CC BY
30
Клиническая медицина. 2017; 95(11) 1007 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012_
Оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.72-002.77-039-08
Шестерня П.А., Петрова М.М., Гриценко О.Д.
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭТАНЕРЦЕПТА В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, Красноярск
Сохранение достигнутого результата на фоне лечения ингибиторами фактора некроза опухоли а представляет значительные трудности. В литературе содержатся ограниченные сведения на эту тему.
Цель. Изучить эффективность этанерцепта (ЭТЦ) в достижении ремиссии/низкой активности заболевания (РЕМ/ НАЗ) и длительность сохранения достигнутого результата у больных ревматоидным артритом (РА). Материал и методы. Проведён анализ применения ЭТЦ в виде подкожных инъекций в дозе 50 мг/нед в сочетании с метотрексатом (10—20 мг/нед) в течение 6 мес у 29 больных РА. В работе оценивались частота достижения РЕМ/ НАЗ на основе DAS28-CРБ, динамика физической дееспособности по анкете о состоянии здоровья HAQ и оценке активности заболевания пациентом и врачом в сравнении с исходным уровнем и длительность сохранения РЕМ/НАЗ после прекращения терапии ЭТЦ.
Результаты. Статистически значимое улучшение наблюдалось уже после 1-го месяца лечения в сравнении с исходным уровнем: HAQ (1,4 ± 0,6 и 2,0 ± 0,6, p = 0,048), оценка активности заболевания пациентом (49,5 ± 17,9 и 75,6± 14,9, p = 0,016), оценка активности заболевания врачом (46,6± 14,7 и 77,0 ± 12,3, p = 0,014). Снижение индекса DAS28-CРБпроисходило через 2мес терапии (3,9 ± 1,1 и 6,2 ± 0,6, p = 0,005). В течение 6мес терапии 82,6% больных достигли РЕМ/НАЗ (DAS28 < 3,2) и 41,4% — уровня функциональной ремиссии (HAQ < 0,5). После прекращения терапии длительность сохранения РЕМ/НАЗ составила 3 мес.
Заключение. Комбинация ЭТЦ и метотрексата является высокоэффективной в достижении цели терапии РА. Возобновление активности заболевания у пациентов, достигших РЕМ/НАЗ, отмечено через 3 мес после прекращения инъекций ЭТЦ. Полученные данные могут быть использованы в клинической практике в ситуации как непреднамеренного, так и вынужденного перерыва в лечении.
К л юче вые слова : ревматоидный артрит; этанерцепт; ингибитор фактора некроза опухоли а; ремиссия.
Для цитирования: Шестерня П.А., Петрова М.М., Гриценко О.Д. Эффективность этанерцепта в терапии ревматоидного артрита. Клин. мед. 2017; 95 (11): 1007—1012. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012 Для корреспонденции: Шестерня Павел Анатольевич — д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней №1; e-mail: shesternya75@mail.ru
Shesternya P.A., Petrova M.M., Gritsenko O.D.
CLINICAL ASPECTS OF THE USE OF ETANERCEPT IN TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyrsk, Russia
Background. Maintaining of a favourable response of tumour necrosis factor inhibitors is one of the most challenging to rheumatologist. Only limited data have been published addressing this field. The aim of our study was investigate efficacy of etanercept (ETN) and evaluate maintaining response after ETN discontinuation in patients who have achieved remission or low disease activity (REM/LDA) of rheumatoid arthritis (RA).
Methods. Patients with high disease activity (n = 29) received ETN 50 mg injection and methotrexate 10—20 mg once weekly were included in analysis. Frequency of REM/LDA scoring by DAS 28-joint counts and C-reactive protein level (DAS28-CRP), changes from baseline in DAS28-CRP, Health Assessment Questionnaire (HAQ), global assessment of disease activity by patient and provider (PtGA and PrGA) were evaluated. We assessed persistent of achieved REM/LDA after the ETN discontinued. Results. We saw fast decreasing of active flare already after first month: HAQ (1.4 ± 0.6 vs 2.0 ± 0.6, p = 0.048), PtGA (49.5 ± 17.9 vs 75.6 ± 14.9, p = 0.016) and PrGA (46.6 ± 14.7 vs 77.0 ± 12.3, p = 0.014). DAS28-CRP changes from baseline become significant after second month (3.9 ± 1.1 vs 6.2 ± 0.6, р = 0.005). After 6 months 82.6% patients had DAS28-CRP < 3.2 and 41.4% patients had HAQ < 0.5. Maintenance of REM/LDA lasted 3 month after ETN discontinuation.
