Научная статья на тему 'Клиническое значение исследования полиморфизма генов детоксикации системы Р450 CYP2C9 и CYP2C19 у детей с эпилепсией'

Клиническое значение исследования полиморфизма генов детоксикации системы Р450 CYP2C9 и CYP2C19 у детей с эпилепсией Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
347
53
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ТЯЖЕЛЫЕ ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ / ГЕНЫ ДЕТОКСИКАЦИИ CYP2C9 И CYP2C19 СИСТЕМЫ P450 / РЕЗИСТЕНТНАЯ И НЕРЕЗИСТЕНТНАЯ ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ / ТЕРАПИЯ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ / SEVERE EPILEPSY / DETOXIFICATION GENES CYP2C9 AND CYP2C19 OF P450 / RESISTANT AND NONRESISTANT FORMS OF THE DISEASE / THERAPY ANTIEPILEPTIC DRUGS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Гузева Оксана Валентиновна, Имянитов Евгений Наумович

Исследование полиморфизма генов детоксикации системы P450 CYP2C9 и CYP2C19 у детей с эпилепсией. Цель исследования − обоснование эффективной терапии детей с тяжелыми формами эпилепсии на основе исследования у них полиморфизма генов детоксикации CYP2C9 и CYP2C19 системы P450. Материалы и методы: обследованы дети с тяжелыми формами эпилепсии, из которых 46 (53,49%) мальчиков, 40 (46,51%) девочек. Возраст детей − от 3 месяцев до 17 лет. У детей диагностированы формы эпилепсии, проведен анализ осложнений от приема антиэпилептических препаратов, выявлены дети с редкими генотипами как с резистентной, так и нерезистентной формой заболевания. Результаты: заболевание оказалось резистентным у 56 (65,12%) обследованных детей, из которых 28 (50%) мальчиков и 28 (50%) девочек. Резистентная форма эпилепсии в 100% случаев наблюдалась у детей с эпилептическими энцефалопатиями и в 63,83% случаев − у детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее). У 67 (77,91%) детей проводилась монотерапия вальпроатами, у 10 (11,63%) детей − политерапия с участием вальпроатов, у 9 (10,47%) детей лечение осуществлялось другими АЭП. У детей с нерезистентной формой эпилепсии осложнения при приеме АЭП чаще наблюдались с идиопатическими формами эпилепсии. Полиморфизм исследованных генов обнаружен у 43 (50%) детей с эпилепсией, причем в 36 (83,72%) случаях редкие генотипы выявлены у детей с резистентной формой заболевания и в 7 (16,28) случаях − у детей с нерезистентной формой заболевания. У детей, имеющих полиморфные гены CYP2C9 и CYP2C19, условная средняя суточная доза вальпроатов (30,56 мг/кг) превышала среднюю суточную дозу вальпротоав у детей, не имеющих полиморфизма этих генов (27,91 мг/кг). Заключение: у 50% детей с тяжелыми формами эпилепсии выявлен полиморфизм генов CYP2C9 и CYP2C19 системы P450, причем в 41,86% случаев редкие генотипы установлены у детей с резистентной формой эпилепсии. Поэтому терапию таких детей следует проводить с учетом результатов генетического исследования, определяющего наличие или отсутствие полиморфных генов CYP2C9 и CYP2C19.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Гузева Оксана Валентиновна, Имянитов Евгений Наумович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE CLINICAL SIGNIFICANCE OF THE STUDY OF POLYMORPHISM OF DETOXIFICATION P450 CYP2C9 AND CYP2C19 IN CHILDREN WITH EPILEPSY

