CC BY
59
УДК 616.248:615.03
Г.м. зайнетдиновд1, р.ф. хакимова2, г.а. шамсутдинова1, г.р. зяпбарова1
1Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140 2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, у. Бутлерова, д. 49
Клинический опыт применения омализумаба у детей с бронхиальной астмой
Зайнетдинова Гульнара Мукарьямовна — заведующая аллергологическим отделением, тел. +7-917-275-11-76, e-mail: gulnara-z@rambler.ru
Хакимова резеда Фидаиловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-937-285-75-38, e-mail: khakimova@yandex.ru
Шамсутдинова Галина Александровна — врач аллергологического отделения, тел. +7-937-776-88-02, e-mail: galina2302@mail.ru Зяпбарова Гульнара рамилевна — врач аллергологического отделения, тел. +7-965-597-75-78, e-mail: gulnara.ramilevna@inbox.ru
Анти-1дЕ-терапия является патогенетически обоснованной и направлена на предупреждение острого аллергического воспаления. В статье представлен опыт лечения детей с неконтролируемой бронхиальной астмой с включением в базисную терапию препарата омализумаб. Проведен анализ клинического течения заболевания в течение 6 месяцев наблюдения. Показана положительная динамика — достоверное уменьшение частоты госпитализаций по проводу обострения, возможность изменить объем базисной терапии (перевод на монотерапию ИГКС) без ухудшения состояния или уменьшение дозы комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания. Побочных эффектов при введении препарата не отмечалось.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, анти-1дЕ-антитела, омализумаб.
G.M. ZAYNETDINoVA1, R.F. KHAKIMoVA2, G.A. sHAMsuTDINoVA1, G.R. ZYApBARoVA1
Children's Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan,
140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
^azan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Clinical experience with omalizumab in children with bronchial asthma
Zaynetdinova G.M. — Head of the Department of Allergology, tel. +7-917-275-11-76, e-mail: gulnara-z@rambler.ru Khakimova R.F. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-937-285-75-38, e-mail: khakimova@yandex.ru
shamsutdinova GA — doctor of the Department of Allergology, tel. +7-937-776-88-02, e-mail: galina2302@mail.ru Zyapbarova G.R. — doctor of the Department of Allergology, tel. +7-965-597-75-78, e-mail: gulnara.ramilevna@inbox.ru
Anti-IgE therapy is pathogenetically justified and aimed at prevention of acute allergic inflammation. The article presents the experience of curing children with severe bronchial asthma with Omalizumab in addition to basic therapy. The clinical course of the disease during six months of observation was analyzed. The positive dynamics was shown, including the reliable decrease in the frequency of hospitalizations for acute asthma exacerbations and a possibility to reduce the basic doses of drugs without clinical compromise. It should be highlighted that the clinical improvement of the disease course directly correlated with the reliable results of pulmonary function tests. No side effects of Omalizumab were observed.
Key words: Bronchial Asthma, children, anti-IgE therapy, omalizumab.
Ч (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 43
Согласно принятым международным согласительным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА), долгосрочными целями при лечении заболевания являются достижение хорошего контроля симптомов и минимизация риска возникновения обострений [1]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении БА у детей, неконтролируемое течение заболевания остается серьезной проблемой клинической аллергологии. Персистирующее течение БА, отсутствие контроля симптомов на фоне адекватной базисной противовоспалительной терапии являются основанием для выявления возможных причин, которые препятствуют достижению контроля. С этой целью ребенок должен быть тщательно обследован для выявления сочетанной (аллергический ринит, синусит) и сопутствующей патологий (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), усугубляющей течение БА.
Известно, что в детском возрасте преобладает атопическая бронхиальная астма, в основе которой лежит патогенетический механизм гиперчувствительности немедленного типа. Центральным звеном данного типа гиперчувствительности являются 1дЕ-антитела, с эффекторной функцией которых связано развитие аллергического воспаления и, следовательно, появление соответствующих клинических симптомов. В связи с этим, несомненно, патогенетически обоснованным является внедрение в практику препарата, представляющего собой моноклональные анти-1дЕ-антитела, связывающие циркулирующие в сыворотке крови 1дЕ-антитела (омализумаб). Как показано в рекомендациях GINA (2014 г.), у больных с частично контролируемой и неконтролируемой БА эффект может быть достигнут от применения анти-1дЕ-терапии (что соответствует 5-й ступени терапии).