Conclusion. ETN+MTX is very effective combination in treat to target strategy of RA treatment. In patients who have achieved REM/LDA maintained stable condition during three months after ETN withdrawn. It might be consider in a number of patients in case of accidental or necessary treatment interruption.
K e y w o r d s: rheumatoid arthritis; etanercept; tumour necrosis factor inhibitor; remission.
For citation: Shesternya P. A., Petrova M. M., Gritsenko O. D. Clinical aspects of the use of etanercept in treatment of rheumatoid arthritis . Klin. med. 2017; 95 (11): 1007—1012. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
For correspondence: Pavel A. Shesternya — MD, PhD, DSc, professor of the department of internal disease № 1; e-mail: shesternya75@mail.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. Part of investigation was performed within international multicenter trial B1801315 granted by Pfizer. Information about authors:
Shesternya P.A. http://orcid.org/0000-0001-8652-1410 Petrova M.M. http://orcid.org/0000-0002-8493-0058 Gritsenko O.D. http://orcid.org/0000-0003-2577-5809
Received 04.10.16 Accepted 17.01.17
Ключевым постулатом лечения ревматоидного артрита (РА) является стратегия терапии до достижения цели (treattotarget). Согласно международным и национальным рекомендациям, таковой является ремиссия (РЕМ) или низкая активность заболевания (НАЗ) [1, 2]. Революционные успехи в лечении РА во многом обусловлены внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов, среди которых лидирующие позиции, безусловно, занимают ингибиторы фактора некроза опухоли а (ИФНОа). Вместе с тем до настоящего времени нерешёнными остаются многие вопросы длительной терапии ИФНОа [3]. Сохранение достигнутого результата представляет значительные трудности и зависит от многих факторов, включая характеристики самого препарата [4, 5].
Этанерцепт (ЭТЦ) — гибридная молекула полностью человеческого белка, представляющая собой растворимые рецепторы, блокирующие не только ФНОа, но и лимфотоксин а [6]. В исследованиях последних лет показано превосходство ЭТЦ в сравнении с другими ИФНОа в эффективности, безопасности, продолжительности лечения [7—9]. Одним из объяснений успешного длительного применения ЭТЦ является крайне низкий уровень иммуногенности самого препарата — 1,2%, по данным метаанализа [10]. По сумме показателей, характеризующих возможность достижения стойких положительных результатов лечения с минимальным риском, ЭТЦ имеет оптимальный профиль среди всех ИФНОа [5].
При этом в литературе недостаточно освещены практические вопросы длительной терапии ЭТЦ. Доказано, что индукция и поддержание РЕМ/НАЗ на фоне комбинированной терапии с метотрексатом — ЭТЦ + мето-трексат — существенно превосходит монотерапию ЭТЦ вне зависимости от дозировки метотрексата [11, 12]. При этом механизм отмены или снижения дозы ЭТЦ, возможности длительных перерывов в лечении (treatment holiday) после достижения стойкого клинического улучшения вызывают наибольшие дискуссии [13].
