CC BY
41
УДК 616.248-053.2-071.1 14.01.00 - Клиническая медицина
О Т.Р. Стройкова, O.A. Башкина, Ю.Л. Мизерницкий, 2016
КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ВОЗРАСТНАЯ ДИНАМИКА ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Стройкова Татьяна Равильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-38-11, e-mail: mega.astor@mail.ru.
Башкина Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-38-11, e-mail: bashkina 1 @mail.ru.
Мизерницкий Юрий Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; главный детский пульмонолог Минздрава РФ, руководитель Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава России, Россия, 125412 г. Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.: (499) 488-44-73, e-mail: yulmiz@mail.ru yulmiz@gmail.com.
Последние 10-15 лет в детской пульмонологии активно обсуждаются альтернативные классификации бронхиальной астмы, основанные на идентификации клинических и биологических фенотипов заболевания. Важность выделения таких фенотипов обусловлена множеством этиологических факторов и факторов риска; разнообразным течением и подходами к терапии; ответом на лечение и различным прогнозом заболевания. Сегодня фенотипирование астмы проводят на основании клинических признаков, генетических и биологических маркеров. Однако единого взгляда на дифференциацию астмы по фенотипам до сих пор нет. При делении учитывают клинические и морфологические характеристики, значимые триггеры, ответ на терапию, наличие сопутствующей патологии.
Ключевые слова: дети, фенотипы, бронхиальная астма, контроль, возраст.
CLINICAL AND ANAMNESTIC CHARACTERISTICS AND AGE DYNAMICS OF PHENOTYPES OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN
Stroykova Tat'yana R., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 33-38-11, e-mail: mega.astor@mail.ru.
Bashkina Olga A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 33-38-11, e-mail: bashkinal@mail.ru.
Mizernitskiy Yuriy L, Dr. Sci. (Med.), Professor, Pirogov Russian National Research Medical University, Chief Pediatric Pulmonologist of the Health Ministry of Russia, Head, Pediatric Pulmonology Scientific and Practical Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412, tel.: (499) 488-44-73, e-mail: yulmiz@mail.ru yulmiz@gmail.com.
Alternative classifications of asthma based on the identification of clinical and biological phenotypes of the disease have been actively discussed in pediatric pulmonology during the last 10-15 years. The importance to highlight such phenotypes is caused by multiple etiological and risk factors, various course and approaches to therapy, response to treatment and a variety of disease prognoses. Today asthma phenotyping is carried out on the basis of clinical features, genetic and biological markers. However, there is no unified view of differentiation of asthma according to phenotypes. While phenotyping, clinical and morphological characteristics, important triggers, response to therapy, the presence of comorbidity are taken into account.
Key words: children, phenotypes, bronchial asthma, control, age.
Введение. В структуре хронических и рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей бронхиальная астма (БА) занимает до 50-60 % \2, 4]. Более половины случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 3 лет и 80 % - до 6 лет. Если астма манифестирует до 3 лет, то она отличается большей тяжестью, более выраженной бронхиальной гиперреактивностью и значительным
дефицитом роста легочной функции [1,4, 7, 8, 11, 12].
Во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА и ее более тяжелому течению. Понятия «фенотипы» и «эндотипы» астмы основываются на патофизиологической гетерогенности и клинической многоликости различных форм Б А [3, 5, 6]. По данным S.E. Wenzel [14], определение клинического фенотипа БА включает в себя клинические и анамнестические характеристики, позволяющие распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать) с учетом общих, статистически усредненных функциональных показателей и триггерных факторов [2]. Фенотипирование способствует обеспечению индивидуального ведения пациентов на этапах динамического наблюдения, выбора терапии и прогнозирования возможного противовоспалительного от-
Эндотипы БА - более сложное, отличающееся от фенотипов, но сопряженное с ними понятие. Эндотип БА - многофакторная система свойств, включающая в себя патоморфологические (воспаление и ремоделирование), физиологические, а также генетические аспекты заболевания. Эндотип в моно или сочетанном варианте должен характеризовать патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования определенного клинического фенотипа. Доминирующий эндотип (подтип) воспаления существует в моноварианте, сосуществует с другим подтипом либо синергично взаимодействует с ним. Доминирующий подтип воспаления имеет специфические биологические маркеры [1,2,4,9, 10].
