CC BY
303
ДИСКУССИОННЫЕ И ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
Клиническое значение фетального микрохимеризма у матери
А.Г. Румянцев 12, М.А. Курцер 2, Ю.М. Мареева 1, А.В. Мисюрин1, С.А. Румянцев 12,
А.Ю. Устюгов 1
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздравсоцразвития России, Москва
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва
Clinical significance of the fetal microchimerism for mother
A.G. Rumyantsev1-2, M.A. Kurcer 2, Ju.M. Mareeva 1, A.V. Misjurin 1, S.A. Roumiantsev1-2, A.Ju. Ustjugov1
1 D. Rogachev Federal Scientific and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health and Social Development of the Russia, Moscow
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health and Social Development of the Russia, Moscow
Фетальные клетки проникают в организм матери во время беременности и сохраняются в нем в течение многих лет. В женском организме накапливаются генетически чужеродные клетки всех беременностей, вне зависимости от того, чем они завершались — выкидышем, абортом или родами. Показано, что фетальные клетки обнаруживаются в различных материнских тканях и органах, включая кровь, костный мозг, печень, легкие и кожу. Природа взаимодействия чужеродных клеток, попадающих в организм матери естественным путем с собственными клетками и иммунной системой матери, может быть экстраполирована на изучение химеризма при ятрогенных воздействиях на организм, таких как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или гемотрансфузии. Естественный фетоматеринский микрохимеризм имеет важное воздействие на иммунный статус женщины, способствуя развитию аутоиммунных состояний и толерантности к трансплантатам. Понимание факта возможности фетальных клеток преодолевать плацентарный и гематоэнцефалический барьеры, мигрировать в различные ткани, а также дифференцироваться в многочисленные клеточные типы может быть использовано для развития клеточной терапии. Исследования отдаленных последствий фетоматеринского микрохимеризма могут не только получить дополнительные благоприятные и неблагоприятные прогностические критерии здоровья женщины, но и способны принципиально изменить представления о современных основах клинической генетики.
Данная работа представляет обзор знаний о микрохи-меризме, приобретенном во время беременности и современных представлений по последствиям этого уникального биологического явления.
Ключевые слова: микрохимеризм, стволовые клетки, клеточные технологии.
Fetal cells enter into mother's body during pregnancy and remain there for many years. In female body accumulate genetically foreign cells of all pregnancies, regardless of what they have ended (a miscarriage, an abortion or a childbirth). It is shown that fetal cells are found in various maternal tissues and organs including blood, bone marrow, liver, lungs and skin. The interaction nature of foreign cells entering the mother’s body in a natural way with her own cells and immune system of mother can be extrapolated to the study of chimerism in the iatrogenic effects on the body, such as hematopoietic stem cell transplantation or blood transfusion. Natural feto-maternal microchimerism has important effect on the immune status of women contributing to development of autoimmune conditions and tolerance to transplants. Understanding the fact that fetal cells able to pass through the placental and blood brain barrier, to migrate in various tissues and to differentiate in multiple cell types can be used for development of cell therapy. The studies of long-term effects feto- maternal microchimerism can get more favorable and unfavorable prognostic criteria for women’s health, but also able to fundamentally change the understanding of current principles of clinical genetics.
This paper presents an overview of knowledge about microchimerism appeared during pregnancy and current views on the implications of this unique biological phenomenon.
Key words: microchimerism, stem cells, cell technology.
Микрохимеризм (МХ) определяется как присутствие небольшой популяции генетически отличных клеток от клеток индивидуума в его организме, которые способны к приживлению и длительной пер-систенции, что означает их способность к воспроизводству и дифференцировке.
e-mail: info@niidg.ru
Данное явление обычно сопряжено с трансплантацией или трансфузией [1, 2]. Также МХ может возникать между матерью и плодом. Подобный обмен происходит в двух направлениях: как от плода к матери (фетоматеринский) [3], так и от матери к плоду [4]. Похожее явление наблюдается между
монохориональными близнецами внутриутробно [5]. Появляется все больше подтверждений, что фетоматеринский микрохимеризм персистирует в организме женщин, рожавших детей на протяжении всей жизни [6]. Значение фетоматеринского МХ остается неясным. Возможно, фетоматеринский МХ является побочным явлением беременности. С другой стороны, он может быть механизмом, посредством которого плод поддерживает материнскую приспособленность к воспроизводству потомства для того, чтобы повысить собственные шансы на выживаемость. Кроме того, МХ во время беременности может определять приживление трансплантата и быть причиной возникновения аутоиммунных реакций.
Элементы трофобласта были первыми клетками внешнего происхождения, обнаруженными в организме матери. Еще в 1893 году БЬтог! сообщил об обнаружении трофобластов в материнских легочных сосудах. Позже, присутствие клеток трофобласта многократно наблюдали в материнской кровеносной системе [7, 8]. Впоследствии, в материнском кровотоке было обнаружены различные клетки плода, которые включали в себя лимфоциты, эритробла-сты, гемопоэтические и мезенхимальные клетки-предшественницы [9-12].
Строение плаценты
У человека, как и у грызунов, отмечается гемохо-риальный тип строения плаценты, фетоматеринские взаимодействия между двумя кровеносными системами обеспечиваются физическим взаимодействием между материнской кровью и хорионическим трофобластом. Фетальная и материнская кровь циркулируют отдельно друг от друга в пределах отдела плаценты, называемой плодной частью плаценты. У человека ворсины хориона, в которых циркулирует кровь плода, формируют сеть с многочисленными ступенчатыми ответвлениями, которые завершаются в тупо-оканчивающихся ворсинах. Материнская кровь течет в относительно открытом межворсин-чатом пространстве. Слой трофобласта формирует плацентарный барьер между материнской кровью и тканями плода. Именно эти клетки трофобласта служат границей между кровеносной системой матери и кровеносной системой плода. У человека эта разграничивающая поверхность состоит из синцитио-трофобласта, который контактирует непосредственно с материнской кровью. В первом триместре у женщин также определяется реплицированный слой клеток цитотрофобласта под слоем синцитиотрофо-бласта. Между трофобластом и фетальной кровью находится трофобластическая базальная мембрана, на некоторых поверхностях находятся сердцевина экстрацеллюлярного матрикса и (или) перициты, эндотелиальная базальная мембрана, эндотелиальные капиллярные клетки плода [13].
Зона, граничащая с материнской поверхностью плодовой части плаценты называется базальной пластиной. Это место омывается кровью плода, но пересекается материнскими кровеносными сосудами, отделяемые с помощью клеток трофобласта, через которые материнская кровь приходит в плодовую часть плаценты. Эта зона в свою очередь, разграничена тканью матки с материнской стороны плаценты. Трофобласт проникает во внутреннюю треть мио-метрия, где даже в толще децидуальной оболочки материнские артерии и вены имеют эндотелиальную
выстилку. Существуют споры, относительно происхождения аллантоисных сосудов в человеческом организме, через которые проходит кровь плода: имеют ли они трофоэктодермальное происхождение или образуются из эпибласта/гипобласта [14, 15].
