CC BY
72
УДК 618.146 - 006.6:611.018.7
Е.Б. Рудакова, О.В. Лазарева, О.Ю. Цыганкова
E-mail: lazow@mail.ru
К ВОПРОСУ ОБ АЛГОРИТМЕ ВРАЧЕБНЫХ ДЕЙСТВИЙ ПРИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ I СТЕПЕНИ
Омская государственная медицинская академия
Инвазивному раку предшествуют предраковые изменения шейки матки: цервикальная интраэпите-лиальная неоплазия I, II, III степени выраженности (CIN I, II, III) или плоскоклеточные интраэпители-альные поражения (ПИП, или SIL).
По данным ВОЗ, в мире распространенность плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени (LSIL) составляет 30 млн случаев. Анализ исходов CIN показал, что при CIN I регрессия наблюдается в 57% случаев, персистенция - в 32%, прогрессия - в 11%, а развитие инвазивного рака - только в 1% случаев. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия - лишь в 32% [1].
Существует два тактических варианта, выбор которых основан на предпочтениях пациента и клинициста: 1. Лечение CIN I методами криотерапии, лазерной аблации или петлевой электрохирургической эксцизии; 2. Наблюдение с цитологическим контролем через 6 и 12 мес. или тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) через 12 мес. После двух негативных цитологических результатов или негативного результата ВПЧ-тестирования рекомендуется возвращение к ежегодному скринингу, в случае повторной цитологии, соответствующей >ASC-US, или положительного ВПЧ-тестирования - направление на кольпоскопию. Возможна комбинация повторного цитологического исследования и кольпоскопии через 12 мес. [2].
Цель исследования - выделить объективные критерии для выбора врачебной тактики при CIN I и предложить возможный алгоритм действия.
Задачи: 1. Сравнить бактериологические, молекулярные, кольпоскопические, цито- и гистологичес-
кие, имуногистохимические данные у пациенток обследуемых групп; 2. Определить изменения бактериологических, молекулярных, кольпоскопических, цито- и гистологических, имуногистохимических параметров у пациенток I группы после проведенного лечения, направленного на нормализацию биоценоза влагалища, и в динамике; 3. Выявить критерии прогрессирования CIN и в соответствии с этим разработать алгоритм врачебных действий.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами обследовано 77 женщин с визуальными изменениями эпителия шейки матки, которые были разделены на 2 группы по результатам цитологического исследования по Папаниколау
Размер выборки: I группа - 39 пациенток с LSIL (CIN I): IA подгруппа - 20 пациенток с измененным биоценозом влагалища; Ш подгруппа - 19 пациенток с нормоценозом. II группа - 38 пациенток с HSIL (CIN II): IIA подгруппа - 20 пациенток с измененным биоценозом влагалища; Iffi подгруппа - 18 пациенток с нормоценозом. Группу контроля составили 11 условно-здоровых женщин, сопоставимых по возрасту и соматической патологии с первыми двумя группами.
Методы обследования: изучение анамнестических и эпидемиологических данных; общий и гинекологический осмотр; вирусологическое исследование - определение количественной нагрузки ВПЧ высокой группы онкогенности; микробиологическое исследование; цитологическое исследование по Па-паниколау; простая и расширенная кольпоскопия; гистологическое исследование биоптатов шейки матки иммуногистохимический метод (определение моноклональных антител к Ki-67, Р53, СД4, СД8 - фирма «ДАКО», Дания).
Контрольное обследование проводилось у пациенток IA подгруппы через 3, 6, 12 мес. после нормализации биоценоза влагалища, у пациенток Ш подгруппы - через 6 и 12 мес. Полученные данные были обработаны с помощью компьютерной программы Epi Info, версия 6.0. Проверка статистической значимости среднего значения разности пар была проведена по непараметрическим критериям Вилкоксо-на-Манна-Уитни для независимых и зависимых совокупностей.
