Клинико-лабораторные изменения при гематурической форме хронического гломерулонефрита у детей на фоне хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



Клштна пед1атрт

УДК 116.611-002:616.97-022.6]-036.12-074/-076-053.2 ТОЛЧЕННИКОВА E.H.

Областная детская клиническая больница, г. Донецк

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ГЕМАТУРИЧЕСКОЙ ФОРМЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭПШТЕЙНА — БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Резюме. Цель — изучение клинико-лабораторных особенностей гематурической формы хронического гло-мерулонефрита (ГФХГН) у детей с хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекцией (ЭБВИ). Обследовано 110 детей с ГФХГН в возрасте 3—17лет. Для выявления ЭБВИ определяли ^М, IgG ЕА, IgGVCA, IgG EBNA методом иммуноферментного анализа, вирусный антиген — методом полимеразной цепной реакции в крови, слюне, моче. Хроническая ЭБВИ выявлена у 54 (49,1 %) детей с ГФХГН. Средний возраст дебюта ГФХГН в группе детей с ЭБВИ составил 5,57 ± 0,50 года против 8,02 ± 0,46года у детей без ЭБВИ. Характерными клиническими особенностями у больных с хронической ЭБВИ были большая частота выраженной эритроцитурии, наличие макрогематурии и тубулярных расстройств, системной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, астенического синдрома, лейкопении, лимфоцитоза, моноцитоза. Выраженность эритроцитурии и наличие тубулярных расстройств зависели от степени активности ЭБВИ. Ключевые слова: хронический гломерулонефрит, гематурическая форма, дети, Эпштейна — Барр вирусная инфекция.

В структуре хронического гломерулонефрита (ГН) у детей ведущее место занимает гематурическая форма. Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения данного заболевания, эффективность его терапии остается недостаточной. В условиях улучшения антимикробной терапии и снижения иммунной защиты в настоящее время все более активными становятся вирусы, которые в латентном состоянии присутствуют у многих людей. Очень восприимчивыми в этом отношении являются дети, так как именно у них иммунная защита оказывается недостаточной в связи с ее незрелостью в первые годы жизни или угнетением ее из-за неблагоприятных экологических факторов.

Наибольшее количество исследований роли вирусов в течении ГН посвящено вирусам гепатита В и С [3]. Имеются исследования, направленные на изучение влияния вирусов простого герпеса на течение ГН [1]. По данным литературы имеются единичные публикации о роли Эпштейна — Барр вируса (ЭБВ) в развитии заболеваний почек. Ряд исследователей указывает на эффекторную роль В-лимфоцитов в формировании восприимчивости эпителиальных клеток, в частности нефротелия [5, 7]. Существуют рецепторы СD21+ на эпителиальных клетках проксимальных канальцев, восприим-

чивые к воздействию В-лимфоцитов, инфицированных ЭБВ. При этом установлена тропность ЭБВ и к клубочковому аппарату, в частности мезангию и подоцитам, с последующим развитием иммунного воспаления. Описаны клинические проявления поражения почек у больных с тубуло-интерстици-альным нефритом, мезангиопролиферативным ГН, мембранозной нефропатией, ГН с нефротическим синдромом у больных с хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекцией [4, 8—10]. В этих структурах почек был обнаружен геном ЭБВ.

Таким образом, можно полагать, что Эпштейна — Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) имеет значение в развитии хронического ГН у детей. Поэтому целью работы было изучение клинико-лаборатор-ных особенностей гематурической формы хронического гломерулонефрита (ГФХГН) у детей с хронической ЭБВИ.

Материалы и методы

Обследовано 110 детей с ГФХГН. Диагноз формулировали в соответствии с общепринятой классификацией первичного ГН у детей, принятой в 1976 г. на симпозиуме детских нефрологов в г. Виннице, а также утвержденной в 2004 г. Министерством здравоохранения Украины в Протоко-

ле лечения детей с острым и хроническим ГН [2]. Возраст обследованных детей составил 3—17 лет (11,80 ± 0,55 года). По половому признаку — 48 девочек и 62 мальчика. Длительность заболевания — 53,45 ± 5,08 месяца.