Перемещение клеток через плаценту
До сих пор остается неясным механизм, посредством которого происходит клеточный обмен через плацентарный барьер. Предположено существование перемещения (депортации) клеток трофобласта при микротравматическом разрыве стенки плацентарных сосудов или же наличие специфического типа клеток, которые обладают способностью адгезии к трофобласту, находящемуся на стенках плацентарных каналов на стороне плодовой части, и способностью к миграции через плацентарный барьер, образованный самим же трофобластом. Межворсинчатые тромбы состоят из смеси материнских и фетальных клеток, образовавшихся в плодовой части плаценты. Сообщается о дефектах целостности трофобласта, разграничивающего кровеносную систему плаценты, на микроскопическом уровне. Все эти наблюдения позволяют предположить, что кровотечение, происходящее в плодовой части плаценты способствует взаимообмену клеток между фетальной и материнской кровеносной системой. Вытеснение клеток трофобласта вследствие микротравмы из кровеносных сосудов, через которые протекает материнская кровь, также может объяснить появление клеток трофобласта в крови матери. Но данная гипотеза клеточного обмена слабо согласуется с гипотезой об адаптивной функции фетоматеринского МХ для развития плода, подтверждая гипотезу о МХ, как об осложнении беременности, способном привести к развитию заболеваний у матери [16].
Существует альтернативная гипотеза, о том, что клетки преодолевают плацентарный барьер с помощью механизма, похожего на активную адгезию и трансмиграцию через эндотелий, так называемых, высоких эндотелиальных венул (ВЭВ) в периферических лимфатических узлах, а также через гемато-энцефалический барьер [12, 17, 18].
Миграция лимфоцитов через ГЭБ и ВЭВ состоит из многоступенчатого процесса, включающего распознавание, накопление, захват, активацию, адгезию и, наконец, трансмиграцию клеток. И в эндотелии ВЭВ и в ГЭБ последним этапом трансмиграции является связывание 1_РА-1, экспрессируемого лимфоцитами, с молекулами адгезии 1САМ-1, находящимися в эндотелии ВЭВ и с 1САМ-1 и (или) 1САМ-2 в ГЭБ. Фетальные клетки, пересекающие плацентарный барьер, должны мигрировать как в клеточный слой капиллярного эндотелия плода, так и в слой клеток трофобласта. Клеточный слой эндотелия плодных капилляров экспрессирует большое количество клеточных молекул адгезии, включая РЕСАМ-1 и 1САМ-1, тогда как по поводу экспрессии этих молекул в эндотелии фетальных капилляров в нормальной плаценте убедительных доказательств нет. Учитывая, что РЕСАМ-1 играет роль в интегрин-опосредованной адгезии и эндотелиальной трансмиграции нейтрофилов и Сй34+-кпеток, можно предположить, что молекула является еще одним кандидатом, способствующим осуществлению миграции фетальных клеток через эндотелий фетальных капилляров. Вероятно, различные типы клеток
пересекают плацентарный барьер, используя разные механизмы [16].
Преодолев единожды слой эндотелиальных клеток фетальных капилляров, клетки плода, как мы предполагаем, пересекают слой трофобласта по тому же принципу, по которому лимфоциты проходят через ГЭБ, связываясь с молекулой ICAM-1 с помощью LFA-зависимого механизма, что подтверждается экспрессией молекулы ICAM-1 клетками трофобласта in vitro и in vivo [19, 20].
Время появления
фетоматеринского транспорта
В человеческом организме фетальная ДНК определяется в материнской крови уже на сроке 4—5 нед. после зачатия, а с 7 нед. выявляются и клетки плода. Таким образом, у человека первое появление фетальных клеток в кровотоке матери происходит немногим ранее завершения процесса органогенеза, начала фетоплацентарного кровообращения и появления материнской крови внутри плодной части плаценты. Так называемые пробки, образующиеся после инвазии клеток трофобла-ста, которые блокируют тонкие концы спиральных маточно-плацентарных артерий, постепенно перемещаются после 10—12 нед. беременности, и присутствие крови в межворсинчатом пространстве становится очевидным после 10 нед. гестации. Эффективное артериальное кровоснабжение плаценты устанавливается приблизительно к 12 нед. гестации, когда человеческий эмбрион почти завершил стадию органогенеза [21, 22]. Важно, что при исследовании сингенных беременностей в эксперименте на мышах, фетальные клетки были обнаружены в ткани легкого и, в меньшей степени, в почках и селезенке на первой неделе гестации, еще до появления обильного числа фетальных клеток в материнском кровотоке [12, 21]. Таким образом, можно думать, что самая ранняя фаза фетоматеринского МХ состоит из перемещения клеток трофобласта, проникающего в децидуальную оболочку, чтобы отграничить материнские кровеносные сосуды. В частности, клетки трофобла-ста, служащие своеобразной пробкой в материнских артериях маточно-плацентарного кровотока, могут быть вытеснены в кровеносную систему матери по мере того, как материнская кровь начинает прорываться в плодовую часть плаценты. Будучи клетками большого размера, клетки трофобласта исчезают из основного кровотока, оседая в микроциркулятрном русле легких и, в меньшей степени, других органов.
Частота и персистирование
фетоматеринского МХ
Предполагается, что фетоматеринский обмен происходит абсолютно во всех случаях беременности [6], а фетальные клетки могут персистировать в материнском организме на протяжении нескольких десятилетий [16, 23]. Внедряясь в такие ниши, как костный мозг, фетальные стволовые клетки обретают способность пролиферировать и с течением времени повторно инфильтрировать кровь или другие ткани. Есть неоспоримое доказательство того, что фетальные клетки, имеющие характеристики мезенхимальных клеток, внедряются в костный мозг. Мужская ДНК была выявлена в 48% случаях продуктов афереза CD34+ клеток, полученных от небеременных женщин-доноров костного мозга.
Мужские клетки также были найдены во всех образцах костного мозга, взятых от женщин, беременных в анамнезе плодами мужского пола, включая одну женщину, которая была беременна мальчиком пятьдесят один год назад [6].
Отсутствие маркеров У-хромосомы в образцах, полученных от женщин, никогда не имевших сыновей, еще более подтверждает тот факт, что обнаруженные мужские клетки имеют фетальное происхождение. Однако, необходимо заметить, что существует важное условие при использовании только У-хромосомы в качестве маркера фетоматеринского МХ, которое может привести к переоценке степени выраженности и персистирования фетоматеринского МХ в человеческом организме, так как мужские клетки были найдены и в крови женщин, не имевших сыновей. Мужские клетки могут появляться в крови 8—10% здоровых женщин, не имеющих сыновей и абортов в анамнезе [24]. Допускают, что мужские клетки появляются в результате нераспознанного спонтанного выкидыша, исчезновения близнеца мужского пола, от имеющегося старшего брата, полученные из материнской кровеносной системы или же в результате коитуса. Тем не менее, нераспознанный спонтанный выкидыш или сексуальный контакт не могут служить объяснением всех случаев обнаружения мужских клеток в женском организме. Например, в одном из исследований У-хромосома обнаруживалась в 7 из 11 образцов нормальной ткани печени, полученных от плодов женского пола и у 5 из 6 детей женского пола [25]. Лучшим объяснением подобного МХ является фето-фетальный трансфер от невыявленного и впоследствии исчезнувшего близнеца мужского пола, или же материнско-фетальный трансфер мужских клеток, скрытых организмом матери. Оценка частоты встречаемости исчезнувшего близнеца варьирует от 4 до 100% беременностей [26], однако не все близнецы имеют общие плацентарные сосуды, в особенности на столь ранних этапах развития, на которых происходят исчезновения многих близнецов.
