CC BY
77
К.А. Попугаев1, И.Н. Лобанова1, С.А. Абудеев1, Н.М. Кругля ков1, К.А. Белоусова1, Г.И. Багжанов1, С.А. Бахарев1, Д.Г. Шмарова1, Ю.Д. Удалов1, М.В. Забелин2, А.С. Самойлов1
Катастрофический антифосфолипидный синдром в практике интенсивной терапии
1 ФГБУ «Государственный научный центр — федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, г. Москва 2 Федеральное медико-биологическое агентство, г. Москва
K.A. Popugaev1, I.N. Lobanova1, S.A. Abudee 1 N.M. Krugliakov1, K.A. Belousova1, G.I. Bagzhanov1, S.A. Bakharev1, D.G. Shmarova1, Yu.D. Udalov1, M.V. Zabelin2, A.S. Samoilov1
Catastrophic antiphospholipid syndrome in critical care
1 Research Medical Center Burnasian State, Federal Medical & Biological Agency of Russia Moscow,
2 Federal Medical-Biological Agency, Moscow
Ключевые слова: синдром диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, тромботи-ческая тромбоцитопеническая пурпура, гемо-литико-уремический синдром, катастрофический антифосфолипидный синдром, тромбоэмбо-лические осложнения.
Keywords: disseminated intravascular coagulation, heparin-induced thrombocytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic-uremic syndrome, catastrophic antiphospholipid syndrome, thromboembolic complications.
Ишемическое повреждение органов является одним из ведущих механизмов патогенеза критических состояний и стандартных механизмов танатогенеза. В связи с крайне высокой значимостью проблемы тромбоэмболических осложнений их профилактика входит в современные протоколы ведения всех реанимационных состояний. Однако частота развития этих осложнений при критических состояниях остается высокой, а в ряде клинических ситуаций у реанимационных пациентов происходит формирование диффузных тромботических микроангиопа-тий. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром и катастрофический антифосфолипидный синдром представляют собой состояния, встречающиеся в практике интенсивной терапии и проявляющиеся выраженной гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими осложнениями, которые невозможно корректировать, используя стандартные подходы к ан-тикоагулянтной терапии.
Ischemic damage of organs is one of the leading mechanisms of the pathogenesis in critical illnesses and the standard mechanisms of thanatogenesis. Prevention methods for thromboembolic events are included in contemporary protocols ofmanagement. However, rates of these complications remain high, and diffuse thrombotic microangiopathy can occur in critically ill patients. The syndrome of disseminated intravascular coagulation, heparin-induced thrombocytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic-uremic syndrome, and catastrophic antiphospholipid syndrome can be developed in critically ill patients, and manifested with hypercoagulation and thromboembolic complications, which can not be prevented with standard anticoagulation prophylactics.
Профилактика, коррекция органной дисфункции и временное замещение утраченных функций жизненно важныгх органов представляют собой суть интенсивной терапии. Поддержание адекватной оксигенации артериальной крови и адекватного артериального давления является обязательным направлением интенсивной терапии. Однако в практике интенсивной терапии часто органное повреждение и дисфункция развиваются, несмотря на строгое поддержание целе-выгх значений оксигенации и гемодинамики. Причиной такой ситуации является функциональное или анатомическое нарушение органного кровотока. Функциональные нарушения развиваются при утрате ауторегуляции органного кровотока. Проблема нарушенной ауто-регуляции органного кровотока наиболее актуальна в нейрореаниматологии, когда срыв ауторегуляции церебрального кровотока может стать непосредственной причиной ишеми-ческого повреждения мозга, отека, дислокации, вклинения и смерти [18].
Анатомическое нарушение органного кровотока в практике интенсивной терапии чаще всего происходит по причине тром-ботических и тромбоэмболических состояний. В связи с крайне высокой значимостью этой проблемы профилактика тромбоэмболиче-ских осложнений входит в современные протоколы ведения всех реанимационныгх состояний. Однако частота развития этих осложнений при критических состояниях остается высокой, а в ряде клинических ситуаций у реанимационных пациентов происходит формирование диффузных тромботических микроанги-опатий. Существует целый ряд заболеваний и синдромов, проявляющихся генерализованным тромбообразованием. Основным звеном патогенеза при этих состояниях является формирование множественных тромбозов различных сосудов, что в итоге приводит к органной дисфункции. Классическим примером такого состояния является синдром диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Однако одним ДВС-синдромом не ограничивается спектр диффузныгх тромботических ми-кроангиопатий. Катастрофический антифос-фолипидный синдром (КАФС), тромботиче-ская тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) так-
же проявляются развитием диффузных тромбозов, приводящих к органной дисфункции [4—6; 14; 27]. В отличие от ситуации с ДВС-синдромом, у реаниматологов крайне низкая настороженность в отношении гипотетической вероятности развития у реанимационного пациента гепарин-индуцированной тромбоцито-пении (ГИТ), ТТП, ГУС и КАФС. Однако при развитии этих состояний требуется специфическая терапия, без которой невозможно добиться коррекции гиперкоагуляционного статуса и соответственно рассчитывать на благоприятный исход заболевания. Далее приведены три клинических наблюдения КАФС у реанимационныгх пациентов и обзор литературы, посвященный проблеме тромботических микроанги-опатий у пациентов в критическом состоянии.