Многие из этих фенотипов БА давно и успешно идентифицируются врачами. Так, например, выделение фенотипов интермиттирующей, легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА проводится на основании выраженности и частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой терапии и ограничения активности пациента. Не менее важным и главное - доступным становится выявление этиологических фенотипов БА, что и нашло отражение в данном исследовании.
Показано, что от 30 до 70 % детей, имевших симптомы БА, отмечают значительное улучшение или полное их исчезновение в подростковом возрасте, что во многом обусловлено возрастными особенностями синтеза IgE-антител Г13].
Цель: представить возрастную и тендерную структуру, а также клинико-анамнестическую характеристику вирусиндуцированного и аллергоиндуцированного фенотипов атопической бронхиальной астмы, проанализировать динамику данных фенотипов.
Материалы и методы исследования. Дизайн исследования: сплошное когортное, проспективное. Объектами исследования стали 177 пациентов обоих полов, получавших стационарное обследование и лечение в ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница № 2», с диагнозом «бронхиальная астма атопического генеза, различной степени тяжести».
Диагноз обследованных детей был верифицирован в соответствии с основными документами -Международными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению бронхиальной астмы [9] и Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [5]. Возраст пациентов составил от 3 до 16 лет. Проведена рандомизация обследуемых по клиническим фенотипам. В клинический фенотип аллергоиндуцированного варианта включены пациенты, имевшие эпизоды ОРВИ в пределах возрастного норматива, атопический анамнез по материнской линии, страдающие атипическим дерматитом, имевшие эпизоды отека Квинте, крапивницы. Ко второму фенотипу, который был определен как смешанный, отнесены дети с частыми респираторно-вирусными заболеваниями, имеющие лабораторные маркеры герпесвирусных возбудителей.
Далее группы пациентов каждого из фенотипов были рандомизированы по тяжести и достижению контроля.
Методы статистического анализа использовались следующие: для сравнения частот признаков в двух группах критерий х2 с поправкой Йетса для двухвходовых таблиц, пакет программ Statistica 6.0. («StatSoft, Inc.», США).
Результаты исследования и их обсуждение. При анализе изученных фенотипов было выявлено, что аллергоиндуцированный вариант фенотипа (х2= 14,46, р = 0,01) превалировал, в обоих фенотипах по тендерному признаку достоверно преобладали мальчики, составившие 63 и 62 %, соответственно fa2 = 21,9; р = 0,01) (табл. 1). Средний возраст дебюта заболевания при аллергоиндуцированном фенотипе и смешанном составил 4 и 3 года, соответственно. Фактор наследственности достоверно преобладал у детей с аллергоиндуцированым фенотипом (АФ) {% = 41,6; р = 0,001).
При анализе структуры сенсибилизации, представленной в таблице 1, выявлено, что пищевая сенсибилизация встречается в равной степени при обоих фенотипах, а бытовая, пыльцевая и медикаментозная достоверно чаще отмечена именно при АФ.
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика фенотипов_
Диагностические Аллерго- Смешанный Статистическая значимость
признаки индуцированный фенотип (1 группа) фенотип (2 группа) различий между фенотипами
Всего пациентов, п = 177 61 %,п= 107 39%, п = 70 ^ = 14,46; р = 0,01
Мальчики 63% 62 % чел. X1 = 21,9; р = 0,01 между полами в 1 группе
Девочки 37% 38% 21,9; р = 0,01 между полами во 2 группе
Средний возраст дебюта 4 года 3 года -
Наследственность 57% 12% = 41,46; р = 0,001
Сенсибилизация
Пищевая 77% 60% у?= 2,9; р> 0,05
Бытовая 65% 20% 41,4, р = 0,0005
Пыльцевая 51 % 20% у? = 20,98; р = 0,001
Лекарственная 29% 8% у? = 14,62; р = 0,001
Эпидермальная 6% 12% у?= 2,1; р> 0,05
Представляет большой интерес тендерная структура триггерных фенотипов. Так, проанализированы группы детей различного возрастного периода, выявлено достоверное преобладание вирус-индуцированной БА у детей дошкольного возраста, реже отмечена частота данного фенотипа у детей старшего школьного возраста (табл. 2).