Исследования проводились на базе Областного перинатального центра, Академического центра ла-
Е.Б. Рудакова и др.
АЛГОРИТМ ВРАЧЕБНЫХ ДЕЙСТВИЙ ПРИ НЕОПЛАЗИИ I СТЕПЕНИ
бораторной диагностики, Академического центра патологической анатомии Омской государственной медицинской академии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При определении вирусной нагрузки было определено, что клинически значимая вирусная нагрузка составила 60% в 1А, 52,6% - в 1Б, 30% - во 11А, 44,4% - в 11Б подгруппах. Клинически малозначимая вирусная нагрузка составила 40% в 1А, 47,4% в 1Б, 70% во 11А, 55,6% в 11Б подгруппах. Таким образом, наибольшая вирусная нагрузка отмечалась у пациенток с НБ1Ь и при сопутствующих нарушениях биоценоза влагалища.
В результате проведенного микробиологического исследования и с учетом анамнестических данных выявлен наибольший процент встречаемости бактериального вагиноза: 45% в 1А и 55% во 11А подгруппах. Ассоциацию между бактериальным вагинозом и СЩ можно объяснить тем, что бактерии продуцируют нитрозамины, которые способны выступать в качестве кофакторов развития неопластической трансформации при взаимодействии с ВПЧ (Frega А, е! а1., 1997).
При проведении кольпоскопии выявлено, что наиболее выраженные кольпоскопические изменения - у пациенток с сопутствующими нарушениями биоценоза влагалищной полости (в 1А и 11А подгруппах) - 60% и 80% соответственно.
При анализе показателей клеточного обновления (табл. 1) выявлено, что у пациенток с сопутствующим изменением биоценоза влагалищной полости имеется повышение пролиферативной активности
и угнетение апоптоза. Данные изменения коррелируют с прогрессированием плоскоклеточных интра-эпительных поражений.
Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет играет основную роль как в персистенции, так и в спонтанном регрессе поражений, который может наступить через 6-8 мес.
[3].
Наиболее выраженные изменения местного иммунитета (табл. 2) наблюдались у пациенток 1А (СЩ 1+ нарушения биоценоза влагалища) и 11А (СВД 11+ нарушения биоценоза влагалища) подгрупп, характеризующиеся в уменьшением соотношения СД4/СД8 в основном за счет угнетения хелперной и нарастания супрессорной функции Т-лимфоцитов.
После проведенного лечения, направленного на нормализацию влагалищного биотопа, отмечено уменьшение количественной нагрузки ВПЧ высокой группы онкогенности у пациенток 1А подгруппы. Также у данных пациенток отмечено уменьшение количества аномальных кольпоскопических картин.
По данным цито- и гистологического исследований, регресс СЩ I у пациенток 1А подгруппы: через 3 мес. - 10%, через 6 мес. - 15%, через 12 мес. - 10%, у пациенток 1Б подгруппы: через 6 мес. - 5,2%, через 12 мес. - 10,4%. При этом отмечено, что у пациенток с регрессом СВД I исходно выявлялись клинически малозначимый уровень вирусной нагрузки, нормальная кольпоскопическая картина, уровень пролиферативной активности - Ю-67<4,0 об%; уровень Р53т!п<18,0 об%.
При проведении иммуногистохимического обследования у пациенток 1А группы отмечалось достоверное снижение Ю-67 после проведенной терапии, что свидетельствует о снижении пролиферативной активности эпителия шейки матки после нормализации влагалищного биоценоза. У них же отмечалось снижение Р53 т!п, что может косвенно свидетельствовать о нормализации процессов апоптоза в результате проведенного лечения.
У пациенток 1А подгруппы после нормализации влагалищного биотопа наблюдалось увеличение соотношения СД4/СД8, преимущественно за счет повышения хелперной функции Т-лимфоцитов.