Наблюдение 1
Пациент Ц., 27 лет, заболел остро, когда появились слабость, заложенность носа, насморк, сухой кашель и фебрильная лихорадка. На следующий день развилась дыгхательная недостаточность, и пациент быш госпитализирован. Рентгенологически быша вышвлена двусторонняя субтотальная пневмония, начата антибактериальная терапия. Спустя несколько часов пациент быш интубирован и начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Несмотря на проведение ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ) более 12 см Н2О и фракцией кислорода (FiO2) 100% у пациента сохранялся низкий индекс оксигенации (р/ /<100). Быша начата антибактериальная терапия левофлоксацином и амоксиклавом. В связи с отсутствием положительной динамики и сохранявшейся гипоксемией на 2-е сутки пребывания пациента в клинике (3-и с момента заболевания) быио принято решение о проведении вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (V-V ЭКМО). Пациент быш подключен к ЭКМО сотрудниками ЭКМО-центра ФМБА России и транспортирован на ИВЛ и ЭКМО в центр анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. При поступлении состояние оценивалось по APACHE - 31, SAPS II - 56, SOFA - 12, Murray — 3. По лабораторным данным: лейкоциты 15,0х10/л, гемоглобин 92 г/л, тромбоциты 187х10/л, АЧТВ 29,7 сек, МНО 1,18, ан-
титромбин III 63,9%, протеин С 0,53, активность протеина С 71,8%, активность протеина S 62,3%, фибриноген 7,94 г/л, СРБ 346 мг/л, PCT>5 нг/мл, креатинин 121,4 мкмоль/л, мочевина 10,6 ммоль/л, билирубин 13,9 мкмоль/л, АЛТ 38,3 ед./л, АСТ 44,8 ед./л. При КТ-исследовании подтверждена двусторонняя полисегментарная пневмония, а также выявлена ишемия верхнего полюса левой почки (рис. 1). По данным УЗИ вен нижних конечностей выявлялся тромбоз суральных вен без флотации.
Несмотря на V-V ЭКМО с объемом кровообращения 4,5—5,0 л/мин, потоком газовой смеси 8—10 л/мин, фракцией кислорода 100%, сохранялась потребность в проведении ИВЛ с жесткими параметрами вентиляции: PEEP 12-15 см H2O, FiO2 65-75%. Напряжение кислорода в артериальной крови при этом оставалось 80-100 мм рт. ст. Использовали прон-позицию с экспозицией 12-18 ч, на фоне которой газовый состав артериальной крови несколько улучшался, но при возвращении пациента на спину вновь происходило ухудшение состояния.
На 6-е сутки от момента заболевания в микробиологическом исследовании в мокроте выявлены возбудители Klebsiella pneumonia и Legionella. Антибактериальная терапия была скорректирована, и пациент начал получать колистин, тигациклин, тиенам и левофлокса-цин. На этом фоне отмечено снижение маркеров воспаления: лейкоциты 12,3х10/л, СРБ 303,9 мг/л, PCT>2. Однако динамики по газовому составу артериальной крови и рентгенологической картине не отмечалось, пациенту были проведены скрининговые тесты анти-фосфолипидного синдрома. Волчаночный антикоагулянт был повышен в 2 раза, до 88,9 сек, подтверждающий тест — до 53,3 сек (норма — 30—38 сек), отношение (НО) 1,73 (норма — 0,8—1,2). Таким образом, на осно-
вании вышвленныгх тромбозов вен ног, ише-мического повреждения почки, распространенного поражения легких и положительных скрининговых тестов был установлен диагноз КАФС. Начата пульс-терапия метилпреднизо-лоном в дозе 1000 мг/сут в течение 5 дней с последующими 5 сеансами обменного плазма-фереза. Вместе с этим проводилась антикоа-гулянтная терапия нефракционированным гепарином в виде постоянной инфузии под контролем АЧТВ, тромбодинамики и ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ).
На фоне этой терапии состояние существенно улучшилось, в течение недели нормализовался газовый состав артериальной крови, улучшилась рентгенологическая картина (рис. 2), что позволило отлучить пациента от У-У ЭКМО, длительность которой составила 12 суток.
Продолжалась ИВЛ через трахеостоми-ческую канюлю с ПДКВ 5—7 см Н2О и ЕЮ2 35—40%. Через 5 суток после прекращения ЭКМО, на 23-и сутки от начала заболевания, у пациента развился спонтанный левосторонний пневмоторакс, вероятно, вследствие разрыва буллы. Пневмоторакс был успешно дренирован (рис. 3).
Через 7 суток, на 30-е сутки после начала заболевания, пациент был переведен в другой стационар для дальнейшего лечения. Несмотря на весь комплекс проводимой интенсивной терапии, у пациента развились эмпиема плевры, сепсис и наступил летальный исход спустя 25 суток, на 55-е сутки после начала заболевания.
Наблюдение 2
Пациент Ш, 34 года, перенес осте-осинтез ключицы. Спустя несколько суток развился пристеночный тромбоз подключичной артерии. На фоне проведения консер-
Рис. 1. КТ органов грудной и брюшной полости
Рис. 2. Рентгенологическая картина в динамике
вативной антикоагулянтной и антиагрегант-ной терапии удалось добиться полной река-нализации артерии. Через два месяца у пациента развилось острое нарушение мозгового кровообращения (OHMК) по ишемиче-скому типу в бассейне правой среднемозго-вой артерии (CMA), проявившееся умеренным левосторонним гемипарезом. Пациент был госпитализирован, на фоне проводи -мой терапии состояние стабилизировалось, однако на 7-е сутки развился рецидив инсульта, который манифестировал угнетением сознания до сопора, нарастанием выраженности гемипареза и появлением левосторонней гемианопсии. Пациент был переведен в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. При поступлении в клинику состояние оценивалось по APACHE — 2, SAPS II — 8. Неврологически выявлялся левосторонний гемипарез со снижением силы
Рис. 3. Рентгенологическая картина дренированного пневмоторакса
до 3 баллов. При УЗИ вен ног выявлен тромбоз глубоких вен справа без флотации. При МРТ-исследовании головного мозга была выявлена картина мультиинфарктного состояния в обоих полушариях мозга и мозжечка разной степени давности с наличием острых очагов в полушариях мозжечка, правых отделах моста, левой затылочной доле и признаки окклюзии правой задней мозговой артерии (рис. 4).
По лабораторным данным: лейкоциты 9,7х10/л, гемоглобин 142 г/л, тромбоциты 198х10/л, СРБ 0 мг/л, АЧТВ 38,1 сек, МНО 1,19, антитромбин III 63,9%, фибриноген 7,94 г/л, протеин С 0,55, активность протеина С 75,8%, активность протеина S 63,5%. Волчаночный антикоагулянт был повышен до 56,1 сек (норма — 31—44 сек), а подтверждающий тест — до 42,8 сек (норма — 30—38 сек). В связи с наличием тромбоза глубоких вен, тромбоза подключичной артерии в анамнезе, рецидивирующими нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу на фоне повышенных уровней скрининговых тестов антифосфоли-пидного синдрома диагностирован КАФС.