Материал и методы
В исследование включено 29 пациентов (3 мужчины и 26 женщин) в возрасте 53,0 [46,5; 57,5] лет с установленным диагнозом РА (по критериям EULAR/ACR 2010 г.). Длительность заболевания составила в среднем 5,3 [2; 8] года, лишь у 7 (25%) пациентов был ранний РА, у остальных 22 (75%) — развёрнутая стадия заболевания. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
У всех пациентов была высокая активность РА (DAS28 > 5,1), несмотря на проводимую терапию: все пациенты в стабильных дозах получали метотрексат (> 10 мг/нед), фолиевую кислоту (5—6 мг /нед), нестероидные противовоспалительные препараты, 12 (41,4%) больных — глюкокортикоиды в дозе 5—7,5 мг/сут по преднизолону. Предшествующего опыта терапии генно-инженерными биологическии препаратами па-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
Original investigations
Таблица 1
Исходная клиническая характеристика больных
Показатель Значение показателя
Ревматоидный фактор, n (%):
негативный 1 (3,4)
слабоположительный 7 (24,2)
резко положительный 21 (72,4)
Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, n (%)
негативный 2 (6,8)
слабоположительный 1 (3,4)
резко положительный 26 (89,8)
Рентгенологическая стадия, n (%): I 3 (10,3)
II 16 (55,2)
III 10 (34,5)
Показатели, отражающие активность заболевания (M ± а):
СОЭ, мм/ч 45,4 ± 15,0
СРБ, мг/л 25,7 ± 23,0
число припухших суставов 13,8 ± 8,6
число болезненных суставов 24,5 ± 10,3
ОАЗВ, мм 77,0 ± 12,3
ОАЗП, мм 75,6 ± 14,9
оценка боли по визуальной аналоговой шкале, мм 74,9 ± 16,8
DAS28-СОЭ 6,8 ± 0,7
DAS28-CРБ 6,2 ± 0,6
Показатели, отражающие функциональный статус:
HAQ, (M ± а) 2,0 ± 0,6
функциональный класс, n (%): I 1 (3,4)
II 20 (68,9)
III 8 (27,6)
Сопутствующая патология, n (%):
гипертоническая болезнь 13 (44,8)
эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе 5 (17,2)
бронхиальная астма, аллергические заболевания 3 (10,3)
Примечание. СРБ — С-реактивный белок; ОАЗВ — оценка активности заболевания врачом; ОАЗП — оценка активности заболевания пациентом.
циенты не имели. В оценке рентгенологической стадии использовалась классификация по Штейнброке-ру. Превышение верхней границы нормы в пределах троекратного расценивалось как слабоположительный результат аутоантител (ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) [1, 2]. Сопутствующая патология выявлена у 25 (86,2%) больных. Наиболее часто регистрировались гиперто-
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
Оригинальные исследования
ническая болезнь, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе и бронхильная астма; по 2 пациента имели холелитиаз и мочекаменную болезнь.
У всех пациентов до начала терапии и в динамике проводились лабораторные и инструментальные исследования, оценка ревматологического статуса (суставной счет 28 и 66/68). Активность заболевания определялась на основании расчета индексов DAS28-CРБ и DAS28-СОЭ, оценки интенсивности боли, ОАЗП и ОАЗВ по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100 мм, физической дееспособности по анкете о состоянии здоровья HAQ [14]. Эффективность лечения оценивалась по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) [1]. Хороший ответ на терапию отвечал следующим условиям: DAS28 < 3,2 и снижение более чем на 1,2 балла от исходного; удовлетворительный ответ — DAS28 < 5,1 и снижение 0,6—1,2 балла или DAS28 > 5,1 и снижение более чем на 1,2 балла.
Наблюдение за пациентами проводилось в Краевом ревматологическом центре Красноярска в период с марта 2013 г. по июнь 2015 г. В работе объединены пациенты, получавшие ЭТЦ в рамках рутинной клинической практики, и участники клинического исследования В1801315. Исследование одобрено этическим комитетом КрасГМУ. Дизайн исследования включал 2 периода: в первые 6 мес все пациенты в открытом режиме получали подкожные инъекции ЭТЦ в дозе 50 мг/нед. После 6 мес терапии участники клинического исследования В1801315, достигшие РЕМ/НАЗ (DAS28 < 3,2) и не имевшие серьёзных нежелательных явлений (НЯ), были рандо-мизированы на 2 группы, которые в двой-номслепом режиме продолжили получать инъекции ЭТЦ в прежней дозе (50 мг/нед) или плацебо. Таким образом, во втором периоде нашей работы проведено ретроспективное сравнение пациентов, продолживших лечение ЭТЦ (14 больных) и получавших инъекции плацебо (10 больных). На протяжении всего периода наблюдения регистрировались НЯ, интерпретация которых проводилась по общепринятым международным критериям CTCAE 4.03.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS 21.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей, для количественных — в виде средних арифметических (M) и стандартных отклонений (о). Статистическую значимость (p < 0,05) различий в связанных выборках для метрических показателей оценивали по непараметрическому критерию Фридмана, ранговые параметры сравнивали по Q-критерию Кохрена; для оценки достоверности разли-
чии между группами после рандомизации использовали [/-критерий Манна—Уитни, степень корреляции (г) оценивали методом Спирмена. Оценку степени риска проводили по отношению шансов в таблицах сопряженности 2^2 с расчётом доверительных интервалов.
