF (brain-derived neurotrophic factor) путем стимуляции экспрессии генов, ответственных за его биосинтез [22], а снижение экспрессии BDNF, активация кальциевого тока и ослабление нейропластичности сегодня являются ведущими компонентами процессов старения мозга [30]. Этим механизмом и можно объяснить отсутствие негативных эффектов препарата Эпилептал® в отношении когнитивных функций, что определяет целесообразность назначения именно данного препарата при эпилепсии в пожилом и старческом возрасте.
Ламотриджин (Эпилептал®) обладает способностью при длительном применении повышать содержание ГАМК в мозге [36], что положительно влияет на психоэмоциональную сферу.
Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моно-аминоксидазы типа А и В [45], т.е. эффектов, близких к антидепрессантам.
Отсутствие подавления когнитивных функций и антидепрессивные эффекты ламотриджина выявлены как на здоровых добровольцах [16], так и в клинической эпилептологии при различных формах заболевания: идиопатической генерализованной эпилепсии [17], рефрактерной височной эпилепсии [1], абсансной эпилепсии, парциальных приступах с вторичной генерализацией, полиморфных приступах [13], а также при коморбидной депрессии [25]. Под влиянием ламотрид-жина происходит улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [17, 21]. Так, по данным шкалы MMSE, при лечении препаратом Эпилептал® через 6 месяцев увеличение усредненной балльной оценки составило 1,5 балла, к 12 месяцам увеличение достигало 2,83 балла по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию [1]. Аналогично улучшались показатели теста воспроизведения 10 слов и теста узнавания рисунков на фоне улучшения проб на речевую активность [1, 17].
Важно отметить, что в специальном сравнительном исследовании при анализе побочных эффектов различных широко применяемых ПЭП в разных дозах с помощью батарей тестов CONTAB и COGTEST только в группе препарата Эпилептал® на фоне всех дозовых режимов (до и свыше 200 мг/сутки) не отмечалось негативного влияния на когнитивную сферу (0 % отклонений более 2SD) в отличие от карбамазепина (60 %), вальпро-атов (20 %) и топирамата (33,3 %) [12]. Проведенные исследования подтвердили отсутствие отрицательного воздействия ламотриджина (в отличие от фенитоина, карбамазепина и вальпроатов) на IQ детей, рожденных от матерей, получавших монотерапию одним из перечисленных ПЭП в период беременности [40].
Ламотриджин (Эпилептал®) сегодня рассматривается как препарат выбора в лечении впервые выявленной эпилепсии у пожилых (в силу как своей высокой эффективности и максимальной безопасности в данной возрастной группе, так и отсутствия эффекта подавления когнитивных функций) [27, 29].
Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что сегодня рассматривается как важнейший критерий успешности противоэпилеп-тической терапии [10]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина по рассматриваемому критерию не только перед карбама-зепином, но и перед вальпроатами [24, 28].
В заключение следует подчеркнуть, что предупреждение появления когнитивных и когнитивно-аффективных расстройств сегодня необходимо рассматривать в контексте важнейших задач фармакотерапии эпилепсии. Дальнейшее накопление опыта применения препарата Эпилептал® как оптимального инструмента решения данной проблемы будет способствовать повышению качества жизни пациентов с эпилепсией и их максимальной медико-социальной адаптации.
Список литературы
1. Андрейко Д.М. Когнитивный профиль больных височной эпилепсией в процессе лечения препаратом Эпилептал // МИжнар. неврол. жуурн. — 2008. — № 6. — С. 72-75.
2. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.
3. Бурчинский С.Г. Антиконвульсанты в фармакотерапии биполярных расстройств // Мiжнар. неврол. журн. — 2010. — № 6. — С. 110-115.
4. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. — М.: Бином, 2008. — 191 с.
5. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Укр. вкн. психоневрол. — 2005. — Т. 13, вып. 1. — С. 101-103.
6. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. — М, 1999. — 416 с.
7. Калинин В.В., Железнова Е.В., Земляная А.А. Когнитивные нарушения при эпилепсии//Журн. неврол. психиат. — 2006. — Т. 106, прилож. 1. Эпилепсия. — С. 64-70.