Начата патогенетическая терапия КАФС. Были проведены 5-суточный курс пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут и 3 сеанса обменного плазма -фереза. Проводилась антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами и де-загрегантная терапия аспирином, доза которых подбиралась под контролем тромбодина-мики, РОТЭМ и агрегации тромбоцитов. На этом фоне была отмечена существенная по-
Рис. 4. МРТ головного мозга
ложительная динамика в виде нормализации лабораторных показателей системы гемостаза и регресса очаговой неврологической симптоматики. Через 10 суток больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии.
Наблюдение 3
Пациент Б., 68 лет, в течение долгого времени страдал псориазом, сахарным диабетом II типа, гипертонической болезнью. Обратился за медицинской помощью в связи с недомоганием и слабостью. Пациент был госпитализирован. Состояние в течение последующих 2 суток продолжало прогрессивно ухудшаться: развились коматозное состояние, судороги, артериальная гипотензия, потребовавшая инфузии симпатомиметиче-ских препаратов. Пациент был интубиро-ван и на 3-и сутки переведен в другой стационар, где при поступлении была выявлена выраженная гипонатриемия — 108 ммоль/л. Состояние оставалось тяжелым, проводились седация, ИВЛ и вазопрессорная поддержка. Уровень натрия был нормализован в течение 50 часов. На 6-е сутки с момента первичной госпитализации пациент был транспортирован санитарной авиацией ФМБА России в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.
При поступлении состояние оценивалось по APACHE - 16, SAPS II - 22. Обращал на себя внимание бронзовый оттенок кожных покровов. Неврологически у пациента отмечались сопорозное состояние, дисфаги-ческие нарушения, тетрасиндром со снижением силы в руках до 3-4 баллов, в ногах — до 1-2 баллов. Была произведена трахе-остомия и продолжена ИВЛ. По лабораторным данным: лейкоциты 12,5х10/л, гемо-
глобин 134 г/л, тромбоциты 212х10/л, СРБ 94 мг/л, PCT <0,5 нг/мл, АЧТВ 27,8 сек, МНО 0,97, антитромбин III 66,7%, ПТИ 103%. Волчаночный антикоагулянт был повышен до 64,4 сек, подтверждающий тест — до 47,89 сек. Выявлялись умеренная гипонатриемия до 133 ммоль/л, нормокалиемия 4,5 ммоль/л, АКТГ 53,34 пг/мл (норма — 4,7—48,8 пг/мг), кортизол 152,4 (норма — 171—536 нмоль/л).
При КТ- и МРТ-исследовании головного мозга патологических изменений выявлено не было. При КТ-исследовании органов живота были выявлены тромбоз желудочной артерии, ишемия сегмента печени и верхнего полюса левой почки (рис. 5)
Таким образом, в связи с наличием тромбоза желудочной артерии, ишеми-ческих изменений в сегменте печени и полюсе почки в комбинации с положительными скрининговыми тестами антифосфоли-пидного синдрома поставлен диагноз КАФС. Гипонатриемия, артериальная гипотензия, сниженный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ свидетельствовали о наличии первичной надпочечниковой недостаточности, которая могла также развиться в рамках КАФС. Сниженный уровень сознания, дисфагические нарушения, тетрасин-дром были расценены как последствие грубых водно-электролитных нарушений, когда уровень натрия был нормализован неадекватно быстро. Были проведены патогенетическая терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут в течение 5 суток и 5 сеансов обменного плазмафереза, симптоматическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами и дезагрегантная терапия, а также заместительная терапия гидрокор-
Рис. 5. КТ-исследование головного мозга, брюшной полости
тизоном. На фоне проводимой терапии удалось корректировать изменения в системе гемостаза и компенсировать надпочечниковую дисфункцию. Постепенно у пациента регрессировали расстройства сознания и двигательные нарушения, был стабилизирован водно-электролитный баланс, восстановилось самостоятельное дыхание. Пациент находился в отделении реанимации в течение 33 суток, затем был переведен в неврологическое отделение для дальнейшей реабилитации и выписан из клиники на 62-е сутки после поступления в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение
Во всех приведенных наблюдениях выявлялся распространенный тромботический процесс с формированием ишемии в различных органах и тканях. В наблюдении 1 были выявлены тромбозы в венах ног и рук и ишемическое повреждение полюса почки. В наблюдении 2 выявлялись тромбозы вен ног, подключичной и среднемозговой артерий. В наблюдении 3 были выявлены тромбоз вен ног, желудочной артерии, ишемическое повреждение сегмента печени и верхнего полюса левой почки. Эти тромботиче-ские осложнения развивались, несмотря на проведение стандартной профилактической антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Интересно, что тромбозы формировались вне зависимости от выбора антикоагулянта и комбинации антикоагулянтных и ан-тиагрегантных препаратов. В наблюдении 1 пациенту проводили ЭКМО, и он получал не-фракционированный гепарин в виде постоянной инфузии. Система гемостаза тщательно контролировалась не только исследованием рутинных коагулологических параметров (АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриноген, тромбо-
циты), но и с помощью глобальных методов оценки системы гемостаза — РОТЭМ. Во наблюдениях 2 и 3 пациенты получали комбинацию фракционированного гепарина (энок-сипарина) и аспирина. В этих наблюдениях также проводился адекватный лабораторный мониторинг состояния системы гемостаза. Из этого следует, что факт использования анти-коагулянтных и антиагрегантных препаратов не исключает возможности развития распространенных тромботических осложнений у реанимационных пациентов. Реаниматологу необходимо сохранять высокий уровень настороженности в отношении возможного развития тромбоэмболических осложнений на фоне использования стандартных схем анти-коагулянтной терапии, а при выявлении таких осложнений необходимо исключать специфические гиперкоагуляционные состояния. В таких ситуациях следует проводить дифференциальную диагностику между ДВС, ГИТ, ТТП, ГУС и КАФС.