Фето-материнский трансфер клеток в женский организм может также происходить, если матери женщины в анамнезе переливали кровь, делали трансплантацию или же в предыдущую беременность она имела плод мужского пола. Очень сложно установить с какой частотой в женском организме появляются мужские клетки в результате фето-фетального обмена, а с какой — в результате материнско-фетального трансфера. Убедительным подтверждением фетоматеринского МХ у человека может стать использование некоторых отцовских маркеров, которые могут быть дифференцированы между отцом плода и отцом матери. Одним из способов может быть изучение случаев, в которых мать женщины и отец женщины имеют общую генетическую мутацию или полиморфизм, которых не несет в себе отец плода. В подобных случаях, обнаружение генетических маркеров отца плода в материнском организме может дать более значимое доказательство существования у человека фето-материнского МХ. Если вследствие генетической мутации или полиморфизма возникло заболевание, то присутствие фетальных клеток в поврежденной ткани может также дать данные о репа-ративной функции фето-материнского МХ.
Во время беременности материнский организм развивает толерантность к плоду, но после беременности супрессия материнского иммунного ответа
по отношению к плоду увеличивается [27]. Однако даже если предположить, что фето-материнский клеточный траффик происходит при всех беременностях, то персистирование микрохимерных фетальных клеток после беременности зависит от иммуносовместимости между матерью и плодом. Это может служить объяснением того, что фето-материнский МХ не выявляется у всех матерей. Более значительное сохранение фетальных клеток в головном мозге, по сравнению с кровью, может согласовываться с теорией иммунного отторжения, так как головной мозг, является областью особого интереса со стороны иммунной системы, приобретает барьер [28, 29]. Иммунологическая гипотеза предположила бы, что иммуносупрессия, возникшая на поздних стадиях беременности и сохраняющася весь послеродовой период, могла бы усилить фетоматеринский МХ. Другая гипотеза заключается в гормональных изменениях, происходящих в поздние сроки беременности и в послеродовом периоде, которые ведут к уменьшению уровня фетальных клеток. Согласно этой теории, более значительный фетоматеринский МХ следует ожидать у матери, у которой не было нормальных гормональных изменений в пре- и пост-натальном периоде. Существуют достоверные сведения, что у женщин спонтанные выкидыши и индуцированные аборты увеличивают частоту и уровень мужского МХ, но, равным образом, это может быть объяснено травмой, полученной в процессе аборта, которая, в свою очередь, приводит к увеличению фетоматеринского обмена [24, 30].
Распределение фетальных клеток
в организме матери
Клетки, несущие У-хромосому, были обнаружены во многих тканях, включая кожу, печень, почки и костный мозг, как у здоровых женщин, так и у женщин с аутоиммунными заболеваниями [31], с гепатитом С [32] и раком шейки матки [33]. В настоящее время опубликовано большое количество работ, посвященных фетоматеринскому МХ, особенно его роли в развитии аутоиммунных заболеваний, тем более, что существуют исследования, подтверждающие большее количество фетальных клеток в поврежденных тканях, по сравнению со здоровыми [10, 34]. Широко обсуждается вопрос, является ли микрохимеризм триггерным фактором в развитии аутоиммунных заболеваний, который, возможно, реализуется с помощью запуска реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) или «хозяин-против-трансплантата», или же фетальные клетки инфильтруют поврежденную ткань, способствуя ее восстановлению. Например, при системной красной волчанке фетальные клетки с большой долей вероятности обнаруживаются в случаях тяжелого течения заболевания, нежели при процессе средней степени тяжести [35], позволяя предположить, что они не являются причиной повреждения, а, наоборот, инфильтрируют поврежденные материнские ткани, когда процесс переходит в декомпенсированную стадию. Подобным образом, в экспериментальной модели повреждения головного мозга у животных большее число фетальных клеток было обнаружено в поврежденных областях мозга [18].
Существуют различные механизмы появления фетальных клеток в поврежденных тканях. Иногда, клетки фетального происхождения секвестриру-
ются в определенном органе механическим путем, как было предположено в случае оседания крупных клеток трофобласта в капиллярах сосудов микроцир-куляторного русла легких [7]. Также, инфильтрация поврежденных тканей может являться чисто механическим процессом, при котором поврежденная ткань ассоциирована с микроповреждением в сосуде, и клетки различных типов вместе с кровью попадают в поврежденную ткань. Другая теория заключается в клеточной инвазии всех материнских тканей, но единственной нишей, пригодной для этого становятся поврежденные ткани [36]. С другой стороны, если рассматривать этот процесс как способ терапевтического воздействия плода на материнский организм с целью увеличения собственных (т.е. плода) шансов на выживание, то фетальные клетки могут активно проникать в поврежденные ткани посредством физиологического механизма адгезии и трансмиграции через сосудистую стенку с последующей активной миграцией через ткани, непосредственно к зоне повреждения.
Типы фетальных клеток, участвующих
в фетоматеринском МХ
Тип или типы фетальных клеток, участвующих в фетоматеринском МХ, остаются неизвестными. Кандидатами являются все клетки фетальной крови и клетки трофобласта. Последующие беременности способствуют дальнейшей пролиферации и мобилизации в материнскую кровь фетальных клеток, приобретенных женщиной во время предыдущих беременностей. Тот факт, что фетальные клетки могут быть выявлены спустя многие годы после беременности, говорит о репликации этих клеток в организме матери [6]. Более того, в организме женщин, имеющих старших сыновей, содержится большее число фетальных клеток, которые, предположительно, пролиферировали с течением времени [32]. Спустя годы после беременности фетальные клетки становятся неотличимыми от материнских тканей и могут иметь одни с матерью эпителиальные, лейкоцитарные, ге-мопоэтические и ренальные маркеры, а также маркеры гепатоцитов и кардиомиоцитов [10, 34, 37]. Способность микрохимерных клеток к дифференцировке и приобретению клеточных характеристик различных органов организма-хозяина может быть объяснена феноменом слияния (fusion) и наличием стволовых клеток. Тип стволовых клеток остается предметом дискуссий. Так мужские клетки, персистирующие в материнской крови после беременности, являются CD34+/CD38 + , in vitro ведут себя как пролиферирующие гемопоэтические клетки-предшественницы, а в гемопоэтических тканях, таких как лимфатические узлы и селезенка, большинство микрохимерных мужских клеток экспрессируют CD45 [34]. Кроме того, существует мнение, что в процесс вовлекаются фетальные мезенхимальные стволовые клетки [39]. Также имеются упоминания об ассоциированных с беременностью клетках-предшественницах (pregnancy-associated progenitor cells, PAPC) [10, 34, 37, 40]. В действительности, пока существует все еще спорная концепция о пластичности и трансдифферен-цировке стволовых клеток, ни гемопоэтические, ни мезенхимальные стволовые клетки не смогут объяснить весь возможный спектр дифференцировки, как, например, в нейронный тип клеток, о чем сообщалось в некоторых опубликованных работах.