В настоящее время появились публикации отечественных и зарубежных авторов, посвященные изучению вопросов эффективности омализумаба у детей и подростков с бронхиальной астмой [2, 3, 4, 5]. В аллергологическом отделении ДРКБ МЗ РТ инновационный метод лечения с применением ре-комбинантного препарата омализумаба внедрен в практику: с августа 2015 года 6 детей (мальчики/ девочки — 5/1) в возрасте 11-14 лет с неконтролируемой БА получают омализумаб. Средний возраст начала заболевания — 3 года 7 месяцев, средняя продолжительность течения Ба — 9 лет. У всех пациентов отмечалось сочетание БА с аллергическим ринитом и конъюнктивитом, в 50% случаев имел место атопический дерматит. При аллергологическом обследовании у всех детей подтверждена этиологическая значимость бытовой и эпидермаль-ной сенсибилизации, при этом у 5 — в сочетании с пыльцевой. Уровень общего 1дЕ в сыворотке крови составлял в среднем 667 МЕ/мл (366-1178 МЕ/мл). Диагноз БА установлен согласно стандартам диагностики. Пациенты находились на базисной противовоспалительной терапии комбинированными препаратами ИГКС/ ДДБА в высоких дозах, однако достичь контроля БА не удавалось, дети неоднократно госпитализировались в стационар с обострением, которое требовало включения в терапию системных глюкокортикостероидов. Учитывая отсутствие контроля на фоне терапии, пациентам был назначен омализумаб в соответствии с инструкцией по его применению в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели. Анализ состояния пациентов в динамике через 6 месяцев от начала проводимой терапии омализума-бом показал, что достоверно уменьшилась частота
госпитализаций по проводу обострения, у всех пациентов отсутствовали ночные симптомы. Наряду с этим важное значение имеет возможность изменить объем базисной терапии: у 2 пациентов проведен перевод на монотерапию ИГКС без ухудшения состояния, в 3 случаях уменьшена доза комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания.
В качестве примера клинической эффективности терапии БА с включением омализумаба приводим историю болезни пациентки К.Л., 18.08.2001 г. р., которая поступила в аллергологическое отделение с жалобами на ежедневные приступы удушья со свистящими дистанционными хрипами, в том числе ночные, приступообразный кашель, одышку, постоянную заложенность носа. Триггеры — контакт с домашней пылью, кошкой, ОРВИ, физическая нагрузка. Из анамнеза: с 4-месячного возраста наблюдается аллергологом по месту жительства с клиническим диагнозом: атопический дерматит. Сенсибилизация к белкам коровьего молока. В течение последних 4 лет отмечаются сезонные (июнь-июль месяцы) проявления в виде покраснения и зуда глаз, слезотечения, насморка, приступообразного чихания и зуда носа. Вакцинирована по индивидуальному календарю, без реакций. Наследственность по атопии отягощена: у мамы — атопический дерматит. Перенесенные заболевания: ОРВИ, обструктивный бронхит с частыми рецидивами в возрасте 3-6 лет. В течение 6 лет до поступления в стационар эпизодов нарушения дыхания не отмечалось, базисную терапию не получала, аллергологом не обследовалась. Ухудшение состояния спровоцировано контактом с кошкой. При поступлении состояние расценено как средне-тяжелое, обусловленное дыхательной недостаточностью. Объективно: кожные покровы бледноваты, цианоза нет; периорально и в области ушных раковин гиперемия, инфильтрация, в локтевых сгибах и поколенных ямках — инфильтрация, гиперемия, сухость, следы расчесов, трещинки, экскориации, участки лихенизации. Периферические лимфатические узлы пальпируются, не увеличены, подвижные, эластичные, не спаяны с окружающей тканью. Носовое дыхание слегка затруднено. В зеве гиперемии нет. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Грудная клетка умеренно вздута. Перкуторный звук с коробочным оттенком. Аускуль-тативно: дыхание ослабленное, на выдохе выслушиваются сухие свистящие хрипы с обеих сторон. Тоны сердца ясные. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения, 88 ударов в минуту. Живот правильной формы, мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены.
Результаты обследования. В общем анализе крови — эозинофилия 19%. Кислотно-щелочное состояние: PH — 7,34, PCO2 — 40,5 mmHg, PO2- 23,3 mmHg (снижен). Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля повышенной прозрачности, очагово-инфильтративных изменений нет, брон-хо-сосудистый рисунок усилен, деформирован в нижних отделах, корни не расширены, структура прослеживается, плевральные синусы свободны, общий поперечник сердца не увеличен, тень верхнего средостения не расширена. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены выраженные
ИКнЫЕЛРОБЛЕМы'пЕДИАТРИИ!