8. Калинин В.В. Психические расстройства при эпилепсии и их коррекция препаратом ламотриджин // Журн. неврол. психиат. — 2008. — Т. 108, вып. 2. Эпилепсия. — С. 85-90.
9. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1990. — 336 с.
10. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня//Журн. неврол. психиат. — 2004. — Т. 104, № 8. — С. 28-34.
11. Литовченко Т.А. Эпилепсия: терминология, эпидемиология, классификация, этиология, патогенез//НейроNews. — 2010. — № 2. — С. 27-33.
12. Марценковский И.А., Мартынюк В.Ю., Швейкина В.Б. и др. Влияние противосудорожной терапии на когнитивное функционирование больных эпилепсией // Здоров'я Украти. — 2009. — № 15/1. — С. 43-45.
13. Титиевский С.В., Переверзев Ю.В., Громов А.П., Кравчук А.В. Эффективность препарата Эпилептал как средства монотерапии и рациональной политерапии при эпилепсии // Мiжнар. неврол. журн. — 2008. — № 6. — С. 119-122.
14. Усюкина М.В., Фролова А.В. Деменция при эпилепсии// Журн. неврол. психиат. — 2011. — Т. 111, № 5, вып. 2. Эпилепсия. — С. 72-76.
15. Шомахова М.М., Лебедева А.В., Ершов А.В. и др. Предикторы нарушений когнитивных функций при эпилепсии // Журн. неврол. психиат. — 2011. — Т. 111, № 5, вып. 2. Эпилепсия. — С. 65-71.
16. AldenkampA.P., Arends J., BootsmaH.P. etal. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects oflow-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers// Epilepsia. — 2002. — V. 43. — P. 19-26.
17. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues//Epilepsia. — 2003. — V. 44, suppl. 4. — P. 21-29.
18. Bergin P., Nhomson P., Baxendale S. et al. Remote memory in epilepsy //Epilepsia. — 2000. — V. 41. — P. 231-239.
19. Blake R.V., Wroe S.J., Breen E.K. et al. Accelerated forgetting in patients with epilepsy: evidence for impairment in memory consolidation // Brain. — 2000. — V. 123. — P. 472-483.
20. Blum D, Meador K., Biton V. et al. Cognitive effects of lamotrigine compared with topiramate in patients with epilepsy // Neurology. — 2006. — V. 67. — P. 400-406.
21. Brodie M.J. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. — 1995. — V 345. — P. 476, 479.
22. Chang Y.C., Rapoport S.I., Rao J.S. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bcl-2 expression levels in rat prefrontal cortex// Neurochem. Res. — 2009. — V. 34. — P. 536-541.
23. Devisky O., D'Esposito M. Neurology of Cognitive and Behavioural Disorders. — Oxford: Univ. Press, 2004. — 451p.
24. Fakhoury T.A. Quality of life in patients with epilepsy switched to monotherapy with lamotrigine ofvalproate//Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 23-28.
25. Fakhoury T.A., Barry J.J., Mitchell M.J. et al. Lamotrigine in patients with epilepsy and comorbid depressive symptoms//Epilepsy Behav. — 2007. — V. 10. — P. 155-162.
26. French J., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs// Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSSsubcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society //Neurology. — 2004. — V. 62. — P. 1252-1264.
27. Gilad R., Sadeh M., Rapoport A. et al. Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizure // Clin. Neuropharmacol. — 2007. — V. 30. — P. 189-195.
28. Gillham R. Standardization of the self-report questionnaire for use in evaluating cognitive. Affective and behavioural side-effects ofanti-epileptic drug treatments//Epilepsy Res. — 1996. — V. 24. — P. 47-55.
29. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 1094-1120.
30. Goldberg H., Merrit H., Piterson J. Brain-derived neurotrophic factor and its role in the brain aging// Trophic Factors in the Nervous System. — N.Y.: Univ. Press, 2006. — P. 294-306.
31. Hendrics M.P.H. Spatial-memory impairments in patients with mesial temporal sclerosis // Epilepsia. — 2004. — V. 45, suppl. 3. — P. 60-62.