The study of polymorphism of detoxification p450 cyp2c9 and cyp2c19 in children with epilepsy. Study objective: the evaluation of the effectiveness of therapy for children with severe forms of epilepsy, based on research they detoxification gene polymorphisms CYP2C9 and CYP2C19 system P450. Material and methods: the study included children with severe forms of epilepsy, of which the boys − 46 (53.49%), girls − 40 (46.51%). Children ages − from 3 months to 17 years. Children diagnosed with epilepsy, the analysis of complications from taking anti-epileptic drugs, identified children with rare genotypes with both resistant and nerezistentnoy form of the disease. The results: the disease was resistant in 56 (65.12%) of children surveyed, of which 28 (50%) boys and 28 (50%) girls. Resistant form of epilepsy in 100% of cases occur in children with epileptic encephalopathies and in 63.83% of cases − children with symptomatic and cryptogenic focal epilepsy (with and without secondary generalization it). In 67 (77.91%) children valproate monotherapy, 10 (11.63%) of the children − polytherapy with valproate − in 10 (11.63%) children, 9 (10.47%) of the children was carried out by other treatment AEP. Children with epilepsy nerezistentnoy complications while taking AEDs were more common with idiopathic forms of epilepsy. Polymorphisms studied genes detected in 43 (50%) of children with epilepsy, and in 36 (83.72%) cases, rare genotypes detected in children with resistant form of the disease, and 7 (16.28) cases − children with nerezistentnoy form of the disease. In children with polymorphic genes CYP2C9 and CYP2C19, the conditional mean dose valprotov (30.56 mg / kg) exceeded the average daily dose valprotov in children who do not have these genes polymorphisms (27.91 mg / kg). Conclusions: in 50% of children with severe epilepsy identified genetic polymorphism of CYP2C19 and CYP2C9 P450, and in 41.86% of cases are rare genotypes established in children with intractable epilepsy. Therefore, treatment of these children should be based on the results of genetic research, which determines the presence or absence of polymorphic genes CYP2C9 and CYP2C19.

Текст научной работы на тему «Клиническое значение исследования полиморфизма генов детоксикации системы Р450 CYP2C9 и CYP2C19 у детей с эпилепсией»

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАМН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ СИСТЕМЫ Р450 СУР2С9 И СУР2С19 У ДЕТЕЙ С ЭПИЛЕПСИЕЙ

Гузева О.В., Имянитов Е.Н.

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический

медицинский университет» Минздрава РФ

* *

Резюме: исследование полиморфизма генов детоксикации системы Р450 СУР2С9 и СУР2С19у детей с эпилепсией.Цель исследования - обоснование эффективной терапии детей с тяжелыми формами эпилепсии на основе исследования у них полиморфизма генов детоксикации СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450. Материалы и методы: обследованы дети с тяжелыми формами эпилепсии, из которых 46 (53,49%) мальчиков, 40 (46,51%) девочек. Возраст детей - от 3 месяцев до 17 лет. У детей диагностированы формы эпилепсии, проведен анализ осложнений от приема антиэпилептических препаратов, выявлены дети с редкими генотипами как с резистентной, так и нерезистентной формой заболевания. Результаты: заболевание оказалось резистентным у 56 (65,12%) обследованных детей, из которых 28 (50%) мальчиков и 28 (50%) девочек. Резистентная форма эпилепсии в 100% случаев наблюдалась у детей с эпилептическими энцефалопатиями и в 63,83% случаев - у детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее). У 67 (77,91%) детей проводилась монотерапия вальпроатами, у 10 (11,63%) детей - политерапия с участием вальпроатов, у

9 (10,47%) детей лечение осуществлялось другими АЭП. У детей с нерезистентной формой эпилепсии осложнения при приеме АЭП чаще наблюдались с идиопатическими формами эпилепсии. Полиморфизм исследованных генов обнаружен у 43 (50%) детей с эпилепсией, причем в 36 (83,72%) случаях редкие генотипы выявлены у детей с резистентной формой заболевания и в 7 (16,28) случаях - у детей с нерезистентной формой заболевания. У детей, имеющих полиморфные гены СУР2С9 и СУР2С19,услов-

ная средняя суточная доза вальпроатов (30,56 мг/кг) превышала среднюю суточную дозу вальпроатов у детей, не имеющих полиморфизма этих генов (27,91мг/кг).Заключение:у50%детей с тяжелыми формами эпилепсии выявлен полиморфизм генов СУР2С9 и СУР2С19 системыР450, причем в 41,86% случаев редкие генотипы установлены у детей с резистентной формой эпилепсии. Поэтому терапию таких детей следует проводить с учетом результатов генетического исследования, определяющего наличие или отсутствие полиморфных генов СУР2С9 и СУР2С19.