Результаты
Статистически значимое снижение активности заболевания отмечено уже через 2 мес терапии ЭТЦ: до лечения DAS28-СОЭ и DAS28-CРБ составляли 6,8 ± 0,7 и 6,2 ± 0,6, а через 2 мес — 4,7 ± 1,3 (р = 0,017) и 3,9 ± 1,1 (р = 0,005) соответственно. В табл. 2 представлена динамика показателей, отражающих активность РА.
Через 6 мес лечения уровня ремиссии по DAS28-СРБ достигли 52,2% пациентов, НАЗ — 30,4%; по DAS28-СОЭ ремиссия отмечалась у 35,3 %, НАЗ — у 58,8 % больных, что соответствует положению о более быстром снижении уровня СРБ в ответ на лечение и замедленной динамике СОЭ. Уровень СРБ раньше реагировал на происходящие изменения как в положительную сторону, так и при нарастании активности. По критериям EULAR хороший ответ на терапию ЭТЦ через 1, 2, 4 и 6 мес лечения был у 0, 18, 35 и 93% соответственно. Лишь у 2 пациентов ответ был удовлетворительным; не ответивших на терапию больных не было.
Статистически значимое улучшение функционального статуса по опроснику HAQ отмечалось уже после 1-го месяца терапии: до лечения 2,0 ± 0,6, через 1 мес — 1,4 ± 0,6 (р = 0,048), через 6 мес — 0,7 ± 0,5
Таблица 2
Динамика показателей активности РА на фоне терапии ЭТЦ (M ± а)
Показатель Длительность терапии, мес
0 1 2 4 6
DAS28-СОЭ 6,8 ± 0,7 5,2 ± 0,8 4,7 ± 1,3 p = 0,017* 3,9 ± 1,0 p < 0,001* 2,7 ± 0,5 p < 0,001 p < 0,001§
DAS28-CРБ 6,2 ± 0,6 4,4 ± 1,0 3,9 ± 1,1 p = 0,005* 3,4 ± 0,9 p < 0,001* 2,6 ± 0,6 p < 0,001'; p = 0,039§
ОАЗВ, мм 77,0 ± 12,3 46,6 ± 14,7 36,6 ± 20,3 27,7 ± 15,6 14,6 ± 7,7
p = 0.014* p < 0,001* p < 0,001* p < 0,001 *; p < 0,001#
ОАЗП, мм 75,6 ± 14,9 49,5 ± 17,9 37,5 ± 18,6 31,4 ± 17,9 21,6 ± 20,5
p = 0.016* p = 0,001* p < 0,001* p < 0,001*; p = 0,005#
Оценка боли, мм 74,9 ± 16,8 46,8 ± 17,7 35,1 ± 21,8 23,7 ± 15,7 14,3 ± 10,2
p = 0,016* p = 0,001* p < 0,001* p < 0,001*; p = 0,031#
HAQ 2,0 ± 0,6 1,4 ± 0,6 1.1 ± 0,6 0,9 ± 0,6 0,7 ± 0,5
p = 0,048* p < 0,001* p < 0,001* p < 0,001*; p = 0,014#
Примечание. * — в сравнении с месяц 0; § — в сравнении с месяц 2.
■ в сравнении с месяц 1;
#
100
0 12 4 6
Месяцы
Динамика показателей ОАЗВ и ОАЗП на фоне лечения.