Кинетика фетального МХ при нормальной
беременности
Исследования в области пренатальной диагностики отразились в публикациях, в которых описывалась кинетика определения фетального МХ в материнской плазме. Основные маркеры, используемые для оценки фетального материала в материнской крови и тканях, базируются на определении Y-хромосомы. Используя технологии ПЦР и анализ гибридизации in situ, было показано, что фетальный МХ, как в клеточной форме, так и в форме свободной ДНК встречается достаточно часто: 70—80% образцов материнской плазмы или сыворотки имели положительный результат на содержание мужской ДНК, и, по меньшей мере, 17% имели положительный результат на обнаружение клеточного материала [42]. Количественные исследования указывают, что мужская ДНК составляет 3—6% общей ДНК в материнской плазме. Фетальный МХ определяется в материнской крови в течение беременности, начиная с 4—5 нед. гестационного периода. Концентрация фетального МХ по-видимому резко возрастает после 24 нед. гестации, достигая пика к моменту родов и снижаясь в послеродовом периоде [43]. Динамика количественного определения фетальной ДНК в послеродовом периоде была исследована в серийной выборке при нормально протекающих беременностях; данные показывают быстрый клиренс со значением полувыведения примерно в течение 16 мин и 100% клиренс в течение суток после родов [44— 47]. Переменной величиной, от которой зависят результаты и на которую влияют технологические процессы, является присутствие в материнской плазме фетального клеточного материала в различных стадиях апоптоза. Динамика содержания свободной ДНК в плазме крови является важным фактором не только в области пренатальной диагностики, но и в других областях, например, в судебно-медицинской экспертизе [48].
Кинетика фетального МХ
при патологической беременности
Фетальный МХ обнаруживался при исходах неблагоприятных беременностей, в особенности в тех случаях, где отмечалась аномальная плацентация. Как было сказано выше, первый документированный факт перехода фетального материала в материнский кровоток появился в работе George Shmorle в 1893 г., посвященной эклампсии. Детальный анализ был проведен с помощью аутопсии образцов тканей, взятых у 17 женщин, умерших от эклампсии. Он выделил многоядерные клетки в материнских легких и других тканях, что позволило ему определить вероятное плацентарное происхождение данных клеток. Также им была замечена и описана фетоматеринская клеточная миграция и при нормальных беременностях, но с установленными значимыми количественными различиями в беременностях, осложненных эклампсией [49, 50].
Не так давно ранние открытия Шморля были подтверждены в исследованиях с использованием молекулярных технологий, которые выявили увеличенное число фетальных эритробластов и увеличенное число свободной фетальной ДНК в материнской циркуляции при беременностях, протекавших с преэкламп-сией, по сравнению с нормальными беременностями [51]. Похожие данные были получены при изучении
тяжелого варианта эклампсии, называемого НЕ1_Р-синдром (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов, низкий уровень тромбоцитов) [52], что может быть связано с увеличением фетоматеринского обмена или же быть следствием уменьшения скорости клиренса материнским организмом.
Увеличение фетоматеринской миграции также было описано и при других нарушениях во время беременности, которые объединяли плацентарные нарушения, такие как задержка развития плода и преждевременные роды [53]. Кроме того, акушерские вмешательства могут способствовать усиленному получению матерью фетального материала [54]. Завершение беременности значительно усиливает высвобождение фетального материала и попадание его в материнский кровоток. Фетальный МХ может возникать и после самопроизвольного прерывания беременности [55]. Длительное присутствие фетального МХ было описано у женщин, не имевших родов в анамнезе, но перенесших самопроизвольные прерывания беременности или аборты [56].
Роль фетального МХ
в улучшении состояния у женщин
с ревматоидным артритом во время
беременности
Более 70 лет назад было опубликовано наблюдение о том, что беременность положительно влияет на состояние женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА). Обычно РА возобновляется в течение 3 месяцев после родов [57], что дало повод предположить, что уровень кортизола в плазме, который увеличивается во время беременности, достигая своего пика, способствует улучшению течения РА, но в дальнейшем исследования не подтвердили влияния изменения уровня кортизола или уровня половых гормонов в данном процессе. Позже была предложена гипотеза о том, что в этом явлении принимает участие фетальный МХ матери. В начале 90-х в пользу данной гипотезы было опубликовано косвенное доказательство. Было обнаружено, что фето-материнское несоответствие по системе Н1_А для молекул класса II коррелировало с улучшением течения РА, спровоцированного беременностью [58]. В случаях, когда плод имел больше несоответствий по системе Н1_А для молекул класса II, течение РА имело тенденцию к улучшению. В случаях схожести матери и плода по данной системе, артрит оставался активным или же его течение утяжелялось.
После того, как с помощью современных технологий стало возможным определить и количественно измерить фетальный МХ, были проведены исследования, в которых фетальный МХ был определен в образцах крови женщин, страдавших РА на протяжении беременности и после родов. В ходе исследования выявилось значимая обратная корреляция между фетальным МХ и активностью РА, например, более высокие уровни фетального МХ были обнаружены при отсутствии активности РА и более низкие уровни, когда течение РА было активное [59]. Течение большинства аутоиммунных заболеваний не улучшается во время беременности, тем не менее, похожий механизм может играть роль в стабилизации других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и тиреоидит Грейвса.
Длительное персистирование фетального МХ
и его функциональное значение
Последствия длительного пребывания фетальных клеток в материнских системах еще не изучено. Предполагается, что спектр их потенциальных воздействий является плейотропным, как с полезными, так и вредными последствиями для организма. Существует большое число факторов, которые потенциально могут влиять на проявления фетального МХ на организм женщины. Кроме самого источника фетального МХ (беременность и роды, самопроизвольное прерывание беременности и т.д.) и времени, прошедшего с момента его приобретения, также важны генетические факторы. Поскольку гены Н1_А системы являются хорошо распознаваемыми ключевыми детерминантами иммунного ответа, Н1_А взаимодействие донор-реципиент — это ключевая позиция, влияющая на эффективность трансплантации. Кроме того, специфические Н1_А антигены II класса ассоциированы с различными аутоиммунными заболеваниями. Таким образом, учитывая предыдущие наблюдения из других исследований, вероятно, что Н1_А-опосредованные отношения фетальных клеток и организма матери влияют на материнский ответ в отношении клеток фетального материала, а также влияют на активность имплантации, на длительность и объем персистирования фетальных клеток в организме женщины, определяя последствия подобных воздействий на материнское здоровье в отдаленной перспективе.
Фетальный МХ: польза или вред?