Ключевые слова: тяжелые формы эпилепсии, гены детоксикации СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450, резистентная и нерезистентная формы заболевания, терапия антиэпилептическими препаратами.

Введение

За последнее время накоплено большое число данных о том, что генетический полиморфизм является основой индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам. Именно поэтому анализ генетического полиморфизма является чрезвычайно актуальной задачей. Выявление ассоциаций полиморфных аллелей генов с конкретным заболеванием и ответом на лекарственную терапию позволяет не только выявлять механизмы заболевания и исследовать его природу, но и разрабатывать подходы к «персонализированной» медицине, то есть лечению, учитывающему биохимическую индивидуальность каждого пациента.

Кроме того, показана важная роль полиморфизма генов цитохромов CYP2С9 и CYP2С19 в метаболизме антиконвульсантов [7].

Ш

£5 .£

г л С

а 2. о • “ -

5 £ (Л

5 5 Ф

о о а

Н ? £ - ?

” 2 2 £ * £ V В ' & в ф в * 3

0 о

* «я

3 *2

о“?Е ф о

1 I *

I П

А Й *

^ О •

5 1- ,2 £ • (й я * Ь

Е I»

«

! щ

1 И >

2-е 5

2 |й и > £ п5 £ с о £ - = Р

£ о ' - * 'в

р О я £ = О

° Я ё

" 2 5 £ 1 ® и I -в • & = и 5 ® *» 4

т « о

I! I? 4

X ° <Й

а о я

& X с

I I ъ

II 1

* Ф ,2

Тел. (911) 247-93-84 viktoryka@mail.ru 17

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

включительно

возраст детей с эпилепсиеи

Рисунок. 1. Число детей с эпилепсией в зависимости от возраста на момент обследования.

Цитохром Р-450 имеет множество изоформ - изоферментов, которых на данный момент выделено более тысячи [5].

Цель данного исследования заключалась в обосновании эффективной терапии детей с тяжелыми формами эпилепсии на основе исследования у них полиморфизма генов детоксикации CYP2C9 и СУР2С19 системы Р450.

Материалы и методы

Гены детоксикации СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450 изучались у 86 детей с тяжелыми формами эпилепсии. Среди обследованных детей 46 (53,49%)

% 40 35 30 25 20 15 10 5

О

1(1), 1(2)

2(1), 2(2) 3(1), 3(2), 3(3), 3(4) 4(1), 4(2)

Рисунок 2. Распределение детей по формам эпилепсии:

1(1) - генерализованная симптоматическая эпилепсия

1(2) - генерализованная условно симптоматическая эпилепсия

2(1) - эпилептическая энцефалопатия (синдром Веста )

2(2) - эпилептическая энцефалопатия (синдром Леннокса-Гасто)

3(1) - симптоматическая фокальная эпилепсия

3(2) - условно симптоматическая фокальная эпилепсия

3(3) - симптоматическая) фокальная эпилепсия с вторичной

генерализацией

3(4) - условно симптоматическая фокальная эпилепсия с вторичной генерализацией

4(1) - идиопатическая генерализованная эпилепсия 4(2)- идиопатическая фокальная эпилепсия

мальчиков и 40 (46,51%) девочек. Возраст детей составлял от 3 месяцев до 17 лет, причем в возрасте до 2 лет оказались 20 (23,26%) детей, от 2 до 6 лет -21 (24,42%) ребенок, от 6 до 11 лет - 21 (24,42%) ребенок и от 11 до 17 лет включительно - 24 (27,91%) ребенка. Наглядно распределение числа детей с эпилепсией по возрасту представлено на рисунке 1.

Следует отметить, что большинство детей с эпилепсией в возрасте до 2 лет и от 11 до 17 лет - девочки (55 и 58,33% соответственно), а в возрасте от 2 до 6 лет и от 6 до 11 лет - мальчики (71,43 и 57,14% соответственно).