(А < 0,001). Уровня функциональной ремиссии (HAQ < 0,5) за 6 мес лечения достигли 12 (41,4%) больных. Подобные быстрые изменения после 1-го месяца терапии претерпевали субъективные оценки интенсивности боли, ОАЗВ и ОАЗП. В табл. 2 наглядно представлено прогрессирующее улучшение перечисленных показателей: показатели ОАЗВ, ОАЗП, боли через 6 мес лечения статистически значимо отличались не только в сравнении от исходных, но и от более поздних значений. Обращает на себя внимание единодушие лечащего врача и пациента в оценке активности заболевания — показатели ОАЗВ и ОАЗП имели строгий уровень корреляции на протяжении всего периода наблюдения (см. рисунок).
Таким образом, можно сделать вывод, что ЭТЦ в стандартной лечебной дозировке (50 мг/нед) в сочетании с метотрексатом является высокоэффективной терапией РА — хороший по критериям EULAR ответ был у 93%, а цели (РЕМ/НАЗ) достигли 82,6% больных.
В дальнейшем нами проведён ретроспективный анализ лечения 24 пациентов. Пациентов, продолживших лечение ЭТЦ в прежней дозе (14 больных), сравнивали с пациентами, которые после достижения РЕМ/ НАЗ получали в двойном слепом режиме инъекции плацебо (10 больных). В остальном терапия не менялась, все пациенты продолжали приём метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов в прежних дозах.
Исходно и на 6-м месяце терапии обе группы пациентов были сопоставимы по всем оценённым показателям (табл. 3).
В то же время после прекращения терапии ЭТЦ у пациентов, получавших плацебо, DAS28-CРБ неуклонно нарастал: через 1 мес — 3,1 ± 0,9, через 3 мес — 3,3 ± 0,9, через 5 мес — 3,6 ± 1,2, тогда как у пациентов, продолживших терапию ЭТЦ, он продолжал прогрессивно снижаться: через 1 мес — 2,9 ± 1,1, через 3 мес — 2,5 ± 0,6 ^ = 0,019), через 5 мес — 2,4 ± 0,7 ^ = 0,020) . Статистически значимыми различия между группами по DAS28-CРБ становились начиная с 3-го месяца. Повышение индекса HAQ в группе плацебо также отмечено, начиная с 3-го месяца, однако ухудшение функциональных характеристик статистически значимым
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
Original investigations
становилось только через 5 мес после прекращения терапии ЭТЦ.
Таким образом, в настоящем исследовании длительность сохранения достигнутого эффекта после прекращения терапии ЭТЦ составила не менее 3 мес, а наиболее ранним маркёром, отражавшим возобновление активности РА, было изменение уровня DAS28-CРБ.
В табл. 3 приведены показатели ОАЗВ и ОАЗП в обеих группах. Несмотря на очевидно большие средние показатели ОАЗВ и ОАЗП в группе плацебо в сравнении с группой ЭТЦ, статистически значимых различий не выявлено. Это может быть обусловлено не только большой амплитудой колебаний оценки активности заболевания в обеих группах, но и другими причинами, могущими оказать влияние на субъективную оценку. В этом аспекте важным обстоятельством является развитие того или иного НЯ.