Системная склеродермия (СС), как и другие аутоиммунные заболевания, часто возникает у женщин в послеродовом периоде. Системная склеродермия имеет много схожих симптомов с приобретенным состоянием химеризма, в виде РТПХ, которая возникает как осложнение трансплантации гемопоэтических клеток. Н1_А опосредованные взаимодействия между реципиентом трансплантата и донором являются основным фактором в развитии РТПХ. На основании этих данных, наряду с длительным персистироване-им МХ, полученного в результате фето-материнской клеточной миграции, возникла гипотеза, согласно которой Н1_А-опосредованные взаимодействия фетальных клеток и организма-хозяина (матери) играют роль в развитии аутоиммунных заболеваний, таких как системная склеродермия [60—62]. Исходя из данной гипотезы, возникает вопрос: аутоиммунные заболевания в действительности являются ауто-аллоиммунными или «алло-аутоиммунными»? Если эта концепция будет доказана, то откроется спектр новых терапевтических подходов к лечению СС и других аутоиммунных заболеваний [63]. В частности, обнаружены значительно более высокие уровни фетального МХ в периферической крови женщин с СС, в сравнении со здоровыми женщинами, описаны случаи обнаружения фетального МХ в экстрактах ДНК из биоптатов кожи женщин с СС, что не показано в случае здоровых женщин. Механизм, с помощью которого фетальный МХ способствует развитию СС, неизвестен. Однако, наиболее вероятным способом, при котором фетальный МХ способствует развитию СС, является косвенный путь аллораспознавания и запуск иммунной дисрегуляции в организме хозяина.
При исследовании состава периферической крови на предмет фетального МХ, было обнаружено
повышенное количество химерных мононуклеарных клеток, тогда как концентрация фетальной ДНК в сыворотке оставалась на среднем уровне. При исследовании аутопсийного материала фетальный МХ был найден во многих органах женщины, страдающей СС, но был редким явлением в контрольной группе.
В целом, полученные результаты демонстрируют, что фетальный МХ является достаточно частым феноменом, включая и здоровых женщин, но у женщин с СС уровни фетального МХ повышены [63, 64].
В то время, как фетальный МХ способствует развитию СС у рожавших женщин, нерожавшие женщины, а также мужчины и дети, тоже подвержены данному заболеванию. Эти группы не подвергаются воздействию фетального МХ, хотя, возможно, они могут приобретать его из других источников, которыми могут быть самопроизвольное прерывание беременности или индуцированный аборт. Мужская ДНК была найдена в нескольких образцах периферической крови женщин, не имевших беременностей в анамнезе [65]. Возможным объяснением подобной находке может быть нераспознанный выкидыш в течение нормального цикла, другими возможными источниками могут быть наличие плода мужского пола во время подобной нераспознанной беременности или присутствие старшего брата в семье женщины [66]. Таким образом, другие источники МХ не являются редкостью, включая раннее прерывание беременности, нераспознанную беременность, наличие в семье близнеца или старшего ребенка, а также некоторые ятроген-ные воздействия, такие как переливание крови.
Фетальный МХ и другие аутоиммунные
заболевания
В противовес СС, изучение фетального МХ при синдроме Шегрена не стало подтверждением рассмотренной выше теории, хотя концентрации фетальных клеток в слюнных железах показали некоторое преобладание при синдроме Шегрена [67]. Роль фетального МХ в развитие СКВ также является спорной [68], хотя некоторые исследования полагают, что люпус-нефрит во многом ассоциирован с завышенными концентрациями фетального МХ в периферическом кровотоке и почечной ткани. Так, при изучении материалов аутопсии женщины, болевшей СКВ, фетальный МХ был обнаружен во всех гистологически измененных тканях и не был найден в здоровых тканях [69].
В послеродовой период существует склонность к манифестации и быстрому развитию аутоиммунного тиреоидита, что наводит на мысль о роли фетального МХ в развитии данного заболевания. Были проведены эпидемиологические исследования, цель которых заключалась в оценке риска развития заболеваний щитовидной железы в связи с рождаемостью, которые, по большей части, не подтвердили роль фетального МХ в развитии тиреоидита [70], хотя результаты могли быть оспорены вследствие того, что анализ основывался на уровне тиреоидных антител, нежели на проявлениях самого заболевания щитовидной железы. Фетальный МХ был обнаружен в тканях щитовидной железы (измерен с помощью количественной ПЦР и методом флюоресцентной гибридизации ¡п э^и, или Р^Н) и его уровень был выше у лиц с аутоиммунным тиреоидитом, по сравнению с контрольной группой, не во всех, но в большинстве исследований [48].
Изучались также тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса. Оценка гистологического материала, взятого у одного из пациентов, дала подтверждение того, что клетки фетального МХ способны к диф-ференцировке и могут образовывать нормальную фолликулярную ткань щитовидной железы. При изучение воспалительного тиреоидита в эксперименте на мышах были обнаружены скопления фетальных клеток в материнской щитовидной железе в послеродовом периоде, по сравнению с контрольной группой, что дало дополнительные доказательства роли фетального МХ в заболеваниях щитовидной железы [71].
Первичный биллиарный цирроз (ПБЦ) является аутоиммунным заболеванием печени, к которому очень склонны женщины в пострепродуктивном периоде. ПБЦ очень напоминает печеночную форму РТПХ. Эти наблюдения пробуждают интерес к выяснению роли фетального МХ в развитии ПБЦ. Так, например, при обнаружении антицентромерных антител, длительное персистирование в организме больного фетального МХ является частым явлением [72, 73].
Фетальный МХ при заболеваниях,
не имеющих аутоиммунной природы
В нескольких исследованиях изучался фетальный МХ при дерматологических заболеваниях. В поражениях кожи, появляющихся во время беременности в виде полиморфных высыпаний, достаточно часто обнаруживаются фетальные клетки [73]. Имеется наблюдение случая красного плоского лишая, выявленного у девочки-близнеца (из дис-кордантной по полу дизиготной пары близнецов), который был ассоциирован с мужским МХ, клетки которого были найдены в периферической крови и коже девочки [74].
Недавнее исследование на тему гиперчувстви-тельного пневмонита (ГП) выявило связь заболевания с фетальным МХ [75]. В крови, бронхоальвеолярных смывных водах и в ткани легкого, взятой у женщин, болевшей ГП было обнаружен более высокий уровень фетального МХ, по сравнению с пациентами, страдавшими идиопатическим пульмонарным фиброзом и контрольной группой (проводилась аутопсия умерших по неясным причинам). Интересно, что пациенты с ГП и с определявшимся фетальным МХ имели значительно меньшую емкость легких, чем пациенты с ГП, но без фетального МХ [76].
Польза: роль фетального МХ
в «аллогенном надзоре»
Трудно понять на примере образцов человеческой биопсии или аутопсии, является ли МХ активным участником, принимающим роль в поражении, случайным маркером происходящего процесса или же потенциальным фактором, способствующим процессам восстановления. Некоторые исследования смогли найти подтверждение факту дифференцировки фетальных клеток в материнских тканях, подразумевая, что эти клетки могут принимать участие в ре-паративных процессах в различных органах. Другие исследования обсуждают защитную роль фетального МХ в развития рака груди. Это было выявлено в связи с уменьшением риска развития рака груди
среди рожавших женщин. И в инициальной исследовательской модели, и в подтверждающей модели, и в исследованиях методом случай-контроль у женщин с диагностированным раком груди наблюдался относительный дефицит циркулирующих фетальных клеток, по сравнению с контрольной группой [77, 78]. Эти находки поддерживают ранее не рассматриваемую роль фетального МХ в «аллогенном надзоре». Подобная концепция позволяет сравнивать этот процесс с реакций донорских клеток «трансплантат-против-опухоли» при трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток.