Таблица 2
Возрастная структура изученных < >енотипов
Возраст детей Аллерго-индуцированный фенотип, п = 107 (61 %) Смешанный фенотип, п = 70 (39 %) Статистическая значимость различий между фенотипами
1 группа (3-6 лет) 32 (29,9 %) 50 (71,4 %) 7,9; р < 0,01
2 группа (6-10 лет) 45 (42 %) 14 (20 %) -¿= 32,5; р < 0,01
3 группа (10-16 лет) 30 (28 %) 6 (8,6 %) ^=32;р<0,01
Статистическая значимость различий между возрастными группами у^ = 44; р < 0,01* }f = 57; р < 0,01** = 3,2; р > 0,05***
Примечание: * - статистическая значимость при сравнении 1 и 2 групп, ** - статистическая значимость при сравнении 1 иЗ групп, *** - статистическая значимость при сравнении 2иЗ групп
Рассматривая взаимосвязь фенотипа, индуцированного триггером, и динамики тяжести заболевания, следует отметить, что у детей до 5 лет легкая степень заболевания при смешанном фенотипе не регистрировалась, а заболевание по степени тяжести было среднетяжелым или тяжелым (табл. 3).
Таблица 3
Динамика тяжести заболевания при смешанном фенотипе у детей с дебютом бронхиальной астмы до 5 лет (в течение 5 лет наблюдения)
Степень тяжести БА Степень тяжести наросла (1 группа) Степень тяжести уменьшилась (2 группа) Без динамики (3 группа) Статистическая значимость и достоверность
Средняя, п = 55 8 (14,5 %) 15(27,2%) 32 (67,3 %) t = 4,2; р*< 0,05 у = 37; р** < 0,05 X = 10; р***<0,01
Тяжелая, п = 15 - 5 (33,3 %) 10 (66,6 %) yf = 3; р**** > 0,05
Статистическая достоверность по тяжести - р > 0,05 ^=0,3; р > 0,05 -
Примечание: * - Р1.2 между группами 1 и 2, ** - Р].3; *** - Р2.з - между группами по динамике, ****-р между группами 2иЗ при тяжелой степени
При анализе АФ с дебютом до 5 лет получены достоверные статистические различия о достижении частичного контроля над заболеванием внутри каждой группы по степени тяжести (табл. 4).
В группе пациентов без пересмотра степени тяжести при сравнении обоих фенотипов результаты отмечены в равночастотных долях, достоверных различий не получено.
Таблица 4
Динамика контроля бронхиальной астмы у детей с аллергоиндуцированным фенотипом заболевания
и дебютом в раннем возрасте (в течение 5 лет наблюдения
Степень тяжести БА Достижение полного контроля Частичный контроль Без динамики Статистическая значимость различий внутри группы
Средняя, п = 40 0% 28 (70 %) 12 (30 %) у?= 12,8; р = 0,01
Тяжелая, п = 22 0% 14 (63,6 %) 8 (36,3 %) ■X? = 3,2; р> 0,05
Статистическая значимость различий между группами по степеням тяжести - X2 = 0,2; р> 0,05 X2 = 0,2; р> 0,05 -
У больных с АФ и поздним дебютом в течение 5 лет был достигнут полный контроль при легких формах у 100 % пациентов и частичный контроль - при среднетяжелых и тяжелых. В группе средней тяжести зафиксировано неконтролируемое течение с нарастанием степени тяжести у 28,6 % пациентов, частичный контроль у 71,4 % детей (% = 10,2; р < 0,01). В группе тяжелой степени частичный контроль был достигнут у всех пациентов 100 % (по сравнению с группой средней тяжести частичного контроля % = 4,0; р < 0,05).
Заключение. В группе детей дошкольного возраста частота смешанного варианта фенотипа бронхиальной астмы достоверно преобладает над аллергоиндуцированным фенотипом, у детей школьного возраста фенотип достоверно чаще был аллергоиндуцированным (х2 = 32,5; р < 0,01).