При ДВС-синдроме, который развивается у пациентов с тяжелым сепсисом, политравмой, акушерскими осложнениями, панкреонекрозом, печеночной недостаточностью, возможно формирование распространенных тромбозов [22]. ДВС происходит при одновременном развитии у пациента следующих событий: (1) гиперпродукция тромбина, опосредованная активацией VII фактора при повышении уровня тканевого фактора (внешний путь активации системы гемостаза); (2) снижение концентрации естественных антикоагулянтных факторов (антитромбин III, протеин С и S) при их потреблении, капиллярной утечке, ферментативной деградации или их нарушенного синтеза гепатоци-тами; (3) нарушение процесса фибринолиза при гиперпродукции активаторов плазмино-
гена эндотелиальными клетками; (4) активация воспаления [8; 16; 22; 34; 35; 55]. При потреблении плазменных и клеточных факторов свертывания происходит декомпенсация системы гемостаза и развиваются диффузные кровотечения.
Диагностика ДВС основана на выявлении триггерных состояний, соответствующей клинической симптоматики и анализа следующих лабораторных параметров: тромбоциты, продукты деградации фибрина, про-тромбиновое время и фибриноген (табл. 1). Терапия ДВС заключается в возмещении плазменных и клеточных факторов свертывания, утраченных при генерализованном тромбообразовании, и назначении адекватной антикоагуляции [9; 21; 36].
В приведенных нами наблюдениях у пациентов отсутствовали как лабораторные критерии, необходимые для постановки диагноза ДВС, так и диффузные кровотечения. Это позволило исключить ДВС у наших пациентов.
Таблица 1 Диагностические критерии ДВС
Лабораторные параметры Значения
Тромбоциты >100 тыс./мкл = 0 баллов <100 тыс./мкл = 1 балл <50 тыс./мкл = 2 балла
Продукты деградации фибрина Нет = 0 баллов Умеренное повышение = 2 балла Выраженное повышение = 3 балла
Протромбиновое время <3 сек = 0 баллов >3, но <6 сек = 1 балл >6 сек = 2 балла
Фибриноген >1 г/л = 0 баллов <1 г/л = 1 балл
5 и более баллов = ДВС
При ГИТ могут формироваться генерализованные венозные и артериальные тромбозы. Патогенез ГИТ заключается в образовании антител к комплексу гепарин-PF4-рецептор тромбоцитов с последующей активацией тромбоцитов и формированием распространенных тромбозов. Диагностика ГИТ основана на анализе выраженности тромбоцитопении, времени ее появления, степени распространенности тромбозов и исключении альтернативных причин тромбозов (табл. 2) [38].
Терапия ГИТ заключается в незамедлительной отмене любых гепаринов — фракционированных и нефракционированных, которые не должны использоваться даже в минимальных количествах, например, для промывки венозных и артериальных линий. Одновременно назначаются синтетические прямые ингибиторы II или X фактора — бивалирудин или фондапаринукс соответственно [48].
В приведенных нами наблюдениях у пациентов отсутствовали диагностические критерии ГИТ, а коррекция тромботических осложнений не требовала отмены гепаринов. Исходя из этого, был сделан вывод об отсутствии ГИТ у наших пациентов.
ТТП может быть еще одной причиной генерализованных венозных и артериальных тромбозов. Патогенез ТТП заключается в дефиците фермента ADAMATS 13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13), расщепляющего фактор фон Виллебранда [23; 56]. ТТП может быть врожденной или приобретенной. При врож-
Шкала диагностики ГИТ «4 T's» Таблица 2
Показатель 2 балла 1 балл 0 баллов
Тромбоцитопения Снижение тромбоцитов более чем на 50% от исходного или минимальный уровень > 20 тыс./мкл Снижение тромбоцитов на 30—50% от исходного или минимальный уровень 10—19 тыс./мкл Снижение тромбоцитов менее 30% от исходного или минимальный уровень <10 тыс./мкл
Время развития тромбоцитопении после начала гепарина 5—10 сут или в течение суток при использовании гепарина в течение предшествующих 100 сут Позже 10 сут или данных о точном времени развития нет Ранее 4 сут при отсутствии приема гепаринов ранее
Тромбозы Подтвержденные новые тромбозы; некрозы кожи; острые системные реакции при внутривенном введении гепаринов Прогрессирование или рециди-вирование тромбозов на фоне гепаринов; эритематозные повреждения кожи (без некрозов); недоказанное подозрение на тромбозы Нет тромбозов
Альтернативные причины тромбозов Отсутствуют Возможны Установлены
<4: ГИТ маловероятна; 4—5: ГИТ возможна; >5: ГИТ крайне вероятна
денной ТТП дефицит фермента АБАМАТБ 13 обусловлен генетическим дефектом, а при приобретенной ТТП причиной является аутоиммунное повреждение, приводящее к разрушению этого белка [2]. Триггерами приобретенной ТТП являются инфекция, эклампсия, некоторые препараты (клопидогрель, такро-лимус, сикролимус), трансплантация почки, легких, костного мозга [30].
ТТП, как и ГИТ, проявляется развитием тромбозов, венозных или артериальных, и тромбоцитопенией. Преимущественно поражаются артериолы, капилляры и венулы. При ТТП чаще происходит повреждение сосудов головного мозга, почек и сердца, реже
— легких. Однако не исключено вовлечение в патологический процесс и других органов и тканей [8]. Клиническая картина обусловлена тем, в сосудах каких органов развились тромбозы. При повреждении сосудов головного мозга развиваются различные варианты нарушения сознания, очаговая неврологическая симптоматика, судороги [3]. При повреждении почек снижается скорость клубочковой фильтрации. При вовлечении в патологический процесс сосудов сердца развиваются нарушения ритма, кардиомиопа-тия, острый коронарный синдром с повышением уровня кардиоспецифичных ферментов [25; 28; 43; 50; 54]. Повреждение сосудов легких при ТТП может приводить к изменениям, напоминающим РДС [10].