Изучение цервикальной ткани при раке шейки матки единообразно показывало присутствие фетального МХ, чего не наблюдалось в здоровой контрольной группе. Большая часть мужских клеток были идентифицированы, как лейкоциты (Сй 45 + ) или же как эпителиоциты. У одной женщины с низкодифференцированной эпителиальной карциномой щитовидной железы была достигнута резкая регрессия опухоли после трансфузии Г-КСФ мобилизованных клеток, выделенных от дочери пациентки [79]. Предсуществующее содержание фетальных клеток в кровотоке пациентки (после рождения дочери) было подтверждено тестами, и оно же количественно увеличилось после трансфузии, усиливая эффект реакции «трансплантат-против-опухоли» [80].
Польза: роль фетального МХ
в восстановлении тканей
Как было отмечено ранее, фетальные клетки, видимо, склонные к дифференцировке в тканеспецифические фенотипы, были обнаружены у некоторых пациентов с повреждениями щитовидной железы или печени, наводя на мысль о роли фетального МХ в восстановлении тканей [81]. Этот факт еще не был подробно изучен в исследованиях на большом количестве пациентов, однако моделирование на экспериментальных животных позволяет продвинуться в понимании этого феномена. Экспериментальные модели животных, созданные для изучения фетального МХ, подразумевали скрещивание особей женского пола (мышей или крыс) с трансгенными особями мужского пола, имевшими повышенное содержание зеленого флюоресцирующего протеина ЮРР). Идентификация GFP-позитивных клеток в материнской циркуляции и тканях дает возможность идентифицировать и изучать материал фетального происхождения. В одной из экспериментальных моделей на крысах особям женского пола, родившим трансгенное потомство, давали этанол и гентамицин, стимулируя гепаторенальные повреждения. Последующее изучение материнских тканей обнаружило GFP-позитивные клетки, предположительно фетальный МХ, в материнской циркуляции, костном мозге, также как среди гепатоцитов материнской печени и в тубулярный клетках материнской почки [82]. Похожее исследование на мышах в послеродовом периоде исследовало материнские ткани, подвергшиеся химическому воздействию угольного тетрахлорида или хирургическому вмешательству (парциальная гепатэктомия) и оценивало участие фетального МХ в реакции на повреждение. Фетальный МХ обнаружился в печени и селезенке после химического, но не хирургического воздействия, и его количественное содержание достоверно увеличивалось с течением времени [83].
Фетальный МХ
и трансплантация
Наблюдения в исследованиях из области трансплантологии рождают некоторые размышления относительно значения фетального МХ. Если фетальный МХ поддерживает иммуннокомпетентность, то его присутствие в организме может влиять на развитие РТПХ. Сообщалось о повышенном риске появления РТПХ после сингенной трансплантации гемопоэтиче-ских клеток в случаях, когда и донор и реципиент являлись рожавшими в прошлом женщинами, что не наблюдалось в случаях с нерожавшими женщинами или мужчинами [84].
Широко обсуждается факт, что долгосрочное персистирование фетальных клеток ассоциировано с длительной толерантностью материнского организма к фетальным антигенам. Материнская толерантность к фетальному МХ также может влиять и на исход трансплантации. Самое большое исследование, посвященное этому вопросу, проанализировало 1800 живущих доноров почечных трансплантатов, где родители стали реципиентами трансплантатов от своих детей. По истечению 3 лет не было обнаружено разницы в долговечности трансплантата у отцов и матерей [85].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Adams K.M., Nelson J.L. Microcbimerism: An investigative frontier in autoimmunity and transplantation. JAMA 2004; 291: 1127-31.
2. Reed W., Lee T.H., Norris P.J. et al. Transfusion-associated microchimerism; A new complication of blood transfusions in severely injured patients. Semin. Hematoil. 2007; 44: 24-31.
3. Bianchi D.W., Shuber A.P., Demaria M.A. et al. Fetal cells in maternal blood: Determination of purity and yield by quantitative polymerase chain reaction. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 171: 922-6.
4. Iverson C.M., Bianchi D.W., Cann H.M. et al. Detection and isolation of fetal ceils from maternal blood using the flourescence-activated cell sorter (FACS). Prenat. Diagn. 1981; 1: 61-73.
5. Shalcv S.A., Shalev E., Pras E. et al. Evidence for blood chimerism in dizygotic spontaneous twin pregnancy discordant for Down syndrome. Prenat. Diagn. 2006; 26: 782-4.
6. Srivatsa B., Srivatsa A., Johnson K.L. et al. Maternal cell microchimerism in newborn tissues. J. Pediatr. 2003; 142: 31-5
7. O'Donoghue K., Chan J., Kennea N. et al. Microchimerism in female bone marrow and bone decades alter fetal mesenchymal Stemcell trafficking in pregnancy. Lancet 2004; 364: 179-82.
8. Lapairc O., Hokgreve W., Osterwijk J.C. et al. Georg schmorl on trophobbsts in the maternal circulation. Placenta 2007; 28: 1-5.
9. Hawes C.S., Suskin H.A., Petropoulps A. et al. A morphologic study of trophoblast isolated from peripheral blood of pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170: 1297-300.
10. Ganshirt D., garritsen H., Miny P. et al. Fetal cells in maternal circulation throughout gestation. Lancer 1994; 343: 1038-9.
11. Khosrotehrani K., Bianchi D.W. Multi-lineage potential of fetal cells in maternal tissue: A legacy in reverse. J. Cell Sci. 2005; 118: 1559-63.
12. O'Donoghue K., Choolani M., Chan J. et al. Identification of fetal mesenchymal stem cells in maternal blood: Implications for noninvasive prenatal diagnosis. Mol. Hum. Reprod. 2003; 9: 497-502.
13. Khosrotehrani K., Johnson K.L., Guegan S. et al. Natural history of fetal cell microchimerism during and following murine pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2005; 66:1-12.
14. Geogiades P., Ferguson A.C., Burton G.J. Comparative developmental anatomy of the murine and human definitive placentae. Placenta 2002; 2(3): 3-19.
15. Carter A.M. Animal models of human placentation - A review. Placenta 2007. 28(Suppl A): S41-7.
16. Moffett A., Loke C. Immunology of placcntation in eutherian mammals. Nat. Rev. Immunol. 2006: 6: 584-94.
17. Dawe G.S., Tan X.W., Xiao C.H. Cell migration from baby to mother. Cell Adges. Migrab. 2007; 1: 19-27.
18. Engelhardt B. Molecular mechanisms involved in T cell migration across the blood-brain barrier. J. Neural. Transm. 2006; 13(3): 477-85.