Результаты и их обсуждение

Комплексное обследование детей, у которых проводилось исследование генов CYP2C9 и CYP2C19 системы P450 [6,8,9], включало изучение клинических и электрофизиологических данных с использованием видео-ЭЭГ-мониторинга [2-4]. Оно позволило уточнить диагнозы детей: 26 (30,23%) детей оказались с генерализованными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии, 9 (10,47%) детей - с эпилептической энцефалопатией (синдромы Веста и Леннокса-Гасто), 47 (54,65%) детей -с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее) и 4 (4,65%)детей - с идиопатическими формами эпилепсии (генерализованными и фокальными) (см. рис. 2).

В качестве осложнений лекарственной терапии чаще встречались лимфоцитоз, снижение калия, кальция, магния, фосфора, увеличение р-липопротеидов, холестерина, щелочной фосфатазы, мочевины, АЛТ и АСТ, соли в моче, диспротеинемия, анизоцитоз, гипохромия.

Заболевание оказалось резистентным у 56 (65,12%) обследованных детей, из которых 28 (50%) мальчиков и 28 (50%) девочек. Нерезистентная форма эпилепсии выявлена у 30 (34,88%) детей - 18 (60%) мальчиков и

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

Диагноз Число детей

всего с резистентной формой эпилепсии с нерезистентной формой эпилепсии и осложнениями от приема АЭП с нерезистентной формой эпилепсии без осложнений от приема АЭП

Генерализованная симптоматическая и криптогенная эпилепсия 26 15 (57,69%) 5 (19,23%) 6 (23,08%)

Эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто) 9 9 (100%) 0 0

Симптоматическая и и криптогенная фокальнаяэпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее) 47 30 (63,83%) 9 (19,15%) 8 (17,02%)

Идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальные) 4 2 (50%) 2 (50%) 0

Всего 86 56 (65,12%) 16 (18,60%) 14 (16,28%)

Таблица 1. Распределение детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания.

12 (40%) девочек, причем она сопровождалась осложнениями от приема АЭП у 16 (53,33%) детей.

Распределение детей в зависимости от тяжести течения заболевания наглядно представлено на рисунке 3.

Распределение детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания наглядно представлено в таблице 1 и на рисунке 4.

Резистентная форма эпилепсии чаще наблюдалась у детей с эпилептическими энцефалопатиями (в 100% случаев) и у детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее) (в 63,83% случаев). У детей с нерезистентной формой эпилепсии осложнения при приеме АЭП чаще наблюдались с идиопатическими формами эпилепсии.

Полиморфизм исследованных генов обнаружен у 43 (50%) детей с эпилепсией. У детей с резистентной формой заболевания редкие генотипы выявлены в 36 (83,72%) случаях, у детей с нерезистентной формой заболевания - в 7 (16,28) случаях, причем в 5 (71,43%) случаях - при наличии у детей осложнений от приема АЭП, и в 2 (28,57%) случаях - при отсутствии этих осложнений.

Частота встречаемости различных генотипов генов СУР2С9 и СУР2С19 у детей с эпилепсией представлена в таблице 2.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, по одному редкому генотипу генов СУР2С9, СУР2С19 встречалось у 35 (40,70%) детей, по два редких генотипа этих генов - у 8 (9,30%) детей.

Согласно данным таблицы 2, генотип *1/*1 гена СУР2С9 выявлен у 56 (65,12%) детей с эпилепсией, гена СУР2С19 - у 65 (75,58%) детей с эпилепсией, генотип *1/*2 гена СУР2С9 - у 14 (16,28%) детей, гена СУР2С19 - у 20 (23,26%) детей, генотип *1/*3 гена СУР2С9 - у 15 (17,44%) детей. Генотип *1/*3 гена СУР2С19 у детей с эпилепсией не выявлен, генотип *2/*2 гена СУР2С9 выявлен только у одного (1,16%) ребенка, гена СУР2С19 - тоже у одного (1,16%) ребенка.

Достоверность отличия в частоте выявления раз-

все дети с эпилепсией

дети с резистентной формой эпилепсии и

дети с нерезистентной формой эпилепсии с

дети с нерезистентной формой эпилепсии без

осложнениями осложнениями осложнении

Рисунок 3. Распределение детей в зависимости от тяжести течения эпилепсии.