НЯ в течение всего периода наблюдения регистрировались достаточно часто — у 19 (65,5%) больных. Согласно указанной выше градации, у 14 (48,3%) больных отмечены лёгкие и умеренные НЯ (I и II степени), а в 5 (17,2%) случаях — III степени. Наиболее частыми НЯ были местные постинъекционные реакции, повышение активности аминотрансфераз, инфекции. У каждого четвертого пациента (у 7 больных) отмечались местные постинъекционные реакции в виде локальной гиперемии и зуда (у 5) либо более распространённой
Таблица 3
Оценка активности заболеваний и функциональных изменений в изучаемых группах (М ± а)
Показатель Плацебо ЭТЦ Р
ОАЗП, мм:
исходно 15,0 ± 10,8 16,5 ± 8,6 0,508
1 мес 19,0 ± 12,8 20,4 ± 12,7 0,752
3 мес 29,0 ± 19,6 21,6 ± 18,2 0,122
5 мес 26,3 ± 20,7 19,6 ± 15,3 0,113
ОАЗВ, мм:
исходно 14,0 ± 5,2 15,0 ± 9,3 0,931
1 мес 25,0 ± 13,5 18,3 ± 17,6 0,192
3 мес 28,0 ± 17,5 18,0 ± 16,9 0,154
5 мес 26,2 ± 21,4 18,6 ± 17,5 0,126
Функциональный индекс HAQ:
исходно 0,7 ± 0,4 0,7 ± 0,6 0,752
1 мес 0,7 ± 0,5 0,6 ± 0,6 0,403
3 мес 1,1 ± 0,7 0,7 ± 0,7 0,138
5 мес 1,4 ± 0,7 0,6 ± 0,6 0,011
Активность заболевания DAS28-CРБ:
исходно 2,4 ± 0,5 2,7 ± 0,5 0,224
1 мес 3,1 ± 0,9 2,9 ± 1,1 0,796
3 мес 3,3 ± 0,9 2,5 ± 0,6 0,019
5 мес 3,6 ± 1,2 2,4 ± 0,7 0,020
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
Оригинальные исследования
аллергической реакции (у 2 больных). Местные реакции прослеживались в равной степени в течение всего периода наблюдения и не были «прерогативой» первых инъекций ЭТЦ. Прекращения терапии ни в одном случае не требовалось, местные реакции легко купировались приёмом антигистаминных препаратов.
Повышение активности аминотрансфераз регистрировалось с той же частотой (у 7 больных), чаще было транзиторным. У 1 пациента более чем троекратное повышение показателей потребовало временной приостановки лечения на 2 нед; в одном случае лечение было прервано из-за развития лекарственного гепатита. У 2 пациентов причиной отмены ЭТЦ были инфекции, в одном случае — лимфоидная реакция, проявлявшаяся генерализованной лимфаденопатией и лимфоцитозом с полным разрешением после отмены ЭТЦ. Необходимо отметить, что все случаи отмены препарата были у пациентов старшей возрастной группы — 56,5 [53,0; 59,0] года, что, на наш взгляд, необходимо учитывать при назначении и более тщательном контроле терапии ЭТЦ у этой категории пациентов.
Обсуждение
Эффективность и безопасность терапии ЭТЦ в стандартной дозе (50 мг/нед) в сочетании с метотрексатом у больных с высокой активностью РА в нашем исследовании были сопоставимы с данными, полученными ранее [7, 9, 15]. Отдельного обсуждения заслуживают результаты наблюдения за пациентами после отмены ЭТЦ в режиме двойного слепого плацебо-контроля. Этот вопрос нуждается в тщательном изучении.
Имеющаяся в настоящее время информация ограничена результатами трёх исследований. В исследовании PRIZE пациенты (n = 193), достигшие РЕМ через год терапии ЭТЦ (50 мг/нед), рандомизированы на 3 группы: метотрексат + ЭТЦ (25 мг/нед), метотрексат + плацебо, плацебо + плацебо (полная отмена терапии). Ремиссия сохранилась у 63,5% пациентов, получавших метотрексат + ЭТЦ (25 мг/нед), 38,5%, пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, и 23,1% пациентов, полностью прекративших лечение [15]. В исследовании PRESERVE изучались исходы у больных РА, достигших РЕМ/НАЗ после 36 нед терапии ЭТЦ (50 мг в неделю). После рандомизации в течение года пациенты получали метотрексат (15—25 мг/нед), а также в двойном слепом режиме один из трёх видов лечения: 202 пациента — ЭТЦ (50 мг/нед), 202 — ЭТЦ (25 мг/нед) и 200 — плацебо. По частоте сохраненной РЕМ/НАЗ группы ЭТЦ 50 мг/нед (82,6%) и группа ЭТЦ 25 мг/нед (79,1%) не имели статистически значимых различий, тогда как у больных, получавших инъекции плацебо, этот показатель был значительно ниже — 42,6% (p < 0,001). Необходимо отметить, что столь впечатляющие результаты в группе ПЛ получены далеко не у самой тяжёлой категории пациентов — в исследование включались только больные с умеренной степенью активности (DAS28 = 3,2—5,1)
[16]. Эти работы имеют большое практическое значение, поскольку в них впервые продемонстрирована возможность снижения дозы ЭТЦ после достижения контроля над заболеванием. Обе дозы ЭТЦ — 25 и 50 мг — официально зарегистрированы.