Диагностика ТТП основана на выявлении соответствующей клинической картины, тромбоцитопении, которая может достигать выраженных значений (<30 тыс./мкл), анемии с шистоцитозом и сниженного уровня АБАМАТБ 13 в плазме (ниже 10%) [23; 56]. Патогенетическая терапия приобретенной ТТП заключается в коррекции аутоиммунных реакций. Первая линия этой опции
— пульс-терапия глюкокортикостероидны-ми гормонами, обменный плазмаферез, вторая линия — использование моноклональ-ных антител к СБ20 (ритуксимаб) [13; 20; 32; 52]. Вместе с этим чрезвычайно важным является проведение адекватной анти-коагулянтной и антиагрегантной терапии. Кроме того, терапия должна быть направлена на лечение последствий ишемического повреждения органов.
В приведенных нами наблюдениях мы не исследовали уровень АБАМАТБ 13 в плазме, но отсутствие тромбоцитопении и анемии с шистоцитозом у наших пациентов делало вероятность ТТП у них крайне низкой.
При ГУС также возможно развитие генерализованных тромбозов. Патогенез ГУС заключается в аутоиммунно опосредован -ной активации системы комплемента, ведущей к образованию распространенных тромбозов [26; 45]. В зависимости от триггера аутоиммунного процесса выделяют две формы ГУС: индуцированный токсином Шига кишечной палочки (ШТКП-ГУС) и индуцированный неспецифическими факторами, например инфекцией, травмой, эклампсией, — атипичный ГУС (а-ГУС) [26; 40]. Патогномоничной особенностью ШТКП-ГУС является начало болезни с развития кровавой диареи после употребления в пищу еды или воды, контаминированной кишечной палочкой. ГУС является генетически детерминированной патологией: как минимум у 30—50% пациентов с ГУС удается обнаружить гетерозиготные мутации в генах, кодирующих белки системы комплемента [11; 39; 45].
При ГУС почти всегда развиваются тромбоцитопения, анемия с шистоцитозом и ишемическое повреждение почек и других органов и тканей — головного мозга, печени, легких, надпочечников [21; 48]. Вовлечение почек является патогномоничным для ГУС. Диагностика ШТКП-ГУС основана на выявлении соответствующей клинической картины и обнаружении токсина Шига в стуле. Диагностика а-ГУС сложнее и основана на анализе клинической картины, данных генетических исследований и уровней белков комплемента в плазме, чувствительность и специфичность которых, однако, невысоки [11; 24; 53].
Терапия ГУС, как и ТТП, включает две линии. Первая так же, как и в ситуации с ТТП, заключается в пульс-терапии глю-кокортикостероидными гормонами, обмен -ном плазмоферезе и терапии иммуноглобулинами [29; 48]. При неэффективности первой линии терапии следует перейти ко второй, которая состоит в использовании моно-клональных антител. В отличие от ТТП, при которой применяются моноклональные ан-
титела к CD20, при ГУС используются мо-ноклональные антитела к белку комплемента С5 (экулизумаб) [33; 57]. В приведенных нами наблюдениях мы исключили наличие ГУС, основываясь на отсутствии тромбоцитопении, анемии с шистоцитозом и почечной дисфункции.
При КАФС также происходит развитие генерализованных тромбозов, как венозных, так и артериальных. Образуются аутоиммунные антифосфолипидные антитела, которые, воздействуя на тромбин, индуцируют генерализованное тромбообразование [37; 46]. Необходимым фоном является дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина III, протеина C и S. Оба процесса в большей или меньшей степени генетически детерминированы [15]. Триггером, запускающим аутоиммунный процесс, может стать любое стрессовое воздействие: инфекция, операция, онкологический процесс и другие острые ситуации [51]. Наиболее частыми возбудителями, с которыми ассоциировано развитие КАФС, являются кишечная палочка, клебсиелла, сальмонелла, стрептококк, стафилококк, вирус гепатита С, вирусы семейства герпес [1] . Типичными триг-герными состояниями являются также беременность и ее осложнения, прежде всего связанные с эклампсией [42]. Исторически КАФС был впервые описан именно в акушерской практике.
В приведенных наблюдениях были различные триггерные состояния. В наблюдениях 1 и 3 развитию КАФС предшествовали ОРВИ, пневмония, синусит, а в наблюдении 2 — перелом ключицы с последующим ее остеосинтезом. Следует отметить, что тяжесть триггерных состояний в приведенных наблюдениях варьирует в крайне широких пределах. Так, в наблюдении 2 триггером стал остеосинтез ключицы — рутинное оперативное вмешательство, протекающее без осложнений у большинства пациентов. В наблюдении 1 триггером КАФС стала внебольничная пневмония крайне тяжелого течения, при котором летальность превышает 50% [19]. Это свидетельствует о том, что на исход заболевания пациента с КАФС, летальность при котором, по данным литературы, составляет около 40%,
оказывает влияние не только выраженность тромбоэмболических осложнений, непосредственно ассоциированных с КАФС, но и тяжесть триггерного состояния [12].
Клинически КАФС проявляется органной дисфункцией, развивающейся вследствие появления тромбозов сосудов соответствующих органов и тканей, и тромбоэмболически-ми осложнениями. По данным литературы, нет таких органов и тканей, которые не могут быть поражены при КАФС. Описаны ише-мические повреждения почек (~73% наблюдений), легких (~60% наблюдений), мозга (~56% наблюдений), сердца (~50% наблюдений) [51]. Вовлечение легких при КАФС клинически может проявляться развитием тяжелого РДС [47]. Примером драматического повреждения легких, проявившегося крайне тяжелым РДС, стало наблюдение 1, при котором улучшение оксигенации произошло только на фоне пульс-терапии глюко-кортикостероидными гормонами и обменного плазмафереза. Наблюдение 2 демонстрирует развитие рецидивирующего тромбоза средней мозговой артерии, приведшего к рецидивам ишемического инсульта. Добиться нормализации системы гемостаза удалось только после проведения пульс-терапии глюкокортико-стероидными гормонами и обменного плаз-мафереза.
В литературе есть сообщения о развитии тромбозов при КАФС в сосудах печени, кожи, надпочечников, кишечника, селезенки, поджелудочной железы, роговицы, костного мозга, яичников, предстательной железы, а также в венах ног [15]. Наблюдение 3 демонстрирует редкое состояние, при котором КАФС проявился в том числе тяжелой первичной надпочечниковой недостаточностью [17; 49].
Вместе с ишемическим повреждением различных органов и тканей при КАФС могут развиваться и геморрагические осложнения с вовлечением также почти любого органа [17; 47]. Частота геморрагических осложнений по сравнению с ишемическими существенно ниже, и, вероятно, большинство эпизодов кровотечений развиваются уже после проведения курса патогенетической терапии, на фоне коррекции патологической активации тромбина. Следует чрез-
вычайно внимательно подходить к коррекции антикоагулянтной терапии у больных с КАФС в процессе проведения интенсивной терапии.
Диагностика КАФС основана на выявлении тромбозов сосудов как минимум трех органов и тканей в комбинации с повышением уровня волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных и/или антину-клеарных антител (табл. 3). В приведенных нами наблюдениях у пациентов были выявлены триггерные состояния, распространенные тромбозы, повышение уровня волчаночного антикоагулянта. Клиническая картина развивалась у всех пациентов в течение нескольких дней. Уровни антифосфолипидных и антинуклеарных антител были исследованы в двух наблюдениях и находились в пределах нормы. По данным литературы, такая ситуация нередкая, и негативный результат не является критерием, исключающим КАФС [41].
В терапии КАФС следует выделить четыре основных направления: (1) патогенетическая терапия КАФС — блокирование аутоиммунного процесса, приводящего к активации тромбина и формированию генерализованных тромбозов; (2) симптоматическая терапия КАФС — адекватное управление системой гемостаза; (3) терапия последствий нарушения кровообращения органов и тканей — коррекция органной дисфункции и при необходимости временное замещение утраченных органных функций; (4) этиотропная терапия триггерных состояний — терапия состояний, которые индуцировали КАФС, вместе с ним обусловливают тяжесть клинической ситуации и могут оказать непосредственное влияние на исход заболевания.
Цель патогенетической терапии КАФС заключается в блокировании аутоиммунно опосредованной активации тромбина. Как при ТТП и ГУС, блокирование аутоиммунного процесса при КАФС включает две линии. Первая линия: пульс-терапия глюкокор-тикостероидными гормонами, обменный плаз-маферез и инфузия иммуноглобулинов [7]. При неэффективности первой линии показана более агрессивная терапия — вторая линия: моноклональные антитела к СБ20 — ри-туксимаб. Критерием эффективности этого направления терапии следует считать достижение терапевтической гипокоагуляции с помощью стандартных доз антикоагулянтных и антиагрегантных препаратов. Следовательно, показанием для использования ритуксима-ба при КАФС является сохраняющийся ги-перкоагуляционный статус после проведения пульс-терапии глюкокортикостероидными гормонами, обменного плазмофереза и введения иммуноглобулинов.
Патогенетическую терапию КАФС у реанимационныгх пациентов можно рассматривать в качестве новой парадигмы интенсивной терапии. Общепринятые протоколы ведения пациентов с тяжелым РДС, ише-мическим инсультом и первичной надпочеч-никовой недостаточностью не предполагают использования ни пульс-терапии глюкокор-тикостероидными гормонами, ни обменного плазмафереза, ни иммуноглобулинов, ни мо-ноклональных антител. Более того, исходя из классических представлений о принципах проведения интенсивной терапии, некоторые опции, например пульс-терапия и моноклональные антитела, противопоказаны у реанимационных пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями. Однако наши наблюдения демонстрирует, что только исполь-
Таблица 3 Диагностические критерии КАФС
КАФС диагностируется при наличии всех 4 критериев КАФС возможен
1. Подтвержденные тромбозы сосудов трех и более органов и/или тканей. 2. Появление клинической картины в течение недели. 3. Повышение лабораторныгх маркеров (волчаночный антикоагулянт, и/или антикардиолипин, и/или антп-Р2СР1 в титре выше 40 Ед/л). 4. Исключение альтернативных причин тромбозов и клинической симптоматики • Все перечисленные критерии, но подтверждено наличие тромбозов сосудов двух органов и/или тканей. • Все перечисленные критерии кроме лабораторныгх маркеров (раннее наступление летального исхода). • 1 + 2 + 4. • 1 + 3 + 4 + появление клинической симптоматики в течение 7—30 сут на фоне проводимой антикоагуляции
зование этих агрессивных методик позволило добиваться положительной динамики в состоянии пациентов. Так, проведение агрессивных методов патогенетической терапии КАФС в наблюдении 1 у пациента с тяжелым РДС привело к улучшении оксигенации и восстановлению функции легких, в наблюдении 2 у пациента с ишемическим инсультом произошло улучшение неврологической симптоматики, удалось добиться профилактики развития новых рецидивов острого нарушения мозгового кровообращения, а в наблюдении 3 у пациента с генерализованными тромбозами были достигнуты целевые параметры терапевтической гипокоагуляции.
Вторым направлением терапии КАФС является адекватное управление системой гемостаза. По литературным данным, на сегодня нет доказанных эффективных схем использования антикоагулянтных и антиа-грегантных препаратов при КАФС [7; 31]. Вероятно, оптимальным методом является комбинация низкомолекулярных гепари-нов и аспирина, дозу которых следует подбирать под контролем прежде всего глобальных методов оценки гемостаза — ТЭГ, РОТЭМ, тромбодинамики. Следует обратить внимание на то, что используемые дозы антико-агулянтных и антиагрегантных препаратов необходимо тщательно подбирать на фоне и после проведения патогенетической терапии КАФС. Это обусловлено тем, что при эффективности патогенетической терапии происходит коррекция гиперкоагуляции, и высокие дозы антикоагулянтных и антиаггре-гантных препаратов могут стать избыточными, вызвать гипокоагуляцию и геморрагические осложнения. В этой связи особую ценность приобретают глобальные методы оценки гемостаза.
Третьим направлением терапии КАФС является коррекция органной дисфункции и при необходимости — временное замещение утраченных органных функций. В наблюдении 1 утраченная функция легких замещалась вено-венозной ЭКМО. В наблюдении 2 профилактика дальнейшего повреждения зоны пенумбры достигалась жестким контролем артериального давления. Таким образом, при ведении пациента с КАФС должны использоваться те методики, которые позволя-
ют временно заместить утраченные функции поврежденных органов, рассчитывая на коррекцию ишемического повреждения органов на фоне проводимой агрессивной патогенетической терапии.
И, наконец, четвертым направлением терапии КАФС является терапия триг-герных состояний. В ряде ситуаций триг-герные состояния являются крайне тяжелыми и могут определять исход состояния вместе с КАФС. Так, например, в наблюдении 1 триггерным состоянием была тяжелая вне-больничная пневмония, представлявшая собой реальную угрозу жизни. Поэтому верификация возбудителя, рациональная антимикробная терапия, проведение протективной ИВЛ, дренирование гидропиоторакса имели такое же значение для исхода, как и коррекция КАФС. В наблюденияъ 2 и 3 триггерные состояния не определяли исход заболевания.
Заключение
Своевременное выявление и адекватная коррекция КАФС, как и других состояний, проявляющихся развитием генерализованных тромбозов и тромбоэмболических осложнений - КАФС, ДВС, ГИТ, ТТП и ГУС, могут стать новой парадигмой интенсивной терапии. Приведенные клинические наблюдения демонстрируют, что своевременная диагностика КАФС и адекватная патогенетическая и симптоматическая терапия этого синдрома вместе с терапией, направленной на замещение временно утраченных органных функций, и с этиотропной терапией триггерных состояний могут быть эффективными и успешными. Для совершенствования диагностических и терапевтических протоколов ведения реанимационных пациентов с КАФС необходимо проведение дальнейших исследований.
Литература
1. Abdel-Wahab N., Lopez-Olivo M.A., Pinto-Patarroyo G.P. et al. Systematic review of case reports of antiphospholipid syndrome following infection // Lupus. 2016. No. 25. P. 1520-1531.
2. Abe T., Sasaki A., Ueda T. et al. Complement — mediated thrombotic microangiopathy secondary to sepsis - induced disseminated
intravascular coagulation successfully treated with eculizumab // Medicine. 2017. No. 96. P. 6.
3. Amorosi E.L., Ultmann J.E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 16 cases and review of the literature // Medicine. 1966. No. 45. P. 130-159.
4. Arepally G.M., Ortel T.L. Clinical practice. Heparininduced thrombocytopenia // The New England Journal of Medicine. 2006. No. 355. P. 809-817.
5. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: International consensus statement on classification criteria and treatment guidelines // Lupus. 2003. No. 12. P. 530-534.
6. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome // Clinical and Laboratory Features of 50 Patients. Medicine (Baltimore). 1998. No. 77. P 195-207.
7. Asherson R.A., Espinosa G., Cervera R. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: Proposed guidelines for diagnosis and treatment // Journal of Clinical Rheumatology. 2002. No. 8. P. 157-165.
8. Berkowitz L.R., Dalldorf F.G., Blatt P.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A pathology review // JAMA. 1979. No. 241. P. 1709-1710.
9. Bick R.L. Disseminated intravascular coa-gul ation. Current concepts etiology, patho-physiology, diagnosis, and treatment // Hematology/Oncology Clinics of North America. 2003. No. 17. P. 149-176.
10. Bone R.G., Henry J.E., Petterson J. et al. Respiratory dysfunction in thrombotic thrombocytopenic purpura // The American Journal of Medicine. 1978. No. 65. P. 262270.
11. Bresin E., Rurali E., Caprioli J. et al. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype // Journal of the American Society of Nephrology. 2013. No. 24. P. 475-486.
12. Bucciarelli S., Cervera R., Espinosa G. et al. Mortality in the catastrophic aniphospholipid syndrome: Causes of death and prognostic
factors // Autoimmunity Reviews. 2006. No. 6. P. 72-75.
13. Bukowski R.M., King J.W., Hewlett J.S. Plasmapheresis in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 1977. No. 50. P. 413-417.
14. Cervera R., Bucciarelli S., PlasHn M.A. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of a series of 280 patients from the 'CAPS Registry' // Journal of Autoimmunity. 2009. No. 32. P. 240-245.
15. Cervera R., Rodrigez-Pinto I., Colafrancesco S. et al. 14 th international congress on antiphospholipid antibodies task force report on catastrophic antiphospholipid syndrome // Autoimmunity Reviews. 2014. No. 13. P. 699-707.
16. De Jonge E., Dekker P.E., Creasey A.A. et al. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endo-toxemia // Blood. 2000. No. 95. P. 11241129.
17. Debmalya S., Moutusi R. Primary adrenal insufficiency in case of antiphospholipid syndrome // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013. No. 17. P. 252-253.
18. Drazin D., Westley Phillips H., Shirzadi A. et al. Neurosurgical management for complicated catastrophic antiphospholipid syndrome // Journal of Clinical Neuroscience. 2014. No. 21. P. 680-683.
19. Espinosa G., Cervera R., Font J. et al. The lung in the antiphospholipid syndrome // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. No. 61. P. 195-198.
20.Fakhouri F., Deroure B., Hummel A. A new treatment for TTP? // Nephrology, Dialysis, Transplantation. 2006. No. 21. P. 577-579.
21. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: An update // Thrombosis Journal. 2005. No. 3. P. 14.
22.Franchini M., Lippi G., Manzato F. et al. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation // Thrombosis Journal. 2006. No. 4. P. 4.
23.Furlan M., Robles R., Galbusera G. et al. von Willebrand factor — cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic — uremic syndrome // The New England Journal of Medicine. 1998. No. 339. P. 1578-1584.
24.Gavrilaki E., Yuan X., Ye Z. et al. Modified Ham test for atypical hemolytic uremic syndrome // Blood. 2015. No. 125. P. 3637-3646.
25.George J.N. How I treat patients with thrombocytopenic purpura-hemolytic ure-mic syndrome // Blood. 2010. No. 116. P. 4060-4069.
26.George J.N., Nester C.M. Syndromes of thrombotic microangiapathy // The New England Journal of Medicine. 2014. No. 371. P. 654-666.
27.Giannakopoulos B., Krilis S.A. The patho-genesis of the antiphospholipid syndrome // The New England Journal of Medicine. 2013. No. 368. P. 1033-1044.
28.Hawkins B.M., Abu-Fadel M., Vesely S.K. et al. Clinical cardiac involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura // Transfusion. 2007. No. 48. P. 382-392.
29.Hirsh J., Heddle N., Kelton J.G. Treatment of heparine-induced thrombocytopenia: A critical review // Archives of Internal Medicine. 2004. No. 91. P. 361-369.
30.Ikeda T., Okumi M., Unagami K. et al. Two cases of kidney transplantation-associated thrombotic microangiopathy successfully treated with eculizumab // Nephrology. 2016. No. 21. P. 35-40.
31. Kazzaz N.M., McCune W.J., Knight J.S. Treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome // Current Opinion in Rheumatology. 2016. No. 28. P. 218-227.
32.Klaus C., Plaimauer B., Studt J.D. et al. Epitope mapping of AD AMTS 13 autoantibodies in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2004. No. 103. P. 4514-4519.
33.Legendre C.M., Licht C., Muus L.A. et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical haemolitic - uremic syndrome // The New England Journal of Medicine. 2013. No. 368. P. 2169-2181.
34.Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation // British Journal of Haematology. 2004. No. 124. P. 567—576.
35.Levi M., de Jonge E., van der Poll T. Advances in the understanding of the patho-genetic pathways of disseminated intra vascular coagulation result in more insight in the clinical picture and better management strategies // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2001. No. 27. P. 569— 575.
36.Levi M., Ten Cate H. Disseminated intra-vascular coagulation // The New England Journal of Medicine. 1999. No. 341. P. 586—592.
37.Levy Y., Almog O., Gorshtein A. et al. The environment and antiphospholipid syndrome // Lupus. 2006. No. 15. P. 784—790.
38.Lo G.K., Juhl D., Warkentin T.E. et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced throm-bocytopenia in two clinical settings // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. No. 4. P. 759—765.
39. Lorat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011. No. 6. P. 60.
40.Mannucci P.M. Understanding organ dysfunction in thrombotic thrombocytopenic purpura // Intensive Care Medicine. 2015. No. 41. P. 715—718.
41. Mannucci P.M., Cugno M. The complex differential diagnosis between thrombotic thrombocytopenic purpura and the atypical hemolytic uremic syndrome: Laboratory weapons and their impact on treatment choice and monitoring // Thrombosis Research. 2015. No. 136. P. 851—854.
42.Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. No. 4. P. 295—306.
43.Monto T.N., Monto R.W. Pathology of the cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura // Annals of Internal Medicine. 1966. No. 65. P. 37—43.
44.Nayer A., Ortega L.M. Catastrophic antiphospholipid syndrome: A clinical review // Journal of Nephropathology. 2014. No. 3. P. 9-17.
45.Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome // The New England Journal of Medicine. 2009. No. 361. P. 1676-1687.
46.Ortega-Hernandez O.D., Agmon-Levin N. et al. The physiopathology of the catastrophic antiphospholipid (Asherson's ) syndrome: Compelling evidence // Autoimmunity Reviews. 2016. No. 15. P. 1120-1124.
47.Pieralli F., Grazzini M., Vannucchi V. et al. Recurrent episodes of hemorrhagic alveolitis in relapsing catastrophic antiphospholipid syndrome: The same side of the dark moon // Clinical Rheumatology. 2014. No. 33. P. 429-433.
48.Prechel M.M., Walenga J.W. Emphasis on the role of PF4 in the incidence pathophysiology and treatment of heparin induced thrombocytopenia // Thrombosis Journal. 2013. No. 1. P. 7.
49.Presotto F., Fornasini F., Betterle C. et al. Acute adrenal failure as the heralding symptom of primary antiphospholipid syndrome: Report of a case and review of the literature // European Journal of Endocrinology. 2005. No. 153. P. 507-514.
50.Ridolfi R.L., Hutchins G.M., Bell W.R. The heart and cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura // Annals of Internal Medicine. 1979. No. 91. P. 357-363.
51. Rodrigez-Pinto I., Moitinho M., Santacreu I. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry // Autoimmunity Reviews. 2016. No. 15. P. 1120-1124.
52.Rosove M.H. Hematologic complications of cancer and its treatment // Cancer medicine / Ed. by C.M. Haskel. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co, 1984. No. 15. P. 864879.
53.Sadler J.E. Atypical GUS, may become a diagnosis of inclusion // Blood. 2015. No. 125. P. 3525-3526.
54.Sculli M., Hunt B.J., Benjamin S. et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangipathies // British Journal of Haematology. 2012. No. 158. P. 323-335.
55.Suffredini A.F., Harpel P.C., Parrillo J.E. Promotionand subsequent inhibition of plasminogen activation after administration ofintravenous endotoxin to normal subjects // The New England Journal of Medicine. 1989. No. 320. P. 1165-1172.
56.Tsai H.M., Lian E.C. Antibodies to von Willebrand factor - cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura // The New England Journal of Medicine. 1998. No. 339. P. 1585-1594.
57.Zuber J., Fakhouri F., Roumenina L.T. et al. Use of eculizumab for atypical haemo-lytic uraemic syndrome and C3 glomeru-lopathies // Nature Reviews. Nephrology. 2012. No. 8. P. 643-657.
Контакты:
Попугаев Константин Александрович, главный внештатный анестезиолог-реаниматолог ФМБА Pоссии, руководитель центра анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии, заведующий отделением нейрореанимации (AÈP 2), заведующий кафедрой анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии ИППО ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА Pоссии. Тел. раб.: (499) 190 94 49. E-mail: stan.popugaev@yahoo.com