Дети с генотипами генов CYP2C9, CYP2C19 Число детей с выявленными генотипами

*1/*1, *1/*1 43 (50%)

*1/*1, *1/*2 12 (13,95%)

*1/*2, *1/*1 9 (10,47%)

*1/*3, *1/*1 12 (13,95%)

*1/*3, *1/*2 3 (3,49%)

*1/*2, *1/*2 5 (5,81%)

*2/*2, *1/*1 1 (1,16%)

*1/*1, *2/*2 1 (1,16%)

Таблица 2. Число детей с выявленным полиформизмом генов CYP2C9 и CYP2C19.

личных генотипов генов СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450 у детей с эпилепсией вычислялась по точному методу Фишера [1], результаты вычислений приведены в таблице 3.

Таким образом, с вероятностью, близкой к 1, выявлено достоверно большее число детей с содержани-

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

СУР2С19, а редкий генотип *1/*2 гена СУР2С19 с вероятностью 0,92 выявлялся достоверно чаще, чем гена СУР2С9.

Распределение полиморфизма исследованных генов у детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания наглядно представлено в таблице 4.

Большинство детей, у которых наблюдался хотя бы один редкий генотип для генов СУР2С9 и СУР2С19, имели резистентную фому эпилепсии (83,72%), при нерезистентной форме заболевания чаще полиморфизм этих генов выявлялся у детей, имеющих осложнения от приема АЭП (5,81%). Реже полиморфизм генов СУР2С9 и СУР2С19 встречался при идиопатиче-ских формах эпилепсии.

Резистентная форма эпилепсии чаще наблюдалась у детей с эпилептическими энцефалопатиями (в 100% случаев) и у детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее) (в 63,83% случаев). У детей с нерезистентными формами эпилепсии осложнения при приеме АЭП чаще наблюдались при идиопатиче-ских формах эпилепсии.

Монотерапия вальпроатами проводилась у 67 (77,91%) детей, политерапия с участием вальпроатов - у 10 (11,63%) детей, лечение другими АЭП осуществлялось у 9 (10,47%) детей. Лечение 39 (45,3545,35%) детей с полиморфизмом исследованных генов проводилось вальпроатами, 33 (84,62-38,37%) из этих детей имели резистентную форму эпилепсии, 6 (15,38%) - нерезистентную. Наглядно данные о ле-

Генотип Число детей с геном CYP2C9 Число детей с геном CYP2C19 Достоверность различия числа детей с данным генотипом генов CYp2C9 и CYP2C19 (Точный метод Фишера)

*1/*1 56 65 0,04

*1/*2 14 20 0,08

*1/*3 15 0 1,6 *10-5

Таблица 3. Достоверность различия в содержании у детей с эпилепсией генов *1/*1, '1/'2, *1/*3 в генотипах СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450.

Диагноз Число детей с редкими генотипами

всего детей с резистентной эпилепсией с нерезистентной эпилепсией с осложнениями от приема АЭП с нерезистентной эпилепсией без осложнений от приема АЭП

Генерализованная симптоматическая и криптогенная эпилепсия 11 (42,31%) 9(81,82%) 2 (18,18%) -

Эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто) 5 (55,56%) 5 (100%) - -

Симптоматическая и криптогенная фокаль-наяэпилепсия(с вторичной генерализацией и без нее) 26 (55,32%) 21 (80,77%) 3 (11,54%) 2 (7,69%)

Идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальные) 1 (25%) 1 (100%) - -

Всего 43 (50%) 36 (83,72%) 5 (11,63%) 2 (4,65%)

Таблица 4. Встречаемость редких генотипов генов СУР2С9 и СУР2С19 у детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания идиопатических форм эпилепсии (генерализованных и фокальных).