32. Hermann B.P., Seidenberg M., Lee E.J. et al. Epigenetic modulation of seizure-induced neurogenesis and cognitive decline// J. Neurosci. — 2007. — V 13. — P. 12-20.
33. Johnston A., Smith P.E.M. Epilepsy in the elderly // Exp. Rev. Neurother. — 2010. — V 10. — P. 1899-1910.
34. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs. Is there a link?//Drug Safety. — 2007. — V. 30. — P. 123-142.
35. Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O. et al. Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study // Epilepsy Res. — 2005. — V. 65. — P. 93-100.
36. Kuzniecky R. Modulation of cerebral GABA by topiramate, lamotrigine and gabapentin in healthy adults // Neurology. — 2002. — V 58. — P. 368-372.
37. Langosch J.M. Influence oflamotrigine on synaptic transmission , neuronal excitability and LTP in guinea pig hippocampal slices// Eur. Neuropsychopharmacol. — 1999. — V. 9, suppl. 5. — P. S244.
38. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging // Amer. J. Neuroradiol. — 2001. — V. 22. — P. 1813-1824.
39. Marson A.G., Kadir Z.A, Chadwick D.W. New anti-epileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability // Brit. Med. J. — 1996. — V 313. — P. 1169-1174.
40. Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs// N. Eng.. J. Med. — 2009. — V 360. — P. 1597-1605.
41. Messenheimer J.A. Lamotrigine // Epilepsia. — 1995. — V 36, suppl. 2. — P. 87-94.
42. Ortinski P., Meador K.J. Cognitive side effects ofantiepileptic drugs//Epilepsy Behav. — 2004. — V. 5, suppl. 1. — P. 60-65.
43. Perrine K., Kiolbasa T. Cognitive deficit in epilepsy and contribution in psychopathology // Neurology. — 1999. — V. 53, suppl. 2. — P. 39-48.
44. Risse C.I. Cognitive outcomes in patients with frontal lobe epilepsy //Epilepsia. — 2006. — V. 47, suppl. 2. — P. 870-879.
45. Southam E. Lamotrigine inhibits monoamine uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats// Eur. J. Pharmacol. — 1998. — V. 358. — P. 19-24.
46. Straussberg R., Kivity S., Weitz R. et al. Reversible cortical atrophy and cognitive decline induced by valproic acid // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 1998. — V. 2. — P. 213-218.
47. Tatum V.O., French J.A., Faught E. et al. Post-marketing antiepileptic drug survey. Post-marketing experience with topiramate and cognition //Epilepsia. — 2001. — V. 42. — P. 1134-1140.
48. Vingerhoets G. Cognitive effects of seizures // Seizure. — 2006. — V. 15. — P. 221-226.
Получено 07.02.12 □
Бурчинський С.Г.
ДУ «1нститут геронтологи НАМН Украни», м. Ки1в
КОГШИВЫ ПОРУШЕННЯ ПРИ ЕП|ЛЕПСП Й ПРОБЛЕМА ВИБОРУ АНТИКОНВУЛЬСАНТУ: МОЖЛИВОСП ЛАМОТРИДЖИНУ
Резюме. На пщстав1 ретельного й глибокого анал1зу закор-донних 1 вичизняних джерел лггератури в стати обГрунтову-еться застосування препарату Епшептал® у хворих 1з початково первинно-генерал1зованою 1 симптоматичною епшепмею та линк омб 1з метою запоб1гання виникненню когштивних 1 психоемоцшних розладш.
Ключовi слова: ешлепсш, когттивт розлади, Епшептал®.
Burchinsky S.G.
SI «Institute of Gerontology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine COGNITIVE DISORDERS AT EPILEPSY AND PROBLEM OF ANTICONVULSANT DRUG CHOICEA POSSIBILITIES OF LAMOTRIGINE
Summary. On the basis of thorough and deep analysis of foreign and domestic literature sources in the article there was grounded the use of Epileptal® in patients with initially primary generalized and symptomatic epilepsy in elderly patients to prevent the appearance of cognitive and psychoemotional disorders.
Key words: epilepsy, cognitive disorders, Epileptal®.