19. Tan X.W., Liao H., Sun L. et al. Fetal microchimerism in the maternal mouse brain: A novel population of fetal progenitor or stem
Заключение
В исследованиях, начавшихся более века назад, было обнаружено, что миграция фетальных клеток в материнский организм во время беременности является достаточно частым явлением, если не сказать, обязательным. Пороговый уровень фетального МХ, определяемый в долгосрочном периоде, встречается повсеместно. Присутствие и дифференцировка фетальных клеток были обнаружены в различных тканях. Вероятно, последствия присутствия в организме фетального МХ зависят от совокупности нескольких факторов, включая иммунногенетические взаимоотношения между матерью и плодом, а, возможно, и между только что приобретенным источником фетального МХ и уже долго живущими «обитателями» материнской системы (клетки материнского МХ, клеточный материал от предыдущих детей или из других источников). В некоторых случаях, фетальный МХ провоцирует нарушения в материнской иммунной системе, которые могут привести к заболеваниям иммунологического генеза. В других же ситуациях, когда фетальный МХ выполняет надзорные функции в организме матери, факт подобных взаимодействий может принести видимую пользу материнскому здоровью в долгосрочной перспективе.
cells able to cross the blood-brain barrier? Stem Cells 2005; 23: 1443-52.
20. Cartwright J.E., Balarajah G. Trophoblast interactions with endothelial cells arc increased by interleukin-1 beta and tumour necrosis factor alpha and involve vascular cell adhesion molecule-1 and alpha4betal. Exp. Cell Res. 2005; 304: 328-36.
21. Rajashekhar G., Loganath A., Roy A.C. et al. Hypoxia up-regulated angio-genin and down-regulated vascular cell adhesion molecule-1 expression and secretion in human placental trophoblasts, J. Soc. Gynecol. Investig. 2005; 12: 310-9.
22. Vernochct C., Caucheteux S.M., Kanellopoulos-Langevuin C. Bi-directional cell trafficking between mother and fetus in mouse placenta. Placenta 2007. 28(7): 639-49.
23. Pertl B., Bianchi O.W. First trimester prenatal diagnosis: Fetal cells in the maternal circulation Semin. Perinatol. 1999: 23: 393-402.
24. Guetta E., Gordon D., Simchen M.J. et al. Hematopoietic progenitor cells as targets for non-invasive prenatal diagnosis: Detection of fetal CD34+ cells and assessment of post-delivery persistence in the maternal circulation. Blood Cells Mol. Dis. 2003; 30: 13-21.
25. Van Z., Lambert N.C., Guthrie K.A. et al. Male microchimerism in women without sons: Quantitative assessment and correlation with pregnancy history. Am. J. Med. 2005; 118: 899-906.
26. Guettier C., Sebagh M., Buard J. et al. Male cell microchimerism in normal and diseased female livers from fetal life to adulthood. Hepatology 2005; 42: 35-43.
27. Landy H.J., Keith L.G. The vanishing twin: A review. Hum. Repeod. Update 1998; 4: 177-83.
28. Veenstra A.l., Heieman M.J., Faas M.M. The immunology of successful pregnancy. Hum. Reprod. Update 2003; 9: 347-57.
29. Carlson M.J., Doose J.M., Melchior B. et al. CNS immune privilege: Hiding in plain sight. Immunol. Rev. 2006; 213: 48-65.
30. Bainbridge D.R. Evolution of mammalian pregnancy in the presence of the maternal immune system. Rev. Reprod. 2000; 5: 67-74.
31. Khosrotehrani K., Jonson K.L., Lau J. et al. The influence of loss on the presence of fetal cell microchimerism: A systematic review. Arthritis Rheum. 2003; 48: 3237-41.
32. Nelson J.L. Microchimerism in human and disease. Autoimmunity 2003; 36:5-9.
33. Johnson K.L., Sarnura O., Nelson J.L. et al. Significant fetal cell microchimerism in a nontransfused woman with hepatitis C: Evidence of long-term survival and expansion. Hepatology 2002; 36: 1295-7.
34. Cha D., Khosrotchrani K., Kim Y. et al. Cervical cancer and microchimerism. Obstct. Gynecol. 2003; 102: 774-81.
35. Khosrotchrani K., Johnson K.L., Cha D.H. et al. Transfer of fetal cells with multilineage potential to maternal tissue. JAMA 2004; 292: 75-80.
36. Mosca M., Curcio M., Lapi S. et al. Correlations or Y chromosome microchimerism with disease activity in patients with SLE: Analysis of preliminary data. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 651-4.
З7. Huu S.N., Oster M., Uzan S. et al. Maternal neoangio-genesis during pregnancy partly derives from fetal endothelial progenitor cells. PNAS USA 2007; 104: 1В71-В.
ЗВ. Huu S.N., Dubernard G., Aractingi S. et al. Feto-maternai cell trafficking: A transfer of pregnancy associated progenitor ceils. Stem Cell Rev. 200В; 2(1): 11-В.
ЗЭ. Alvarca-Dolado M., Pardaj R., Garcia-Vcklugo J.M. et al. Fusion of bone-marrow-derived ceils with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatoevtcs. Nature 200З; 42S: ЭВВ—7З.
40. Campagnoli C., Poberts I.A., Kumar S. Et al. Identification oi mesenchymal stem/progenitor cells in human first-trimester fetal blood, liver, and bone marrow. Blood 2001; ЭВ: 2396—402.
41. Rossi G. Nature of stem cell involved in fetomaternal microchimerism. Lancet 2004; ЗВ4: 1ЭЗВ.
42. Thomas M.R., Williamson R., Craft I. et al. Y chromosome sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy. Lancet 1004, З4З: 41З—14.
43. Ariga H., Otho H., Busch M.P. et al. Kinetics of fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after pregnancy: implications for noninvasive prenatal diagnosis. Transfusion 2001, 41: 1524—30.
44. Lo Y.M.D., Zhang J., Leung T.N. et al. Rapid Clearance of fetal DNA from Maternal Plasma. Am. J. Hum. Genet. ^ЭЭ, В4: 21В—24.
45. Kolialexi A., Tsangaris G.T., Antsaklis A. et al. Rapid Clearance of Fetal Cells from Maternal Circulation after Delivery. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; 1022: 11З-В.
4В. Invernizzi P., Biondi M., Battezzati P. et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma decades after pregnancy. Hum. Genet. 2002, 1Ю: 587—91.
47. Chiu R.W., Poon L.L., Lau T.K. et al. Effects of blood-processing protocols on fetal and total DNA quantification in maternal plasma. Clin. Chem. 2001; 41: 1В07-1З.
4В. Klintschar M., Immel U.D., Kehlen A. et al. Fetal microchimerism in Hashimoto's thyroiditis: a quantitative approach. Eur. J. Endocrinol. 200В; 1S4: 2З7-41.
4В. Schmorl C.G. Pathologisch-anatomische Untersuchungen uber Puer-peral-Eklampsie. Verlag. FCW Vogel. 1ВВЗ.