%60

50

40

30

20

10

3 ■

1

] :

а гм < ■ 3 13

ш и 1 ■- 1 1 4

все дети с эпилепсией

дети с резистентной формой эпилепсии и осложнениями от приема АЭП

дети с нерезистентной формой эпилепсии с осложнениями от приема АЭП

дети с нерезистентной формой эпилепсии без осложнений от приема АЭП

Рисунок 4. Распределение детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения эпилепсии:

1 - генерализованная симптоматическая (и условно симптоматическая) эпилепсия

2 - эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто)

3 - симптоматическая (и условно симптоматическая) фокальная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее)

4 - идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальные)

ем редкого генотипа *1/*3 гена СУР2С9, чем гена СУР2С19. С вероятностью 0,96 у детей достоверно чаще выявлялся генотип *1/*1 гена СУР2С9, чем гена

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on info@irbis-1.ru . Copyright © 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

чении детей вальпроатами и другими АЭП представлены на рисунке 5.

Следует также отметить, что 39 (45,35%) детей с эпилепсией, имеющих редкие генотипы генов СУР2С9 и СУР2019, получали среднесуточную дозу вальпроатов от 1 до 75 мг/кг, а 38 (44,19%) детей с эпилепсией, не имеющих полиморфизма этих генов, получали среднесуточную дозу вальпроатов от 10 до 62,5 мг/кг Таким образом, условная средняя суточная доза вальпроатов у детей, имеющих редкие генотипы генов 0УР209 и 0УР2019 (30,56 мг/кг), превышала среднюю суточную дозу вальпроатов у детей, не имеющих редкие генотипы этих генов (27,91 мг/кг).

Следует также отметить, что 39 (45,35%) детей с эпилепсией, имеющих полимофизм генов 0УР209 и 0УР2019, получали среднесуточную дозу вальпроатов от 1 до 75 мг/кг, а 38 (44,19%) детей с эпилепсией, не имеющих полиморфизма этих генов, получали среднесуточную дозу вальпроатов от 10 до 62,5 мг/кг. Таким образом, условная средняя суточная доза вальпроатов у детей, имеющих полиморфные гены 0УР209 и 0УР2019 (30,56 мг/кг), превышала среднюю суточную дозу вальпроатов у детей, не имеющих полиморфизма этих генов (27,91 мг/кг).

дети с лечением вальпроатами:

1 - все дети, 2 - дети с монотерапией,

3 - дети с политерапией, включающей вальпроаты

дети дети с лечением

с полиморфизмом другими АЭП:

исследованных 1 - все дети, 2 - дети генов: 1 - все дети, с полиморфизмом

2 - дети с резистентной исследованных формой эпилепсии, генов

3 - дети с нерезистентной формой эпилепсии

Рисунок 5. Распределение детей при лечении вальпроатами и другими АЭП.

Распределение детей с различными формами эпилепсии при лечении их вальпроатами и другими АЭП приведено в таблице 5.

Диагноз Число детей

с лечением вальпроатами с лечением вальпроатами с полиморфными генами в т.ч. с полиморфными генами, с терапией другими АЭП

всего детей дети с монотерапией дети с политерапией, включающей вальпроаты всего детей дети с резистентной формой эпилепсии дети с не-резистентной формой эпилепсии

Генерализованная симптоматическая и криптогенная эпилепсия 24 (27,91%) 21 (87,5%) 3 (12,5%) 11 (45,83%) 9 (81,82%) 2 (18,18%) 2 (2,33%)

Эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто) 9 (10,47%) 7 (77,78%) 2 (22,22%) 5 (55,56%) 5 (100%) 0 0

Симптоматическая и криптогенная фокальная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее) 40 (46,51%) 38 (95%) 2 (5%) 22(55%) 18 (81,82 %) 4 (18,18%) 7 (8,14%), из них 4 - с по-лиморфиз мом генов

Идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальные) 4 (4,65%) 2 (50%) 2 (50%) 1 (25%) 1 (100%) 0 0

Всего 77 (89,53%) 68 (88,31%) 9 (11,69%) 39 (50,65%) 33 (84,62%) 6 (15,38 %) 9 (10,47%), из ни 4 -с полиморфизмом генов

Таблица 5. Терапия детей с различными формами эпилепсии в зависимости от наличия редких генотипов генов СУР2С9 и СУР2С19.