У детей с обоими фенотипами и с различным дебютом и степенью тяжести заболевания на протяжении 5 лет наблюдения не получено достоверно статистических различий при анализе достижения контроля над заболеванием.
У пациентов с аллергоиндуцированным фенотипом достоверно чаще достигался контроль при среднетяжелой степени заболевания.
Список литературы
1. Астафьева, Н. Г. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков : трудности диагностики и терапии / Н. Г. Астафьева, И. В. Гамова, Е. Н. Удовиченко, И. А. Перфилова, И. Э. Михайлова, О. С. Наумова // Лечащий врач. - 2015. - № 4. - С. 55-59.
2. Астафьева, Н. Г. Трудности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни / Н. Г. Астафьева, И. В. Гамова, Д. Ю. Кобзев // Лечащий врач. - 2011. - № 1, спец. вып. - С. 1-8.
3. Баранов, А. А. Разработка новых методов диагностики бронхиальной астмы у детей / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. -Т. 5, №2.-С. 71-75.
4. Безрукова, Д. А. Эпидемиология основных атопических заболеваний : бронхиальной астмы, атопиче-ского дерматита, аллергического ринита / Д. А. Безрукова // Астраханский медицинский журнал. — 2009. — Т. 4, № 3. - С. 17-25.
5. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика : национальная программа / под ред. А. Г. Чучалина - М.: Атмосфера, 2012.-108 с.
6. Вишнева, Е. А. Детская астма : ключевые принципы достижения контроля на современном этапе / Е. А. Вишнева // Педиатрическая фармакология. - 2013. - Т. 10, № 4. - С. 1-12.
7. Гапархоева, 3. М. Современные представления о роли генетических предикторов при бронхиальной астме у детей / 3. М. Гапархоева, Е. Н. Селиверстова, Т. Р. Стройкова, О. А. Башкина Л. В. Демидова // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - Т. 10, № 1. — С. 6-11.
8. Гапархоева, 3. М. Сравнительная характеристика триггерных механизмов формирования бронхообст-руктивного синдрома у детей с бронхиальной астмой и рецидивирующим обструктивным бронхитом / 3. М. Гапархоева, О. А. Башкина, Е. Н. Селиверстова // Казанский медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 66-69.
9. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А. С. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2012.-107 с.
10. Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы : от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 1. -С. 15-24.
11. Огородова, Л. М. Новый взгляд на проблему детской астмы : течение заболевания, функция легких и роль ранней фармакотерапии / Л. М. Огородова, Ю. А. Петровская, Ф. Н. Петровский // Пульмонология. - 2003. - № 3. - С. 105-109.
12. Огородова, Л. М. Тяжелая бронхиальная астма у детей : факторы риска, течение / Л. М. Огородова, Ю. А. Петровская, Е. М. Камалтынова, Ф. И. Петровский, В. П. Пузырев, И. М. Кулманакова, М. Б. Фрейдин, Т. Еномого // Пульмонология. - 2002. - № 1. - С. 68-71.
13. Шальнова, О. А. Изучение патологии легких у юношей призывного возраста как возможность исследования ранних форм бронхиальной астмы и хронического бронхита / О. А. Шальнова, М. М. Кириллов, М. М. Орлова, С. Кириллов, Е. С. Чумакова // Пульмонология. - 2005. - № 2. - С. 63-65.
14. Wenzel, S. Е. Asthma phenotypes : the evolution from clinical to molecular approaches / S. E. Wenzel // Nature Medicine. - 2012. - Vol. 18, № 5. - P. 716-725.
References
1. Astafeva N. G. Gamova D. V., Udovichenko E. N., Perfilova I. A., Mikhaylova I. E., Naumova O. S. Klinicheskie fenotipy bronkhial'noy astmy u podrostkov : trudnosti diagnostiki i terapii [Clinical phenotypes of asthma in adolescents: diagnostic and treatment difficulties]. Lechashchiy vrach [Therapist], 2015, vol. 4, pp. 55-59.
2. Astafeva N. G., Gamova D. V., Kobzev Yu. U. Trudnosti diagnostiki i lecheniya bronkhial'noy astmy u de-tey pervykh pyati let zhizni [The difficulties of diagnosis and treatment of bronchial asthma in children during the first five years of life]. Lechashchiy vrach [Therapist], 2011, vol. 1, Spec, vyp, pp. 1-8.