В скандинавском исследовании DOSERA, опубликованном в 2016 г., приняли участие 73 пациента, получавшие ЭТЦ 50 мг/нед в рамках рутинной клинической практики. Длительность предшествующей терапии составляла в среднем 3,4 года. Исходно все больные имели НАЗ. После рандомизации в двойном слепом режиме больные либо продолжали инъекции ЭТЦ в одной из доз: 50 мг/нед + метотрексат (n = 23) или ЭТЦ 25 мг/нед + метотрексат (n = 27), либо оставались на монотерапии метотрексат + инъекции плацебо (n = 23). Первичной целью работы была оценка обострений РА. Частота обострений в первой группе составила 48%, во второй — 56%, а у больных, получавших монотерапию метотрексатом, — 87%. Медиана времени до обострения составила 48, 36 и 6 нед соответственно (p < 0,001)
[17] . В этой работе впервые указывается длительность сохранения достигнутого эффекта после прекращения терапии ЭТЦ.
В нашем исследовании в течение 5 мес после прекращения терапии ЭТЦ обострения РА не было ни у одного из пациентов. В группе больных, получавших плацебо, у 8 пациентов отмечено повышение активности РА до умеренной, у 2 сохранялась РЕМ/НАЗ. Результаты нашей работы свидетельствуют о сохранении достигнутого эффекта у больных РА как минимум в течение 3 мес после прекращения терапии ЭТЦ. Наиболее ранним маркёром, отражающим возобновление активности заболевания, был DAS28-CРБ. Полученные данные могут быть использованы в клинической практике, особенно в ситуации непреднамеренного перерыва в лечении в силу различных обстоятельств.
Выводы
1. Этанерцепт в сочетании с метотрексатом является высокоэффективной терапией ревматоидного артрита — в течение 6 мес 82,6% больных достигли цели — ремиссии/низкой активности заболевания (DAS28 < 3,2); у 93% пациентов был хороший ответ по критериям EULAR. Статистически значимое снижение активности по DAS28 отмечалось через 2 мес лечения, а функциональное улучшение по HAQ — после первого месяца терапии.
2. Частота нежелательных явлений составила 65,5%. В большинстве случаев были лёгкими; прекращение терапии этанерцептом вследствие нежелательных явлений потребовалось 4 (13,8%) больным. Местные постинъекционные реакции зарегистрированы у 7 (24,1%) пациентов и не требовали отмены препарата.
3. Длительность сохранения ремиссии/низкой активности заболевания после прекращения терапии составила 3 мес, наиболее ранним маркёром возобновления активности является DAS28-C-реактивный белок.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. В работе использованы данные участников многоцентрового международного клинического исследования B1801315, организованного компанией Пфайзер.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
2. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е., Лукина Г.В., Жиля-ев Е.В., Амирджанова В.Н., Муравьёв Ю.В., Чичасова Н.В. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» — 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2014; 52(5): 477—94.
3. Каратеев Д.Е. Острые вопросы стратегии лечения ревматоидного артрита. Современная ревматология. 2015; 1: 84—92.
4. Лучихина Е.Л. Прогнозирование и длительное поддержание низкой активности заболевания на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2014; 2: 55—9.
5. Каратеев Д.Е. Факторы, определяющие длительный успех терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2015; 9(3): 54—60.
6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Препарат этанерцепт в современной ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2010; 48(3): 78—82.
7. Пчелинцева А.О., Панасюк Е.Ю., Рябицева О.Ф., Мазуров В.И., Салихов Щ.Г., Сизиков А.Э., Иванова О.Н., Сороцкая В.Н., Се-магина О.В., Виноградова И.Б., Куликова А.И., Денисов Л.Н., Насонов Е.Л. Эффективность этанерцепта у больных ревматоидным артритом (результаты российского многоцентрового исследования ЭТАЛОН). Научно-практическая ревматология. 2013; 51(6): 639—45.