Примечание. Процент детей, получавших лечение вальпроатами и другими АЭП, вычислялся от общего числа детей с эпилепсией; процент детей, принимавших вальпроаты в политерапии и монотерапии, вычислялся от общего числа детей с терапией вальпроатами; процент детей с резистентной и нерезистентной формами эпилепсии, имеющих полиморфные гены СУР2С9 и СУР2С19, вычислялся от общего числа детей с терапией вальпроатами.

и £ ( ® 8 ■■ Т £ с о. " <

о (? .

ё 8-а

о о а

и 5 £ - ?

” 2 2 £ * £ V В ' & в ф в * 3

0 о

* * 3

3 *2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

я“?Е

«Зі

ф о

1 | І

1 П

А Й <л ^ О •

5 1- ,2 £ • (й я * Ь

Е §«

«її ї щ

х и >

а

я I &

и > £

8 § | з в £

* *

2 * а

1= О я 2 = о ° « = " 2 5 5 * ® и і -в

о £ = и 5 ®

I! » 4

X ° (Й ао я 2 х с

Ї Ї ъ

ІІ 5 :[€■ ,<£ ЗІ н

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

% 35

Все дети с эпилепсией с полиморфизмом исследованных генов

Дети с резистентной формой эпилепсии и осложнениями от приема АЭП с полиморфизмом исследованных генов

Дети с нерезистентной формой эпилепсии с осложнениями от приема АЭП с полиморфизмом исследованных генов

Дети с нерезистентной формой эпилепсии без осложнений от приема АЭПс полиморфизмом исследованных генов

Рисунок 6. Распределение полиморфизма исследованных генов у детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания:

1 - генерализованная симптоматическая и криптогенная эпилепсия

2 - эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто)

3 - симптоматическая и криптогенная фокальная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее)

4 - идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальные)

Распределение полиморфных генов системы Р450 0УР209 и 0УР2019 у детей с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания представлено на рисунке 6.

Таким образом, у детей с наличием полиморфных генов 0УР209 и 0УР2019 наблюдалась только резистентная форма эпилептической энцефалопатии и идиопатической эпилепсии. У детей с генерализованной симптоматической и криптогенной эпилепсией и с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (с вторичной генерализацией и без нее) нерезистентная форма заболева-

ния отмечалась соответственно в 7,69 и 10,64% случаев.

Заключение

У 50% детей с тяжелыми формами эпилепсии выявлен полиморфизм генов 0УР209 и 0УР2019 системы Р450, причем в 41,86% случаев редкие генотипы установлены у детей с резистентной формой эпилепсии. Поэтому терапию таких детей следует проводить с учетом результатов генетического исследования, определяющего наличие или отсутствие полиморфных генов 0УР209 и 0УР2019.

Литература:

1. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии.М. 1990; 176 с.

2. Гузева В.И.Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. М. 2007; 568 с.

3. Гузева О.В. Значение комплексного клинико-электрофизиологического обследования в дифференциальной диа-

гностике и обосновании лечения пароксизмальных расстройств сознания у детей. Якутский медицинский журнал: Научно-практический журнал якутского научного центра комплексных медицинских проблем сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2011; 2 (34): 68-72.

4. Гузева В.И., Гузева О.В., Гузева В.В. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в диагностике эпилептических и неэпилептических па-

роксизмальных состояний у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2010; 3: 12-19.

5. Курылев А.А., Вилюм И.А., Андреев Б.В., Колбин А.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности применения гено типирования полиморфизмов 0УР206 в клинической практике психиатрического стационара. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2012; 4: 15-18.

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.epilepsia.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.

Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru . Copyright ® 2013 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.

This article has been downloaded from http://www.epilepsia.su . Not for commercial use. To order the reprints please send request on info@irbis-1.ru . Copyright ® 2013 IRBIS Publishing House. All right reserved.

HersbergerMMarti-JaunJ., RentschK., HanselerE. Twosingle-tubetetra-primerassay stodetecttheCYP2C19*2 and *3 alleles of S-mephenytoin hydroxylase. Clin Chem.

