CC BY
65
Т.П. Ветлугина1, О.А. Лобачева1, Е.Л. Альперина2, Е.Н. Жукова2, А.В. Семке1, В.Б. Никитина1, М.А. Чейдо2, Г.В. Идова2
1 Научно-исследовательский институт психического здоровья Сибирского отделения РАМН,
Томск, Российская Федерация 2 Научно-исследовательский институт физиологии Сибирского отделения РАМН,
Новосибирск, Российская Федерация
Клинико-эксперименальные исследования иммуномодулирующего эффекта амисульприда
Изучение иммуномодулирующего эффекта атипичного антипсихотика амисульприда продемонстрировало положительный клинический эффект в динамике 6-недельной терапии больных шизофренией в отношении как позитивной, так и негативной симптоматики. Установленное снижение активности факторов гуморального иммунитета (В лимфоцитов, иммуноглобулинов, клеток НЬА-ВЯ+) у больных шизофренией в процессе терапии амисульпридом можно отнести к благоприятному эффекту, оптимизирующему соотношение Тлимфоци-тов-хелперов Тх/Тх2. Использование амисульприда в экспериментальных условиях привело к угнетению ^М-иммунного ответа у мышей линии С57ЕЬ/61, наиболее выраженное при проявлении у них агрессивного типа поведения.
Ключевые слова: амисульприд, шизофрения, мыши линии С57BL/6J, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет, IgM-иммунный ответ.
13
Введение
Все более широкое применение в лечении шизофрении находят атипичные антипсихотики, имеющие низкий риск возникновения побочных неврологических эффектов, способные редуцировать как позитивную, так и негативную симптоматику. В литературе накапливаются данные по сравнительному влиянию длительного применения типичных и атипичных антипсихо-тиков на гомеостатические системы организма [1, 2]. В меньшей степени освещены аспекты влияния отдельных атипичных антипсихотиков на систему иммунитета, между тем такие исследования являются актуальными, поскольку иммунным механизмам отводится значимая роль в патогенезе шизофрении [3].
Цель исследования: изучить иммуномодулиру-
ющий эффект атипичного антипсихотика амисульприда в клинической практике и эксперименте.
Пациенты и методы
Участники исследования
Амисульприд назначали 14 больным шизофренией (диагноз по МКБ10: F20.0, F20.1, F20.5, F20.6), 8 мужчинам и 6 женщинам, средний возраст 26,07+8,59 лет. Средняя продолжительность заболевания составляла 5,64+4,48 лет. Суточная доза препарата находилась в пределах от 200 до 800 мг/сут. Дозы препарата, темп наращивания подбирались индивидуально и были клинически
T.P. Vetlugina1, O.A. Lobacheva1, E.L. Alperina2, E.N. Zhukova2, A.V. Semke1, V.B. Nikitina1, М.А. Cheido2, G.V. Idova2
1 Mental Health Research Institute under the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences,
Tomsk, Russian Federation
2 Research Institute of Physiology under the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences,
Novosibirsk, Russian Federation
Clinical and experimental research of immunomodulatory effect of amisulpride
Study of immunomodulatory effect of atypical antipsychotic amisulpride has revealed a positive clinical effect after 6-week therapy of schizophrenic patients regarding both positive and negative symptoms. A decrease in activity of humoral immunity factors (B lymphocytes, immunoglobulins, HLA-DR+-cells) identified among schizophrenic patients in the process of amisulpride therapy can be attributed to a positive effect optimizing the ratio Th/Th Amisulpride when used under experimental conditions produced a suppression of IgM-immune response in mice of the C57BL/6J strain. This effect was more expressed in animals with aggressive behavior pattern.
Key words: amisulpride, schizophrenia, C57BL/6Jmice, cellular immunity, humoral immunity, IgM-immune response.
ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 12
обоснованы. Эффективность терапии оценивали спустя 6 нед лечения.
Методы исследования
Для оценки иммунного статуса наблюдаемых пациентов применяли комплекс лабораторных тестов [4], включающий общий анализ крови, определение различных фенотипов иммунокомпетентных клеток (кластеров дифференцировки, CD) с использованием моноклональных антител (ООО «Сорбент», Россия), измерение концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А, содержания циркулирующих иммунных комплексов. Иммунологическое обследование проводили в 2 точках: до начала приема амисуль-прида (1-я точка) и спустя 6 нед лечения (2-я точка). Контролем при сравнении служили разработанные в лаборатории клинической психонейроиммунологии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН данные иммунного статуса 200 практически здоровых людей (региональные иммунологические нормы).