REFERENCES
1. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C., Buch M., Burmester G., Dougados M. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann. Rheum.Dis. 2014; 73(3): 492—509.
2. Nasonov E.L., Mazurov V.I., Karateev D.E., Lukina G.V., Zhily-aev E.V., Amirdzhanova V.N., Murav'ev Yu.V., Chichasova N.V. Project: Recommendations on treatment of rheumatoid arthritis developed by All-Russian public organization «Association of Rheu-matologists of Russia» — 2014 (part 1). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014; 52(5): 477—94. (in Russian)
3. Karateev D.E. Treatment strategy for rheumatoid arthritis: hot topics. Sovremennaya revmatologiya. 2015; (1): 84—92. (in Russian)
4. Luchikhina E.L. The prediction and long-term maintenance of low disease activity during therapy with disease modifying anti-inflam-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1007-1012
Original investigations
matory drugs for rheumatoid arthritis . Sovremennaya revmatologiya. 2014; (2): 55—9. (in Russian)
5. Karateev D.E. Factors determining long-term success of biologic therapy in rheumatoid arthritis . Sovremennaya revmatologiya. 2015; 9(3): 54—60. (in Russian)
6. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Etanercept in modern rheumatology. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010; (3): 78—82. (in Russian)
7. Pchelintseva A.O., Panasyuk E.Yu., Ryabitseva O.F., Mazurov V.I., Salikhov Shch.G., Sizikov A.E., Ivanova O.N., Sorotskaya V.N., Semagina O.V., Vinogradova I.B., Kulikova A.I., Denisov L.N.1, Nasonov E.L. Efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthritis (results of the Russian multicenter ETALON study). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013; 51(6): 639—45. (in Russian)
8 . Albert D .A . Are all biologies the same? Optimal treatment strategies for patients with early rheumatoid arthritis: systematic review and indirect pairwise meta-analysis. J. Clin. Rheumatol. 2015; 21(8): 398—404.
9. Neovius M., Arkema E.V., Olsson H., Eriksson J.K., Kristensen L.E., Simard J.F. et al. Drug survival on TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis comparison of adalimumab, etanercept and infliximab . Ann. Rheum. Dis. 2015; 74(2): 354—60.
10. Thomas S.S., Borazan N., Barroso N., Duan L., Taroumian S., Kretzmann B. et al. Comparative immunogenicity of TNF inhibitors: impact on clinical efficacy and tolerability in the management of autoimmune diseases A systematic review and meta-analysis Bio-Drugs. 2015; 29(4): 241—58.
11. Gallo G., Brock F., Kerkmann U., Kola B., Huizinga T.W.J. Efficacy of etanercept in combination with methotrexate in moderate-to-severe rheumatoid arthritis is not dependent on methotrexate dosage RMD Open. 2016; 2(1): e000186.
12. Detert J., Klaus P. Biologic monotherapy in the treatment of rheumatoid arthritis . Biologics. 2015; 9: 35—43.
13. Tanaka Y., Hirata S. Intensive intervention can lead to a treatment holiday from biological DMARDs in patients with rheumatoid arthritis . Drugs. 2014; 74(18): 2129—39.
14. Anderson J., Caplan L., Yazdany J., Robbins M.L., Neogi T., Mi-chaud K. et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice . Arthritis Care Res. (Hoboken). 2012; 64(5): 640—7.
15. Wiland P., Dudler J., Veale D., Tahir H., Pedersen R., Bukovski J. et al . The effect of reduced or withdrawn etanercept-methotrexate therapy on patient-reported outcomes in patients with early rheumatoid arthritis . J. Rheum. 2016; 43(7): 1268—77.
16. Smolen J.S., Nash P., Durez P., Hall S., Ilivanova E., Irazoque-Pala-zuelos F. et al . Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial . Lancet. 2013; 381(9870): 918—29.
17. van Vollenhoven R.F., 0stergaard M., Leirisalo-Repo M., Uhlig T., Jansson M., Larsson E. et al. Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis. 2016; 75(1): 52—8.
Поступила 04.10.16 Принята в печать 17.01.17