2001 Apr;47(4): 772-4.

Locuson C.W., Wahlstrom J.L., Rock D.A., Rock D.A., Jones J.P. A new class of CYP2C9 inhibitors: probing 2C9

specificity with high-affinity benzbromarone derivatives. Drug Metab.Dispos. 2003; 31(7): 967-971.

Xiao Z.S., Goldstein J.A., Xie H.G., Blaisdell J., Wang W., Jiang C.H. et. al. Differences in the incidence of the CYP2C19 polymorphism affecting the S-mephenytoin phenotype in Chinese Han and Bai populations and

identification of a new rare CYP2C19 mutant allele. J.Pharmacol. Exp.Ther.1997;281: 604-9. Yasar U., Eliasson E., Dahl M.L., Johansson I., Ingelman-Sundberg M., Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem.Biophys.Res. Commun. 1999 Jan. 27;254(3):628-31.

CLINICAL SIGNIFICANCE OF STUDYING GENETIC POLYMORPHISM OF THE Р450 CYP2C9 AND CYP2C19 DETOXIFYING ENZYME GENES IN EPILEPTIC CHILDREN

Guzeva O.V., Imyanitov E.N.

State budget institution of higher professional education Saint-Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Abstract: study of genetic polymorphism of the P450 CYP2C9 and CYP2C19 detoxifying enzyme genes in epileptic children. Study objective: to justify the effectiveness of therapy in children with severe forms of epilepsy by performing the genetic polymorphism analysis of the CYP2C9 and CYP2C19 detoxifying enzymes of the cytochrome P450 family. Materials and methods: a group of children with severe forms of epilepsy comprising 46 (53.49%) boys and 40 (46.51%) girls has been examined. Children were aged between 3 months and 17 years. Their epilepsy forms were diagnosed, the analysis of complications due to administration of anti-epileptic drugs (AED) was carried out and children with rare genotypes present in groups with both treatment resistant and non-resistant forms of epilepsy have been revealed. Results: the disease appeared to be treatment resistant in 56 (65.12%) of all children examined of whom 28 (50%) were boys and 28 (50%) were girls. Treatment resistant form of epilepsy was found in all (100%) children with epileptic encephalopathies and in 63.83% of children with symptomatic and cryptogenic focal epilepsy (with and without secondary generalization). 67 (77.91%) children received valproate monotherapy,

10 (11.63%) children received polytherapy that included valproates and 9 (10.47%) children received other AED. The non-resistant patients with idiopathic epilepsy more often developed complications during treatment with the AED. Gene polymorphism was found in 43 (50%) epileptic children, and in 36 (83.72%) cases rare genotypes were found in children with treatment resistant form of epilepsy and in 7 (16.28) cases in children with treatment non-resistant form of epilepsy. In children with polymorphic CYP2C9 and CYP2C19 genes the conventional average daily dose of valproates (30.56 mg/kg) exceeded the average daily dose of valproates (27.91 mg/kg) in children lacking the polymorphisms located in the same genes. Conclusion: we have revealed polymorphism in the CYP2C9 and CYP2C19 genes of the cytochrome P450 family in 50% of children with severe form of epilepsy, and in 41.86% of cases children with treatment resistant form of epilepsy had rare genotypes at that. Therefore, the results of genetic polymorphism analysis aiming to determine the presence or absence of polymorphic CYP2C9 and CYP2C19 genes should be taken into account before instigating treatment in children with epilepsy.

Key words: severe forms of epilepsy, P450 CYP2C9 and CYP2C19 detoxifying enzyme genes, treatment resistant and non-resistant forms of epilepsy, anti-epileptic drug therapy.

и Я > OP' т £ с О. 2- <

о If *

iS 8-i

о и O'

« 2 2 £ * £

V В '

& в Ф

в * з

0 о

* * 3

з

о“?Е ф w о

1 f i

I 5 i

aS *

SI- ,2 £ • (й я * ^ 2 § *

« if ! Щ

log

5 л S

S Is

£о *-- * ■о

So* J2 = о ° « = S ” * й* 13 (в 5 ®

s » 4 *0 <й ао я 2х с * ? -S п у к ?*=

* ,2 ” £ I-

6

9

8

7

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.