Экспериментальное исследование влияния амисуль-прида на иммунную реактивность проводили на 55 половозрелых самцах мышей линии C57BL/6J. Животные были получены из вивария ФГБУ «НИИ физиологии» СО РАМН, где они содержались в стандартных условиях 14 при естественном световом режиме и получали пищу и воду без ограничений. В опытах использовали мышей без опыта конфронтаций (контроль), а также с агрессивным поведением, сформированным в модели парного дистантного сенсорного контакта в течение 20 дней [5].
Амисульприд животным вводили в течение 14 дней в дозе 5,0 мг/кг перорально, последнее введение — за 1 ч до иммунизации мышей эритроцитами барана в дозе 5х108 на 0,5 мл физиологического раствора, однократно, в хвостовую вену. Иммунный ответ тестировали на пике его развития в селезенке (на 4-й день после введения эритроцитов барана) по относительному (на 106 клеток в селезенке) и абсолютному (на селезенку в целом) числу прямых бляшкообразующих клеток, определяющих ^М-антителообразующие клетки, а также относительному числу розеткообразующих клеток, представляющих собой иммунокомпетентные клетки, включенные в иммунный ответ — антителообразующие и антигенсвязывающие [6].
При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Исследование было одобрено Локальным независимым этическим комитетом НИИПЗ СО РАМН. Эксперименты на животных проведены с соблюдением принципов гуманности, изложенных в Директивах Европейского сообщества (86/609/ЕС) и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «НИИ физиологии» СО РАМН.
Статистическая обработка данных
Статистическую обработку данных производили с использованием пакета Statistica, v. 7.0. Применяли fT-критерий Манна—Уитни для сравнения независимых выборок. Поскольку большинство изучаемых иммунобиологических показателей не подчинялось нормальному закону распределения, использовали непараметрические критерии, их описательная статистика представлена медианой и интерквартильным размахом. Для обработки экспериментальных данных использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с применением статистического пакета Statistica Advanced for Windows v. 10.0. Описательную статистику экспериментальных данных представляли в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М+m). Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за 0,05.
Результаты
В процессе лечения амисульпридом в группе больных отмечена положительная динамика психопатологической симптоматики (суммарная оценка и подшкалы позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики), которая оценивалась в баллах с использованием психометрической шкалы PANSS (табл. 1). Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки психопатологической симптоматики — позитивной, негативной и общепатологической симптоматики отмечались к 6-й нед терапии у всех обследованных. Среднегрупповые значения баллов позитивной и общепатологической симптоматики снизились во 2-й точке исследования в 1,5 раза по сравнению с 1-й точкой, а общего балла и баллов негативной симптоматики — в 1,3 раза.
При иммунологическом обследовании до начала терапии в 1-й точке (табл. 2) у пациентов в периферической крови установлен количественный дефицит практически всех популяций Т лимфоцитов, снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, в основном за счет хелперов/индукторов CD4+. Т-клеточный иммунодефицит отмечен на фоне повышения числа лимфоцитов с маркерами поздней активации HLA-DR+, естественных киллеров CD16+ и клеток CD95+ с Fas-рецепторами готовности к апоптозу.
В 1-й точке исследования обнаружена активация факторов гуморального иммунитета с достоверным повышением в сравнении с контрольной группой, числа В лимфоцитов CD20+-фенотипа, концентрации сывороточного IgG, содержания циркулирующих иммунных комплексов и с тенденцией к повышению концентрации IgM (табл. 3).
Таблица 1. Динамика клинической симптоматики по шкале PANSS на фоне терапии амисульпридом
Клиническая симптоматика Meдиана (LQ-UQ) | Баллы Zw p
До начала терапии Спустя 6 нед терапии
Позитивная 19.00 (12.00-23.00) 13,00 (9,00-18,00) 2.400 0.0164
Негативная 29.00 (23.00-31.00) 22,00 (18,00-26,00) 2.711 0.0067
Общая психопатологическая 51.00 (36.00-56.00) 34,00 (28,00-47,00) 2.401 0.0164
Общий балл 95.00 (71.00-107.00) 70,00 (55,00-94,00) 2.578 0.0099
Примечание. LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль.