Для выявления ЭБВИ определяли антитела класса IgM, IgG EA, IgG VCA, IgG EBNA методом иммуноферментного анализа, а также вирусный антиген — методом полимеразной цепной реакции в крови, слюне, моче. Больным проведено нефро-логическое обследование с использованием общеклинических и биохимических методов. Общеклинические методы включали исследование общих анализов мочи и крови, суточной протеинурии, концентрационной функции почек по данным пробы по Зимницкому. Выраженность гематурии устанавливали по результатам пробы по Нечипоренко: при минимальной гематурии содержание эритроцитов не превышало 10 х 106/л, при умеренной — от 10 х 106/л до 60 х 106/л, при выраженной — более 60 х 106/л. Для оценки функционального состояния почек определяли концентрацию креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Расчет СКФ проводился по формуле Шварца [6]. Как маркер повреждения почечных канальцев изучался уровень Р2-микроглобулина в моче радиоиммунологическим методом с использованием им-муноферментной тест-системы <ф2-микроглобулин ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия) на автоматическом анализаторе StatFax 303 Plus.

Для статистической обработки полученных результатов была создана компьютерная база данных обследованных детей, в которой нашли отражение показатели анамнеза, результаты клинико-ла-бораторного и вирусологического обследования. Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.5.

Результаты исследований и их обсуждение

Хроническая ЭБВИ была выявлена у 54 (49,1 %) детей с ГФХГН. В зависимости от наличия хрони-

ческой ЭБВИ больные были разделены на 2 группы: основная группа — 54 ребенка с сопутствующей ЭБВИ и группа сравнения — 56 пациентов без ЭБВИ. У 35 (64,8 %) детей ЭБВИ расценена как хроническая активная, которую подтверждало наличие IgG ЕА и ДНК в крови. У 19 (35,2 %) детей определена неактивная фаза инфекции в результате выявления IgG ^А, IgG EBNA при отсутствии вирусной ДНК в крови. Частота выявляемости ЭБВИ у детей дошкольного возраста составила 37,0 ± 6,6 %; она оказалась достоверно выше, чем у детей школьного возраста (8,9 ± 3,8 %, р < 0,01).

Анализ семейного анамнеза выявил достоверно большую частоту отягощенной наследственности по заболеваниям почек в группе детей с ЭБВИ (62,9 ± 6,7 %) по сравнению с группой детей без ЭБВИ (42,8 ± 6,6 %, р < 0,05). Аллергический фон в группе детей с ЭБВИ был достоверно выше: атопия зарегистрирована в анамнезе в 55,6 ± 6,8 % случаев в отличие от группы пациентов без ЭБВИ (37,5 ± 6,5 %, р < 0,05). Более 2/3 больных (70,4 ± 6,2 %), имеющих сопутствующую ЭБВИ, достоверно чаще в течение года болели острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). Также у этих детей чаще встречались осложненные формы ОРВИ (35,7 ± 6,4 %).

При оценке объективного статуса у детей с ГФХГН учитывали наличие лихорадки, лимфадено-патии, гепатолиенального, астенического, кишечного, суставного синдромов, изменений со стороны сердца (табл. 1). Характерными для группы детей с ЭБВИ были следующие проявления. Лимфаденопа-тия встречалась у преобладающего числа больных и практически в половине случаев носила системный характер. Увеличение печени и кардиопатия наблюдались более чем у 1/3 пациентов. Проявлениями кардиопатии были нарушения ритма (экстра-систолия, брадиаритмия), изменения на ЭКГ в виде снижения общего вольтажа, изменений в миокарде, нарушения процессов реполяризации в нем. Каждый пятый ребенок имел признаки астенического синдрома, проявляющегося повышенной утомляемостью, нарушением сна, ухудшением памяти и

Таблица 1. Отклонения в объективном статусе у детей с ГФХГН в зависимости от наличия ЭБВИ,

п ^ ± p %)

Признаки ЭБВИ р

Выявлена (основная группа), n = 54 Не выявлена (группа сравнения), n = 56

Лихорадка 7 (13,0 ± 4,6) 2 (3,6 ± 2,6) < 0,05

Лимфаденопатия — регионарная — системная 47 (87,0 ± 4,6) 25 (46,3 ± 6,6) 22 (40,7 ± 6,5) 28 (50,0 ± 6,7) 26 (46,4 ± 6,6) 2 (3,6 ± 2,6) < 0,001 > 0,05 < 0,001

Увеличение печени 20 (37,0 ± 6,6) 10 (17,9 ± 5,1) < 0,05

Увеличение селезенки 7 (13,0 ± 4,6) 1 (1,8 ± 1,8) < 0,01

Астенический синдром 11 (20,3 ± 5,5) 4 (7,1 ± 3,4) < 0,05

Кишечный синдром 6 (11,1 ± 4,3) 10 (17,9 ± 5,1) > 0,05

Кардиопатия 20 (37,0 ± 6,6) 12 (21,4 ± 5,5) < 0,05

Артралгии 3 (5,6 ± 3,1) 4 (7,1 ± 3,4) > 0,05

рвбИна

8(43) • 2012

Кл1тчна пед!атр!я

внимания, а также вегетативными расстройствами (лабильность пульса и артериального давления, дис-тальный гипергидроз). У каждого седьмого больного зарегистрирована лихорадка в виде длительного или преходящего субфебрилитета, а также увеличение селезенки. Частота встречаемости кишечного и суставного синдромов существенно не различалась в обследованных группах.

Анализ показателей периферической крови у детей с ГФХГН и ЭБВИ показал характерные изменения в виде повышения СОЭ практически у каждого четвертого, лимфоцитоза и моноцитоза — у каждого пятого пациента, в отдельных случаях имело место наличие единичных атипичных мононуклеаров (табл. 2).

Проведена оценка клинико-лабораторных показателей в зависимости от активности ЭБВИ. У детей с активной хронической ЭБВИ по сравнению с пациентами в латентной стадии выявлена большая частота встречаемости системной лимфаденопатии (45,7 ± 4,6 против 31,6 ± 4,3 %, р < 0,05), увеличения печени (45,7 ± 4,6 против 21,1 ± 3,3 %, р < 0,05), селезенки (17,1 ± 3,1 против 5,3 ± 2,6 %, р < 0,05), кардиопатии (42,9 ± 4,5 против 26,3 ± 3,4 %, р < 0,05), лихорадки (17,1 ± 3,1 против 5,3 ± 2,6 %, р < 0,05). Со стороны периферической крови отмечены более выраженные изменения в лейкоцитарной формуле в виде лимфоцитоза (25,7 ± 2,9 против 5,3 ± 2,6 %, р < 0,05) и моноцитоза (22,9 ± 3,4 против 10,6 ± 2,7 %).

Особенности течения ГФХГН на фоне сопутствующей ЭБВИ оказались следующими. У детей с ЭБВИ основным фактором, предшествующим развитию ГН, являлась ОРВИ (59,3 ± 6,7 против 37,5 ± 6,5 %, р < 0,01), а у больных без ЭБВИ преобладали бактериальные заболевания: ангина (21,4 ± 5,5 против 9,3 ± 3,9 %, р < 0,05), стрептодер-мия (12,5 ± 4,4 против 1,8 ± 1,8 %, р < 0,01), гнойно-воспалительные заболевания (17,9 ± 5,1 против 5,6 ± 3,1 %, р < 0,05). Средний возраст дебюта ГФХГН в группе детей с ЭБВИ составил 5,57 ± 0,50 года. Он оказался достоверно меньше, чем в группе без ЭБВИ (8,02 ± 0,46 года, р < 0,01).

У больных с хронической ЭБВИ дебют ХГН проявился в основном изолированным мочевым синдромом в виде эритроцитурии (59,3 ± 6,7 против 41,1 ± 6,5 %, р < 0,05) в отличие от детей без ЭБВИ, у которых в дебюте чаще отмечался нефритический синдром (42,9 ± 6,6 против 3,7 ± 2,6 %, р < 0,01). У детей с ЭБВИ зарегистрирована более высокая частота встречаемости макрогематурии в дебюте ГН (37,0 ± 6,6 против 16,1 ± 4,9 %, р < 0,01).

В момент выявления ЭБВИ отмечались следующие проявления ГФХГН. При анализе мочевого синдрома более чем у половины детей наблюдалась выраженная эритроцитурия (63,0 ± 6,6 %), она встречалась достоверно чаще, чем у детей без ЭБВИ (41,1 ± 6,5 %, р < 0,05) (рис. 1). Макрогематурия была зафиксирована у 77 (70 %) больных, причем у 64,9 ± 4,3 % пациентов имела место ЭБВИ, а у 35,1 ± 5,6 % проявления последней не были выявлены (р < 0,01). Протеинурия в общем анализе мочи регистрировалась с одинаковой частотой в обеих группах пациентов. У большинства больных наблюдался ее минимальный уровень. Протеинурия более 1 г/сут отмечалась в 9 случаях (у 5 детей с ЭБВИ). Частота встречаемости незначительной лейкоциту-рии существенно не различалась в зависимости от наличия ЭБВИ.