На основании проведенного исследования были определены критерии прогрессирования СШ I: нарушение биоценоза влагалищной полости; клинически
Таблица 1
Характеристика клеточного обновления эпителия экзоцервикального типа у исследуемых пациенток (в об%)
Группы пациенток Кі-67 Р53шШ
ІА (п=20) 4,02±0,44 18,2±2,1
ІБ (п=19) 3,6±0,32 14,3±3,2
ІІА(п=20) 4,98±0,31 26,8±2,23
ІІБ (п=18) 4,48±0,41 22,7±2,31
Группа сравнения (п=11) 1,05±0,05 1,04±2,3
Таблица 2
Показатели местного иммунитета слизистой оболочки шейки матки
Показатели Группа сравнения ІА группа ІБ группа ІІА группа ІІБ группа
иммунитета (п=11) п=20 п=19 п=20 п=18
СД4 28,7±0,2 27,8±0,2 29±0,6 28,6±0,3 25,1±0,1
СД8 3,4±0,5 12,6±0,1 7,4±0,5 35,1±0,2 21,2±0,3
СД4/СД8 9,2±0,2 2,0±0,2 3,6±0,2 0,7±0,1 1,2±0,3
значимая вирусная нагрузка ВПЧ высокой онкоген-ности (>3 lg на 10 клеток); наличие аномальных кольпоскопических картин; повышение уровеня Ki-67 (>4,0 об%), повышение уровня мутантного типа Р53 (>18,0 об%) и предложен алгоритм врачебных действий.
Предлагаемая врачебная тактика при CIN I: при выявлении CIN I по ПАП-тесту рекомендуется обследование на ВПЧ высокой группы онкогенности, при ВПЧ«-» - дальнейшее наблюдение в соответствии с рекомендациями, при ВПЧ«+» - обследование на биоценоз влагалищной полости. При изменении биоценоза проводится коррекция нарушений и далее определение количественной нагрузки ВПЧ. При нагрузке клинически малозначимой - наблюдение. При клинически значимой нагрузке - коль-поскопия, биопсия, определение Ki-67, P53mtn, при Ki-67<4,0 об% и P53mtn<18,0 об% - наблюдение. При Ki-67>4,0 об% и P53mtn>18,0 об% - хирургическое лечение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ostor A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review // Int J Gynecol Pathol 1993; 12:186-92.
2. Злокачественные новообразования в России в 1998 г. (заболеваемость и смертность) // Под ред. В. И. Чиссова и др. - М., 2000.
3. Минкина Н., Манухин И. Б., Франк Г. А. Предрак шейки матки // М., 2001.
4. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей //М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 56 с.
5. Уварова Е.В., Султанова Ф.Ш. // Гинекология. - 2002.
- Т. 4. - № 4. - С. 189-195.
6. Фролова И.И., Бабичева И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки // М., 2004. - 78 с.
7. Bollen L. J. M. // Sex. Transm. Dis. - 1997. - Vol. 24, № 8.
- Р 450-460.
8. Eurocare 2 Study for Survival of Cancer Patients in Europe. IARC Sci. Publ. Vjl. 151. - Lyon, 1999.
9. Автандилов Г.Г., Глухова Ю.К., Преображенская Т.М. // Архив патологии. - Т. 66. - № 3. - С. 23-27.
10. Zur Hausen H. // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 5.
- Р 342-350.
ON ALGORITHM OF THE PHYSICIAN’ ACTIONS IN CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA OF THE I GRADE (CIN I)
Ye.B. Roudakova, O.V. Lazareva, O.Yu. Tsygankova
SUMMARY
The study results of revealing advancing criteria of CIN I aimed at substantiation of differential approach to the selection of the physician’s strategy in the given pathology are presented in the article. Advancing factors of CIN I were revealed to be: presence of VPCh of high oncogenous risk, disturbed vaginal biocenosis, increased level of Ki-67 and P53mtn proteins. Based upon these criteria, algorithm of physicians’ actions in CIN I is offered.
Key words: physician’s activity algorithm, uterine neck epithelium.