Таблица 2. Динамика параметров клеточного иммунитета в группах больных шизофренией в процессе лечения амисульпридом
Показатели иммунитета Медиана (LQ-UQ) / Группы обследованных Pк,1-Я точка Pк , 2-Я точка
Контрольная группа Больные шизофренией
Лейкоциты,109/л 5,60 (4,70-6,38) 6,04 (5,50-6,20) / 5,95 (4,60-6,20) 0,240 0,450
Лимфоциты, абс. 1,87 (1,54-2,12) 2,13 (1,56-2,52) / 2,10 (1,54-2,51) 0,091 0,120
Лимфоциты, % 33,30 (28,00-39,50) 34,78 (33,00-41,00) / 36,00 (30,00-42,00) 0,288 0,274
CD2+, % 73,18 (71,00-73,18) 70,33 (70,33-70,33) / 55,75 (55,75-55,75) р =0,001 0,022 0,001
CD3+, % 66,84 (62,00-71,00) 58,71 (53,00-66,00) / 62,40 (56,00-64,00) 0,001 0,013
CD4+, % 36,50 (36,00-36,50) 31,43 (29,00-32,00) / 32,50 (31,00-32,50) 0,001 0,001
CD8+, % 25,32 (25,00-26,00) 23,00 (23,00-25,00) / 25,50 (25,00-28,00) 0,002 0,126
Иммунорегуляторный индекс, CD4/CD8 1,44 (1,40-1,44) 1,37 (1,28-1,38) / 1,29 (1,21-1,32) 0,003 0,001
Н1Л-ВЯ+, % 18,41 (15,50-21,00) 26,29 (24,00-26,29) / 20,89 (16,00-26,00) р =0,013 0,001 0,001
CD16+, % 9,30 (7,00-10,50) 15,71 (10,00-15,71) / 7,64 (6,00-8,50) р =0,001 0,001 0,040
CD95+, % 11,65 (11,65-12,00) 16,29 (12,00-16,29) / 14,46 (11,00-17,00) 0,001 0,017
Примечание. В числителе — до лечения, в знаменателе — после лечения; рк — достоверность различий по отношению к контрольной группе по ^-критерию Манна-Уитни; р — достоверность различий между 1-й (до лечения) и 2-й (после лечения) точкой по критерию Вилкоксона, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль.
Таблица 3. Динамика показателей гуморального иммунитета в группе больных шизофренией на фоне лечения амисульпридом
Параметры иммунитета Медиана (LQ-UQ) / Группы обследования
Контрольная группа Больные шизофренией pк , 1-я точка pк , 2-я точка
CD20+, % 9,00 (7,00-11,00) 10,86 (10,86-12,00) / 7,55(6,00-9,00) р =0,013 0,001 0,001
^М, г/л 1,24 (1,00-1,50) 1,49 (1,24-1,70) / 1,32 (1,20-1,49) 0,072 0,395
IgG, г/л 15,91 (13,07-19,16) 17,23 (15,80-17,32) / 14,89 (11,60-15,71) р =0,030 0,289 0,541
IgA, г/л 2,08 (1,47-2,74) 2,16 (1,82-2,18) / 1,91 (1,08-2,76) 0,991 0,206
Циркулирующие иммунные комплексы, усл.ед. 87,00 (60,00110,00) 128,56 (95,0-147,0) / 104,77 (85,0-118,2) 0,001 0,038
15
Примечание. В числителе — до лечения, в знаменателе — после лечения; рк — достоверность различий по отношению к контрольной группе по ^-критерию Манна-Уитни; р — достоверность различий между 1-й (до лечения) и 2-й (после лечения) точкой по критерию Вилкоксона, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль.
Таблица 4. Влияние амисульприда на иммунный ответ у контрольных и агрессивных мышей линии С57Б^/61
Группа Число бляшкообразующих клеток, на 106 клеток в селезенке, М+ш Число бляшкообразующих клеток на селезенку, М+ш Число розеткообразующих клеток, на 103 клеток селезенки, М+ш
Контроль + физиологический раствор 101,4+18,4 п =8 13072,6+1615,7 п =8 8,8+0,4 п =14
Контроль + амисульприд 81,5+4,6 п =8 9922,9+422,4 п =8 F (1,14)=8,3; р<0,01 5,3+0,9 п =6 F (1,13)=6,9; р<0,05
Агрессивные мыши + физиологический раствор 159,7+28,9 п =7 21446,2+3807,1 п =7 14,6+1,5 п =11
Агрессивные мыши + амисульприд 70,1+8,0 п =10 F (1,16)=18,8;р <0,001 8820,3+669,7 п =11 F (1,16)=16,6; р <0,001 4,1+0,4 п =21 F (1,16)=18,8; р <0,001
Примечание. Достоверность различий указана по сравнению с соответствующим контролем. М — среднее арифметическое, т — ошибка среднего, п — число животных, F (ёА, ёП) — значение F-статистики с числом степеней свободы
В процессе лечения атипичным антипсихотиком в группе пациентов сохранялся Т-иммунодефицит на фоне изменения факторов гуморального иммунного ответа на терапию к значениям нормы (достоверное снижение числа В лимфоцитов, концентрации IgG, тенденция к снижению концентрации ^М и содержания циркулирующих иммунных комплексов). Следует также отметить снижение по отношению к 1-й точке исследования числа лимфоцитов НЬА-БВ.+ и естественных киллеров CD16+. Содержание лимфоцитов CD95+ с Fas-рецепторами готовности к апоптозу у больных шизофренией оставалось высоким.