%

70605040302010-

0

63 %

41 %

43 %

31,5 %

16 %

5,6 %

£

Выраженная

Умеренная

Незначительная

□ С ЭБВИ □ Без ЭБВИ

Рисунок 1. Степень выраженности эритроцитурии у детей с ГФХГН

Таблица 2. Показатели гемограммы у больных с ГФХГН в зависимости от наличия ЭБВИ, п (P ± p %)

Показатель ЭБВИ р

Выявлена (основная группа), п = 54 Не выявлена (группа сравнения), п = 56

Анемия 5 (9,3 ± 3,9) 2 (3,6 ± 2,5) > 0,05

Лейкоцитоз 6 (11,1 ± 4,3) 2 (3,6 ± 2,5) > 0,05

Лейкопения 4 (7,4 ± 3,6) 1 (1,8 ± 1,8) < 0,05

Нейтрофилез 7 (13,0 ± 4,6) 12 (21,4 ± 5,5) > 0,05

Эозинофилия 5 (9,3 ± 3,9) 6 (10,7 ± 4,1) > 0,05

Лимфоцитоз 10 (18,5 ± 5,3) 2 (3,6 ± 2,5) < 0,01

Моноцитоз 10 (18,5 ± 5,3) 4 (7,1 ± 3,4) < 0,05

Единичные атипичные мононуклеары 5 (9,3 ± 3,9) 1 (1,8 ± 1,8) < 0,05

СОЭ, M ± m (мм/ч) — повышение СОЭ 11,44 ± 0,81 15 (27,7 ± 6,1) 9,52 ± 0,56 4 (7,1 ± 3,4) > 0,05 < 0,01

Выявлена зависимость степени выраженности эритроцитурии от степени активности ЭБВИ: выраженная эритроцитурия встречалась достоверно чаще у больных с активной ЭБВИ по сравнению с неактивной ЭБВИ (71,4 ± 5,1 против 47,4 ± 4,8 %, р < 0,05).

При оценке функционального состояния почек выявлено, что уровни креатинина крови, СКФ в обследуемых группах детей не различались. Гипосте-нурия у больных с ЭБВИ обнаружена в 2 раза чаще (29,6 ± 5,8 %), чем у детей без ЭБВИ (14,2 ± 4,7 %, р < 0,05). Наличие тубулярных расстройств подтвердила достоверно большая частота повышения уровня Р2-микроглобулина мочи (20,3 ± 5,5 против 7,1 ± 3,4 %, р < 0,05). Следует отметить, что большая частота выявления тубулярных расстройств зарегистрирована у пациентов с активной хронической ЭБВИ — как по данным пробы по Зимницкому (34,2 ± 4,1 против 21,1 ± 3,3 %, р < 0,05), так и по частоте повышения уровня Р2-микроглобулина мочи (25,7 ± 2,9 против 10,6 ± 2,7 %, р < 0,05).

Выводы

1. При наличии хронической ЭБВИ для развития ГФХГН у детей в дошкольном возрасте характерны выраженная эритроцитурия с макрогематурией и наличие тубулярных расстройств.

2. Дети с ГФХГН на фоне частой респираторной заболеваемости, системной лимфаденопатии, гепа-тоспленомегалии, астенического синдрома, лейкопении, лимфоцитоза, моноцитоза подлежат обследованию на маркеры ЭБВИ.

Список литературы

1. Баринский И.Ф., Посевая Т.А., Шабалина Н.В., Никитина А.А. Герпес-вирусные инфекции у больных хроническим гломеру-лонефритом//Вопросы вирусологии. — 2005. — № 1. — С. 35-36.

2. Гострий та хротчний гломерулонефрит у дтей: укратсьш стандарти дiагностики та л^вання (згiдно з наказом Мтстерства охорони здоров'я Украши за № 436 вiд 31.08.2004)//Doctor. — 2006. — № 2. — С. 20-25.

3. Длин В.В. Вирусассоциированный гломерулонефрит у детей //Лечащий врач. — 2004. — № 1. — С. 38-40.

4. Araya C.E. Systemic Epstein-Barr virus infection associated with membranous nephropathy in children / C.E. Araya, R.P. Gonzalez-Peralta, S. Skoda-Smith, V.R.. Dharnidharka// Clin. Nephrol. — 2006. — Vol. 65, № 3. — Р. 160-164.

5. Becker J.L. Epstein-Barr virus infection of renal proximal tubule cells: possible role in chronic interstitial nephritis/ J.L. Becker, F. Miller, G.J. Nuovo, C. Josepovitz,, W.H. Schubach, E.P. Nord//J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 1673-1681.

6. Hogg R.J. National kidney foundation's kidney disease outcomes quality initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in and adolescents: evaluation, classification, and stratification // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111, № 6. — Р. 823-829.