Рисунок 1.
Динамика клинических симптомов на фоне комплексной терапии с включением омализумаба
нарушения бронхиальной проходимости: ЖЕЛ — 88%, ФЖЕЛ — 73%, ОФВ1 — 65%, ОФВ1/ЖЕЛ — 90%, ПОС — 48%, МОС 25-42%, МОС 50-29%, МОС 75 -32%, тест с бронхолитиком положительный, что является диагностическим критерием бронхиальной астмы. Уровень общего 1дЕ в сыворотке крови высокий (2271 МЕ/мл). Уровень специфических 1дЕ очень высокий к эпидермальным, бытовым и пыльцевым аллергенам.
На основании клинико-анамнестических данных, результатов инструментальных, аллергологических и лабораторных исследований установлен клинический диагноз: бронхиальная астма атопическая, персистирующая, тяжелое течение. Аллергический ринит, персистирующее течение средней степени тяжести. Аллергический конъюнктивит, ремиссия. Атопический дерматит, ремиссия. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам. Пациентке была назначена базисная терапия комбинированным препаратом сальметерол/флути-казона пропионат (50 мкг/250 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки).
Отсутствие эффекта от проводимой терапии, ухудшение состояния в течение последующих 6 месяцев явились основанием для включения в комплексную терапию омализумаба. На начало лечения определено содержание 1дЕ в сыворотке крови, которое составило 734,8 МЕ/мл. Согласно критериям дозирования препарата выбрана доза 300 мг с частотой введения 1 раз в месяц. Через 1 месяц после первой инъекции отмечалась значимая положительная динамика: дневные симптомы с частотой 3-4 в день при отсутствии ночных эпизодов (рис. 1).
После второй инъекции в течение месяца наблюдалось 2 дневных приступа, ночные симптомы больше не отмечались. Пациентка получила 6 инъекций омализумаба в течение 6 месяцев, через 5 месяцев от начала проведения комплексной терапии прекратились дневные симптомы, отмечались единичные приступы удушья при контакте с кошкой (не соблюдались рекомендации врача по устранению контакта с домашними животными). Анализ результатов исследования ФВД в динамике показал
положительную динамику через 4 месяца от начала лечения: ОФВ1 — 82%, вариабельность показателя составила менее 20% в сутки, тест с бронхолитиком положительный.
Назальные симптомы в виде постоянной заложенности носа до начала лечения через месяц после 3-й инъекции также имели положительную динамику: сохранялись утренние симптомы в виде приступообразного чихания и легкой заложенности носа, которые не повторялись в другое время дня, за исключением обострения при воздействии специфических триггеров. На фоне терапии омали-зумабом отмечалась тенденция к улучшению кожного процесса: если до начала лечения пациентка жаловалась на периодические высыпания на коже, сопровождающиеся зудом, то через 4 месяца сохранялась сухость кожи, не требующая применения топических глюкокортикостероидов.
Таким образом, наблюдение в течение 6 месяцев показывает положительную динамику клинических симптомов у детей с неконтролируемой атопиче-ской бронхиальной астмой, получающих омализу-маб. Наряду с этим наблюдается уменьшение выраженности назальных и кожных симптомов у детей в сочетании с бронхиальной астмой, аллергического ринита и атопического дерматита. Необходимо отметить хорошую переносимость и отсутствие побочных лекарственных реакций при применении препарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2014.
2. Соколова Л.В. Опыт длительного применения омализумаба у детей с тяжелой бронхиальной астмой / Л.В. Соколова, С.Э. Цы-пленкова, Л.В. Сорокина, Ю.Л. Мизерницкий // Земский врач. — 2011. — №5 (9). — С. 21-24
3. Куличенко Т.В. Омализумаб у детей с бронхиальной астмой: показания к применению / Т.В. Куличенко // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4. — №6. — С. 51-55
4. Deschildre A. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey / A. Deschildre, C. Marguet, J. Salleron, I. Pin, JL. Rittié, J. Derelle et al. // Eur Respir J. — 2013. — №42. — P. 1224-33.
5. Lanier B. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma / B. Lanier, T. Bridges, M. Kulus, A.F. Taylor, I. Berhane, CF. Vidaurre // J. Allergy Clin Immunol. — 2009. — №124. — P. 1210-6.
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕД
