CC BY
38
Биомедицина • № 3, 2010, С. 141-143
К вопросу значения исследования полиморфного маркера ARG16GLY гена ADRB2, кодирующего бета2-адренорецепторы при проведении токолитической терапии бета2-адреностимуляторами у беременных
Е.А.Сокова, А.В.Прилуцкий, О.И.Макулова1
Институт клинической фармакологии, Москва 1 Женская консультации № 15, Москва
Угроза прерывания беременности (УПБ) до настоящего времени остается одной из наиболее сложных и социально значимых проблем в современном акушерстве. Самопроизвольными абортами заканчивается 10-15% беременностей. Преждевременные роды осложняют 6-10% всех беременностей и составляют 75% в структуре перинатальной смертности.
В медикаментозной терапии пациенток с угрозой преждевременных родов значимое место занимают бета2-адреностимуляторы. Они назначаются главным образом при преждевременной родовой деятельности, при угрозе самопроизвольного аборта (с 16 недель) и при гипертонусе матки, парентерально. В практической деятельности приходится сталкиваться с назначением беременным пероральных бета2-адреностимуляторов длительным курсом. В случае, если угроза прерывания беременности возникает после двадцатой недели и сохраняется до тридцать шестой, такая беременная мо-
жет получать бета2-адреностимуляторы все это время.
Оценка эффективности такой терапии вызывает затруднения, ввиду субъективности оценки наличия угрозы прерывания - «тонус матки при осмотре», служащей основой для продления курса или снижения дозировок с постепенной отменой бета2-адреномиметика.
С использованием ^2-адрено-миметиков ассоциируется высокая частота развития серьезных неблагоприятных побочных реакций (НПР) [1]. Однако, несмотря на то, что бета2-адреностимуляторы пользуются репутацией не самых безопасных препаратов и для матери, и для плода, они все-таки применяются широко, в том числе и в России [2].
В последнее время обнаружено, что на эффективность и безопасность применения бета2-адреностимуляторов, в том числе у беременных, могут влиять генетические факторы, а именно полиморфизмы гена ADRB2, кодирующего ^2-АР.
Материалы и методы
Поиск выполнялся в базе данных MEDLINE. Ключевые слова: preterm birth, preterm delivery; ^2-agonists efficacy, safety; ^2AR, Arg16; genetic polymorphism.
Результаты и их обсуждение
К настоящему моменту уже получено достаточно данных о том, что полиморфизмы гена в2-адренорецепторов ф2-АР) способны ограничивать терапевтическое действие бета2-адреностимуляторов у пациентов с бронхиальной астмой. Так, ответ на ингаляцию сальбутамола у гетерозигот Arg/ Gly и гомозигот Gly/Gly в положении 16 значимо ниже, чем у гомозигот Arg/Arg. Вместе с тем, большинство исследователей отмечают более выраженную десен-ситизацию Р2-АР по отношению к саль-бутамолу у гомозигот Arg/Arg в положении 16 и соответственно быстрое угасание ответа на ингаляции. Также было показано, что молодые пациенты с бронхиальной астмой с генотипом 16 Arg/Arg имеют по сравнению с пациентами с генотипом 16 Gly/Gly, в два раза более высокий риск обострений - относительный риск 2,05 (95% при доверительном интервале 1,19-3,53; р=0,01) [3]. Большой риск обострений у гомозигот Arg/Arg в положении 16 наблюдали при любом лечении, но у больных, получавших салме-терол, он был особенно значителен - относительный риск 3,40 (95% при доверительном интервале 1,19-9,40; р=0,022).
К сожалению, работы по изучению фармакогенетики ^2-АР при токолити-ческой терапии ^2-агонистами малочисленны [4, 5]. Так, в единственной работе по изучению ассоциации полиморфного
маркера Arg16Gly гена ADRB2 с эффективностью и безопасностью гексопре-налином у беременных с преждевременной родовой деятельностью было показано, что у женщин с генотипом А^/А^ в положении 16, наблюдается пролонгирование беременности по сравнению с гомо- или гетерозиготными носительницами Gly в этом кодоне. В этой же группе были лучше и перинатальные исходы. При этом сами авторы считают, что эти результаты нельзя считать окончательными, в связи малым количеством беременных с генотипом А^16А^, необходимо проведение дальнейших исследований на больших выборках, а будущее токолитической терапии ^2-агонистами исследователи связывают с определением генотипа ^2-АР [5].
Выводы
Таким образом, в настоящее время существует мнение, что полиморфизм гена ADRB2, кодирующего ^2-АР, может быть фактором предрасположенности к ряду заболеваний и оказывать влияние на эффективность и безопасность терапии ^2-агонистами. Считается, что на функцию Р2-АР определенное влияние может оказывать присутствие глицина в 16 и глутамина в 27 аминокислотных позициях. На сегодняшний день существует мнение, что генотип А^/А^ кодона 16 может выявлять пациентов с риском побочных реакций регулярной терапии бета2-агонистами, а сами пациенты могут быть кандидатами для альтернативной терапии. Выявление этой категории пациентов крайне важно, особенно это касается беременных, которым проводится длительная терапия ^2-агонистами, учитывая, что с использованием ^2-адреномиметиков ассоциирует-
К вопросу значения исследования полиморфного маркера ARG16GLY гена ADRB2, кодирующего бета2-адренорецепторы при проведении токолитической терапии бета2-адреностимуляторами у беременных
ся высокая частота развития НПР. Для повышения эффективности и безопасности применения ^2-адреномиметиков у женщин с УПБ необходимо проведение дальнейших фармакогенетических исследований по изучению роли полиморфизма генов ^2-адренорецепторов с целью разработки индивидуализированных подходов их применения с учетом генетических особенностей пациента.
Список литературы
1. De Heus R, Mol BW,Erwich J-JH,
et al. Adverse drug reactions totocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study // BMJ. - 2009;338:b744.
2. Серов В.Н., Тютюнник ВЛ. Тактика лечения угрожающих преждев-
ременных родов // РМЖ. - 2008. - Том 16. - № 19.
3. Palmer C.N.A., Lipworth B.J.,
Lee et al. Arginine-16 ^2 adrenjrecepor
genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmaterol // Thorax. - 2006. -Vol.61. - р. 940-944.
4. Landau R, Xie HG, Dishy V, Stein CM, et al. Beta2-Adrenergic receptor genotype and preterm delivery // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - Vol.187. -P. 1294-1298.
5. Landau R, Michel M.A, Stylianos
A.E., Jean-Louis B.,et al. Arg16
homozygosity of the beta2-adrenergic receptor improves the outcome after beta2-agonist tocolysis for preterm labor // Clin Pharmacol Ther. - 2005. - Vol.78 (6). - P. 656-663.