7. Iwata H. Epstein-Barr virus detection in kidney biopsy specimens correlates with glomerular mesangial injury / H. Iwata, S. Horikoshi, I. Shirata, Y.A. Tomito // J. Kidney Dis. — 1998. — Vol. 32, № 5. — Р. 785-793.

8. Joh K. Epstein-Barr virus genom-positive tubulointerstitial nephritis associated with immune complex-mediated glomerulonephritis in chronic active EB virus infection /K. Joh, G. Kenetsuna, Y. Ishika-wa// Virchows Arch. — 1998. — Vol. 432, № 6. — P. 567-573.

9. Kano K. Glomerulonephritis in a patient with chronic active Ep-stein-Barr virus infection/K. Kano, Y. Yamada, Y. Sato, O. Arisaka, Y. Ono, Y. Ueda//Pediat. Nephrol. — 2005. — Vol. 20, № 1. — P. 89-92.

10. Okada H. Epstein-Barr virus infection in case with idiopathic tubulointerstitial nephritis / H. Okada, N. Ikeda, V. Ishikawa // Nephron. — 2002. — Vol. 92(2). — Р. 440-444.

Получено 29.10.12 □

Толченникова O.M.

Обласна литяча кл!н!чна лкарня, м. Аонецык

KAiHÎKO-AABOPATOPHi ЗМШИ ПРИ ГЕМАТУРИЧЖЙ ÔOPMÎ XPOHi4HOrO ГАОМЕРУАОНЕФРИТУ В AÏTEÉ НА ÔOHi XPOHi4HOÏ ЕПШТЕЙНА — БАРР BiPyCHOÏ ¡НФЕКЦП

Резюме. Мета дослщження — вивчення клшшо-лабо-раторних особливостей reMaTypmHoï форми хрошчного гломерулонефриту (ГФХГН) у дней i3 хрошчною Еп-штейна — Барр вiрусною шфекщею (ЕБВ1). Обстежено 110 дггей i3 ГФХГН вшом 3—17 рошв. Для виявлення ЕБВ1 визначали IgM, IgG EA, IgG VCA, IgG EBNA методом iму-ноферментного анатзу, вiрусний антиген — методом по-лiмеразноï ланцюговоï реакци в кров^ слиш, сеч1 Хрошч-на ЕБВ1 виявлена в 54 (49,1 %) дггей i3 ГФХГН. Середнш вш дебюту ГФХГН у грут дггей i3 ЕБВ1 склав 5,57 ± 0,50 року проти 8,02 ± 0,46 року в дггей без ЕБВ1. Характерни-ми клшчними проявами у хворих i3 хрошчною ЕБВ1 були бшьша частота вираженоï еритроцитурП, наявнють макро-гематурП й тубулярних розладiв, системноï лiмфаденопа-тП, гепатоспленомегалП, астешчного синдрому, лейкопе-нП, лiмфоцитозу, моноцитозу. Вираженють еритроцитури й наявнють тубулярних розладiв залежали вщ ступеня ак-тивносп ЕБВ1.

Kro40BÎ слова: хрошчний гломерулонефрит, гематурич-на форма, д1ги, Епштейна — Барр вiрусна iнфекцiя.

Tolchennikova Ye.N.

Regional Children's Clinical Hospital, Donetsk, Ukraine

CLINICAL LABORATORY CHANGES IN CHILDREN

WITH HEMATURIC FORM OF CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS FOLLOWING CHRONIC EPSTEIN — BARR VIRUS INFECTION

Summary. The purpose is to study the clinical laboratory features of hematuric form of chronic glomerulonephritis (HFCGN) in children with chronic Epstein — Barr virus infection (EBVI). 110 children with HFCGN at the age of 3-17 years were examined. For EBVI detection IgM, IgG EA, IgG VCA, IgG EBNA were determined by method of immune-enzyme analysis, viral antigen — by method of polymerase chain reaction in blood, saliva, urine. Chronic EBVI was detected in 54 (49.1 %) of children with HFCGN. Mean age of HFCGN onset in group of children with EBVI was 5.57 ± 0.50 years against 8.02 ± 0.46 years in children without EBVI. Common clinical features in patients with chronic EBVI were higher frequency of significant erythrocyturia, presence of macrohema-turia and tubular disorders, systemic lymphadenopathy, hepa-tosplenomegaly, asthenic syndrome, leukopenia, lymphocyto-sis, monocytosis. The severity of erythrocyturia and presence of tubular disorders depended on the degree of EBVI activity.

Key words: chronic glomerulonephritis, hematuric form, children, Epstein — Barr virus infection.