Данные о влиянии амисульприда на иммунный ответ в экспериментальных условиях приведены в табл. 4. У мышей без опыта конфронтаций хроническое введение препарата в течение 10 дней в дозе 5,0 мг/кг вызвало
падение абсолютного числа бляшкообразующих клеток по сравнению с животными, получавшими физиологический раствор и лишь тенденцию к снижению относительного числа бляшкообразующих клеток. При этом у агрессивных животных отмечалось достоверно значимое угнетение как относительного, так и абсолютного количества ^М-бляшкообразующих клеток. Кроме того, у контрольных и агрессивных животных наблюдалось угнетение иммунной реакции, тестируемой по числу розеткообразующих клеток, более выраженное у мышей с агрессивным поведением.
Таким образом, в экспериментах на животных было установлено, что антипсихотик амисульприд оказывает супрессирующее влияние на ^М-иммунный ответ с более значимым изменением иммунологической реактивности у животных с агрессивным типом поведения.
ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 12
Обсуждение
Гиперактивация дофаминергической системы, как известно, играет важную роль в развитии шизофрении. Амисульприд является антипсихотиком, который селективно связывается с подтипами D2/D3 дофаминергических рецепторов. В отличие от классических и других атипичных антипсихотиков, этот препарат не имеет сродства к серото-ниновым, Н^гистаминовым, а-адренергическим и холи-нергическим рецепторам [7]. Наличие атипичного фармакологического профиля может служить объяснением антипсихотического действия высоких доз амисульприда (блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов) и его эффективности в отношении негативных симптомов при назначении в низких дозах (результат блокады преси-наптических дофаминовых рецепторов) [8]. Как показали наши исследования, амисульприд оказывал положительный клинический эффект на фоне 6-недельной терапии больных шизофренией в отношении и позитивной, и негативной симптоматики.
Известно также, что важнейшим патогенетическим механизмом при шизофрении является не только дофа-минергическая активация, но и изменение нейромеди-аторной активности мозга и нейроиммунного взаимодействия, которое может быть обусловлено ослаблением 16 регулирующего влияния центральной нервной системы на иммунитет [9, 10]. Другие исследователи склонны полагать, что значимое патогенетическое звено при шизофрении — нарушение передачи сигнала между нервной и иммунной системой в связи с нарушением продукции иммунокомпе-тентными клетками цитокинов, основных молекул межси-стемной коммуникации. Дисбаланс в системе цитокинов, активирующих Тх:/Тх2-пути иммунного ответа в сторону Тх2, усиление механизмов переключения адаптивного иммунного ответа с клеточного пути на гуморальный были отмечены многими авторами [11-14].
В связи с этим установленное снижение содержания факторов гуморального иммунитета (В лимфоцитов CD20+-фенотипа, иммуноглобулинов) клеток с маркерами поздней активации НЬА-БВ. у больных шизофренией в процессе терапии амисульпридом можно отнести к позитивному иммуномодулирующему эффекту, оптимизирующему соотношение Тх:/Тх2.
Как было показано в экспериментах, проведенных на мышах линии С57BL/6J, применение амисульприда приводит к значительному угнетению иммунного ответа. Этот эффект наиболее выражен у агрессивных животных, характеризующихся, с одной стороны, повышенной интенсивностью иммунного ответа, а с другой — доминированием дофаминергической системы в различных структурах мозга. Это согласуется с ранее полученными данными, что дофаминергическая система участвует в механизмах психонейроиммуномодуляции, и снижение ее активности путем разрушения мезолимбической и нигростриатной систем или фармакологической блокады D2-дофаминовых рецепторов нейролептиком галоперидолом приводит к подавлению иммунного ответа как у мышей контрольной группы, так и агрессивных мышей [6, 10, 15, 16]. В настоящем исследовании было продемонстрировано угнетение гуморального иммунного ответа мышей с агрессивным типом поведения на введение амисульприда. Сопоставление полученных результатов с клиническими данными в определенной степени свидетельствует об однонаправленном действии амисульприда на параметры иммунитета в клинической практике и в эксперименте.