3. Baranov A. A., Namazova-Baranova L. S., Dzhumagaziyev A. A., Bezrukova D. A. Razrabotka novykh me-todov diagnostiki bronkhial'noy astmy u detey [The working - out of new methods of diagnostics of bronchial asthma in children], Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2010, vol. 5, no. 2, pp. 71-75.
4. Bezrukova D. A. Epidemiologiya osnovnykh atopicheskikh zabolevaniy: bronkhial'noy astmy, atopicheskogo dermatita, allergicheskogo rinita [Epidemiology of main atopic diseases: bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2009, vol. 4, no. 3, pp. 17-25.
5. Bronkhial'naya astma u detey. Strategiya lecheniya i profilaktika: natsimal'naya programma [Bronchial asthma in children. Strategy of treatment and prevention: a national program], Moscow, Atmosfera, 2012. 108 p.
6. Vishneva E. A. Detskaya astma: klyuchevye printsipy dostizheniya kontrolya na sovremennom etape [Childhood asthma: the key principles of achieving control at the present stage]. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric pharmacology], 2013, vol. 10, no. 4, pp. 1-12.
7. Gaparkhoeva Z. M., Seliverstova E. N., Stroykova T. R, Bashkina O. A. Demidova L. V. Sovremennye predstavleniya o roli geneticheskikh prediktorov pri bronkhial'noy astme u detey [Modern ideas about the role of genetic predictors of bronchial asthma in children], Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal],
2015, vol. 10, no. 1, pp. 6-11.
8. Gaparkhoeva Z. M., Bashkina O. A., Seliverstova E. N. Sravnitel'naya kharakteristika triggernykh mekha-nizmov formirovaniya bronkhoobstruktivnogo sindroma u detey s bronkhial'noy astmoy i retsidiviruyushchim obstruk-tivnym bronkhitom [Comparative characteristics of trigger mechanisms of bronchial obstruction syndrome in children with bronchial asthma and recurrent obstructive bronchitis]. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal],
2016, vol. 1, pp. 66-69.
9. Global'naya strategiya lecheniya i profilaktiki bronkhial'noy astmy [Global strategy for the treatment and prevention of asthma]. Ed. A. S. Belevskiy. Moscow, Rossiyskoe respiratornoe obshchestvo [Russian Respiratory Society], 2012. 107 p.
10. Kurbacheva О. M., Pavlova K. S. Fenotipy i endotipy bronkhial'noy astmy: ot patogeneza i klinicheskoy kartiny k vyboru terapii [Phenotypes and endo types of asthma: from pathogenesis and clinical presentation to therapy selection], Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Allergy], 2013, no. 1. pp. 15-24.
11. Ogorodova L. M., Petrovskaya Yu. A., Petrovskiy F. N. Novyy vzglyad na problemu detskoy astmy: teche-nie zabolevaniya, funktsiya legkikh i rol' ranney farmakoterapii [The new view of the problem of childhood asthma: the course of the disease, lung function and the role of early pharmacotherapy]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2003. no. 3, pp. 105-109.
12. Ogorodova L. M., Petrovskaya Yu. A., Kamaltynova E. M., Petrovskiy F. I., Puzyrev V. P., Kulmanakova I. M., Freydin M. В., Enomoto T. Tyazhelaya bronkhial'naya astma u detey: faktory riska, techenie [Severe asthma in children: risk factors, course of the disease]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2002, no. 1. pp. 68-71.
13. Shal'nova O. A., Kirillov M. M., Orlova M. M., Kirillov S., Chumakova E. S. Izuchenie patologii legkikh u yunoshey prizyvnogo vozrasta kak vozmozhnost' issledovaniya rannikh form bronkhial'noy astmy i khronicheskogo bronkhita [The study of lung pathology in young men of military age as an opportunity to study the earliest forms of bronchial asthma and chronic bronchitis]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2005, no. 2, pp. 63-65.
14. Wenzel, S. E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine, 2012, vol. 18, no. 5, pp. 716-725.