50. Lapaire O., Holzgreve W., Osterwijk J.C. et al. Georg schmorl on trophoblasts in the maternal circulation. Placenta 2007; 2В: 1—S.
51. Zhong X.Y., Laivuori H., Livingston J.C. et al. Elevation of both maternal and fetal extracellular circulating deoxyribonucleic acid concentrations in the plasma of pregnant women with preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 1В4: 414—В.
52. Swinkels D.V., Dekok J.B., Hendriks J.C. Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP) syndrome as a complication of preeclampsia in pregnant women increases the amount of cell-free fetal and maternal DNA in maternal plasma and serum, Clin. Chem. 2002; 4В: 650-3.
53. Lau T.W., Leung T.N., Chan L.Y. et al. Fetal DNA clearance from maternal plasma is impaired in preeclampsia. Clin. Chem. 2002; 4В: 2141—В.
54. Al-Mufti R., Lees C., Albaiges G. et al. Fetal cells in maternal blood of pregnancies with severe fetal growth restriction. Hum. Reprod. 2000; 15: 21В-21.
55. Mcgrath H. Elective pregnancy termination and microchimerism: Comment on the article by Khosrotehrani et al. Arthritis Rheum. 2004; 50: З05В-В.
5В. Yan Z., Lambert N.C., Guthrie K.A. et al. Male microchimerism in women without sons: Quantitative assessment and correlation with pregnancy history. Am. J. Met. 2005; 11В: ВВВ—В^В.
S7. Ostensen M.E., Nelson J.L. Pregnancy. Rheumatoid Arthritis. In: Clair E.S., Pisetsky D., Hayes B., editors. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2004: P. 4ВВ-50З.
5В. Nelson J.L., Gillespei K.M., Lambert N.C. et al. Maternal microchimerism in peripheral blood in type 1 diabetes and pancreatic istel beta cell microchimerism. PNAS uSa 2007; 104: 1ВЗ7—42.
5В. Yan Z., Lambert N.C., Ostensen M. et al. Prospective study of fetal DNA in serum and disease activity during pregnancy in women with inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 200В; 54: 20ВВ—7З.
В0. Nelson J.L., Furst D.E., Maloney S. et al. Microchimerism and, HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma. Lancet ЇВВВ; З51: 55В-В2.
В1. Artlett C., O'Hanson T., Lopez A. et al. HLA-DQA1 is not an apparent risk factor for microchimerism in patients with various autoimmune diseases and in healthy individuals. Arthritis Rheum. 200З; 4В: 25В7-72.
В2. Mcnallan K.T., Aponte C., El-Hary R. et al. Immunophenotyping of chimeric cells in localized scleroderma. Rheumatology 2007; 4В: ЗВВ—402.
ВЗ. Tyndall A., GratWohl A. Microchimerism: Friend or foe? Nat. Med. ЇддВ, 4: ЗВВ—ВВ.
В4. Scaletti C., Vultaggio A., Bonifacio S. et al. Th2-oriented profile of male offspring T cells present in women with systemic sclerosis and reactive with maternal major histocompatibility complex antigens. Atthritis Rheum. 2002; 4В: 445—50.
В5. Lambert N.C., Pang J.M., Yan Z. et al. Male microchimerism in women with systemic sclerosis and healthy women who have never given birth to a son. Ann. Rheum. Dis. 2005; В4: В45—В.
ВВ. Guettier C., Sebagh M., Buard J. et al. Male cell microchimerism in normal and diseased female livers from fetal life to adulthood. Hepatology 2005; 42: З5—4З.
В7. Carlucci F., Priori R., Valesini G. Microchimerism in Sjogren's syndrome. Rheumatology 200З; 42: 4ВВ—7.
ВВ. Khosrotehrani K., Mery L., Aractingi S. et al. Absence of fetal cell microchimerism in cutaneous lesions of lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2055; В4: 15В—В0.
ВВ. Jonson K., Nelson J., Furst D. et al. Fetal cell microchimerism in tissue from multiple sites in women with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1В4В-54.
70. Pedersen I.B., Laurberg P., Knudsen N. et al. Lack of association between thyroid autoantibodies and parity in a population study argues against microchimerism as a trigger of thyroid autoimmunity. Eur. J. Endocrinol. 200В; 154: ЗВ—45.
71. Imaizumi M., Pritsker A., Unger P. et al. Intrathyroidal Fetal Microchimerismin Pregnancy and Postpartum. Endocrinology 2002; 14З: 247—5З.
72. Corpechot C., Barbu V., Chazouilleres O. et al. Fetal microchimerism in primary biliary cirrhosis. J. Hepatol. 2000; ЗЗ: ВВВ—700.
73. Aractingi S., Berkane N., Bertheau P. et al. Fetal DNA in skin of polymorphic eruptions of pregnancy. Lancet ЇВВВ; 52: ЇВВВ—В^Ї.
74. Vabres P., Malinge M.C., Larregue M. et al. Microchimerism from a dizygotic twin in juvenile ulcerative lichen planus. Lancet 2002; З5В: 1ВВ1—2.
75. Kowalzick L., Artlett C.M., Thiss K. et al. Chronic graft-versus-host-disease-like dermopathy in a child with CD4+ cell microchimerism. Dermatology 2005; 210: вВ—71.
7В. Buston M.L., Frias S., Ramos S. et al. Local and Circulating Microchimerism Is Associated with Hypersensitivity Pneumonitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 17В: В0—5.
77. Gadi V.K., Nelson J.L. Fetal Microchimerism in Women with Breast Cancer. Cancer Res. 2007; В7: В0З5—В.
7В. Gadi V.K., Malone K.E., Guthrie K.A. et al. Case-control study of fetal microchimerism and breast cancer. PLoS Опє 200В; З: є170В.
7В. Cha D., Khosrotehrani K., Kim Y. et al. Cervical cancer and microchimerism. Obstet. Gynecol. 20ЗЗ; 102: 774—В1.
В0. Tokita K., Terasaki P., Maruya E. et al. Tumour regression following stem cell infusion from daughter to microchimeric mother. Lancet 2001; З5В: 2047-В.
В1. Stevens A.M., Mcdonnell W.M., Mullarkey M.E. et al. Liver biopsies from human females contain male hepatocytes in the absence of transplantation. Lab. Invest. 2004; В4: 1В0З—0В.
В2. Wang Y., Iwatani H., Ito T. et al. Fetal cells in mother rats contribute to the remodeling of liver and kidney after injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; З25: ВВ1—7.
ВЗ. Khosrotehrani K., Reyes R.R., Johnson K.L. et al. Fetal cells participate over time in the response to specific types of murine maternal hepatic injury. Hum. Reprod. 2007, 22: В54—В1.
В4. Adams K.M., Yan Z., Stevens A.M. et al. The Changing Maternal «Self» Hypothesis: A Mechanism for Maternal Tolerance of the Fetus. Placental 2007; 2В: З7В-В2.
В5. Mahanty H.D., Cherikh W.S., Chang G.J. et al. Influence of pretransplant pregnancy on survival of renal allografts from living donors. Transplantation 2001; 72: 22В—З2.
Поступила 09.02.2012