Можно заключить, что клинический эффект амисульприда, блокирующего дофаминовые D2/D3-рецепторы, реализуется за счет оптимизации активности нейроме-диаторных систем мозга, играющих важную роль в регуляции иммунной функции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии. Социальная и клиническая психиатрия. 2008; 3: 75-90.
2. Горобец Л.Н., Матросова М.И., Шмуклер А.Б. Динамика клинико-эндокринных, гормональных, биохимических, антропометрических и физикальных показателей у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра в процессе терапии сертиндолом. Социальная и клиническая психиатрия. 2010; 20 (3): 59-67.
3. Muller N., Schwarz M. Immunology in schizophrenic disorders. Nervenarzt. 2007; 78 (3): 253-256, 258-260, 262-263.
4. Хаитов Р. М., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. Иммунология. 2001; 4: 4-6.
5. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Нейрохимический контроль агрессии и подчинения. Журн. высш. нервн. деят. 1991; 41 (3): 459-466.
6. Devoino L., Idova G., Alperina E., Cheido M. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsynaptic mechanisms. Brain Res. 1994; 633: 267-274.
7. Seeman P. All roads to schizophrenia lead to dopamine supersensitivity and elevated dopamine D2 (high) receptors. CNS Neurosci Ther. 2011; 17 (2): 118-132.
8. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Амисульприд (Солиан): наиболее атипичный из атипичных нейролептиков. Фарматека. 2006; Спец. выпуск, 2: 2-6.
9. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.П., Сепиаш-вили РИ. Нейроиммунопатология. Рук-во. М.: НИИ общей патологии и патофизиологии. 2003. 438 с.
10. Девойно Л.В., Идова ГВ., Альперина Е.Л. Психонейроиммуномодуляция: поведение и иммунитет. Роль нейромедиатор-ной установки мозга. Новосибирск: Наука. 2009. 167 c.
11. Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т. И., Иванова С.А., Бохан Н.А. Клиническая психонейроиммунология. Томск: РАСКО. 2003. 300 с.
12. Лобачева О.А., Найденова Н.Н., Ветлугина Т.П. Цитокины при шизофрении. Патогенез. 2006; 4 (1): 59-60.
13. Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И.. Лобачева О.А., Никитина В.Б. Технология иммунокоррекции при психических расстройствах. Томск: Изд-во Том. ун-та. 2010. 172 с.
14. Watanabe Y., Someya T., Nawa H. Cytokine hypothesis of
schizophrenia pathogenesis: evidence from human stud-
ies and animal models. Psychiatry Clin. Neurosci. 2010; 64 (3): 217-230.
15. Devoino L., Alperina E., Galkina O., Ilyutchenok R. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation. Intern. J. Neurosci. 1997; 91 (3-4): 213-228.
16. Idova G.V., Alperna E.L., Cheido M.A. Contribution of brain dopamine, serotonin and opioid receptors in the mechanisms of neuroimmunomodulation: evidence from pharmacological analysis. Int. Immunopharmacol. 2012; 12 (4): 618-625.
#
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Ветлугина Тамара Парфеновна, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией клинической психонейроиммунологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 634014, Томск, ул. Алеутская, д. 4
Тел.: (3822) 72-44-15
E-mail: vetlug@mail.tomsknet.ru
Лобачева Ольга Анатольевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической психонейроиммунологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 634014, Томск, ул. Алеутская, д. 4
Тел.: (3822) 72-44-15
E-mail: oalobacheva@sibmail.com
Альперина Елизавета Лазаревна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории механизмов нейрохимической модуляции ФГБУ «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, д. 4
Тел.: (383) 335-98-58
E-mail: e.l.alperina@ physiol.ru
Жукова Елена Николаевна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории механизмов нейрохимической модуляции ФГБУ «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения РАМН Адрес: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, д. 4 Тел.: (383) 335-98-58 E-mail: maktub.9@mail.ru
Семке Аркадий Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением эндогенных расстройств ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН Адрес: 634014, Томск, ул. Алеутская, д. 4 Тел.: (3822) 72-31-51 E-mail: asemke@mail.ru
Никитина Валентина Борисовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической психонейроиммунологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 634014, Томск, ул. Алеутская, д. 4
Тел.: (3822) 72-44-15
E-mail: valentina08@sibmail.com
Чейдо Маргарита Александровна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов нейрохимической модуляции ФГБУ «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения РАМН
Адрес: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, д. 4 Тел.: (383) 335-97-58 E-mail: cheido@physiol.ru
Идова Галина Вениаминовна, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией механизмов нейрохимической модуляции ФГБУ «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения РАМН Адрес: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, д. 4 Тел.: (383) 335-97-58 E-mail: galina@physiol.ru
17
Ф
