CC BY
29
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616-005.6
БОНААР М.В, БЕШЛЕЙ I.A., АРВШН1КОВ А.Б., КРАВЧЕНКО О.В., ЦВИК I.M. Нацюнальна медична академ'т п'юлядипломно!освти ¡мен П.Л. Шупика, кафедра анестезюлогн та ¡нтенсивно! терапИ м. Ки!в Кивська мська клнчна лкарня № 10
ДО ПИТАНИЯ ЗАПОБ1ГАННЯ ВИНИКНЕННЮ НАБУТИХ
■ ■ V __■ __■■
ТРОМБОФ1Л1И У ПРОЦЕС1 ПРОВЕДЕННЯ АНТИКОАГУЛЯНТНО1
ТЕРАПП
Резюме. У сmаmmi наведет сучаст уявлення про мехатзми гемостазу, згортання кровi та фiбринолiзу; описан вiдомi на сьогодт вроджет та набутi тромбофшп, механЬм дп прямих i непрямих антикоагулян-тiв; обГрунтовано доцтьшсть використання Пентосану полкульфату зметою профлактики артерiаль-них, венозних тромбозiв, набуто'1 тромбофып; наведений невеликий власний досвгд застосування Пентосану полкульфату для профлактики тромботичних тсляоперацшнихускладнень в абдомнальншхiрургii. Ключовi слова: гемостаз, згортання кров^ фiбринолiз, вроджен тромбофли, набутi тромбофти, прямi антикоагулянти, непрямi антикоагулянти, Пентосан полсульфат.
На сьогоднг проблема тромбозiв артерiальних i венозних судин залишаеться актуальною. Вщ тром-бозiв судин щорiчно помирае майже 25 млн людей: вщ тромбозу артергй (гнфаркт мгокарда, iшемiчний гнсульт, мезентергальний тромбоз та гн.) — по-над 18 млн, вщ тромбоемболг! легенево! артерг! (ТЕЛА) — 7 млн. За даними клiнiки Мейо, за остан-нi 25 рокгв у чоловiкiв не вiдбулось зниження кгль-костi ТЕЛА та венозних тромбозiв нижнiх кiнцiвок, а у жшок частота вищевказаних захворювань навиъ збiльшилась. В умовах багатопрофiльного стацгона-ру ТЕЛА спостерiгаеться у 15—20 пацгентгв на 1000 пролiкованих. Летальнгсть у результатi виникнення ТЕЛА навиъ у клгнгках розвинутих кра!н досягае 50 %. ТЕЛА е причиною смертг у 5 % випадкгв пгс-ля загальнохiрургiчних втручань i в 23,7 % — пгсля ортопедичних операцiй [1]. Особлива небезпека внутргшньосудинного утворення тромбiв полягае в тому, що вони зазвичай виникають зненацька. Близько 50 % хворих iз масивною ТЕЛА помира-ють протягом 30 хвилин iз моменту 11 виникнення. Летальнгсть серед пацiентiв iз ТЕЛА, якг не отриму-вали специфiчного лiкування, становить 30—40 %, а якщо емболiя не була дiагностована — 90 %. Однак у випадках своечасно! дiагностики й адекватно! тера-пГ1 даний показник знижуеться до 8—10 %.
Утворення тромбгв вгдбуваеться в результат складно! взаемодг! мгж ендотелгем судин, тромбоцитами, факторами згортання кровг, природними антикоагулянтами та фгбринолгтичною системою кровг.
Ендотелгй судин — це сукупнгсть ендотелгальних клгтин, що моношарово вистилають внутргшню по-верхню судинно! стгнки на всьому протязг вгд ма-
ггстральних артергй до капгляргв, вгд венул до най-бгльших венозних судин, вГд лгмфатичних капгляргв до найбгльших колекторгв лгмфи [2]. Тому довжина безперервного шару ендотелгальних клгтин в орга-нгзмг доросло! людини становить близько 7 км, а площа вгдповгдае площг футбольного поля або шести тенгсних кортгв. Зггдно з сучасними уявленнями, ендотелгй — це найбгльший активний ендокринний орган в органгзмг, що розташовуеться в усгх органах г тканинах г безперервно синтезуе бгологгчно активнг субстанцг!, якг беруть участь у регуляцг! згортання та фгбринолгзу кровг, судинного тонусу, артергального тиску, фгльтрацгйно! функцг! нирок, скоротливостг серця, метаболгчно! активностг мозку, запальних, протизапальних, гмунних механгзмгв, адгезг! лейко-цитгв г тромбоцитгв до свое! поверхнг, росту клгтин судин, модуляцг! окислення лгпгдгв, проникностг судин. Здоровий ендотелгй регулюе антикоагулянт-нг, фгбринолгтичнг та антитромботичнг функцг!, що забезпечуються збалансованою продукцгею ен-дотелгоцитами антикоагулянтгв г компонентгв фг-бринолгтично! системи (простациклгн, тканинний активатор плазмгногену, антитромбгн III, гепари-ноподгбнг глгкозамгноглгкани, тромбомодулгн, про-те!н С г Б, гнггбгтор шляху тканинного фактора) та прокоагулянтгв (гнггбгтор активатора плазмгногену, компоненти VI фактора згортання кровг, фактор Вгллебранда, тромбоксан В2) [3, 4].
© Бондар М.В., Бешлей 1.А., Арешнгков Д.Б.,
Кравченко О.В., Цвик 1.М., 2015 © «Медицина невгдкладних стангв», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Антитромботичш ефекти ендотелго проявля-ються пригнiченням адгезп та агрегацГi тромбоципв монооксидом азоту i простациклiном [5—7].
Плазматичш фактори згортання кровi наведет нижче.
Фiбриноген (фактор I) — глжопротеш плазми кровi (молекулярна маса = 340 тис. D), що склада-еться з двох однакових субодиниць, з'еднаних S-S зв'язками, кожна з яких мiстить три полшептидш ланцюги: альфа-ланцюг мiстить 610 амшокислот-них залишкiв, бета-ланцюг — 461 i гамма-ланцюг — 411. Щ ланцюги також з'eднанi м1ж собою 29 S-S зв'язками з утворенням третинно! структури ф16ри-ногену. Пщ дieю тромбiну фiбриноген перетворю-еться у фiбрин. Молекулярнi аномалп фiбриногену (часто вродженi) можуть призводити до порушення одше! з1 стадiй його перетворення на ф!брин, що порушуе згортання кров1 i може викликати крово-точив1сть.
Фiбрин (фактор 1а) — бшок, що утворюеться з фь бриногену шляхом декiлькох стадш. Пщ дiею тром-61ну в1д фiбриногену вiдокремлюються пептиди А i Б (молекулярна маса вщповщно близько 2000 i 2500 D) з утворенням ф!брин-мономеру. пот1м вщ-буваеться спонтанна агрегац!я фiбрин-мономерiв в агрегати ф16рину, що утворюються п1д д!ею ф16рин-стабiлiзуючого фактора (фактор XIIIa), — ф16рин-полiмер (згорток).
Протромбш (фактор II) — глжопротеш плазми кров! (молекулярна маса = 68—70 тис. D), що синтезуеться в печшщ тд дiею вггамшу К, бiлкова частина молекули складаеться з одного полшептид-ного ланцюга !з 582 амiнокислотних залишюв, на N-кшщ якого знаходиться 10 залишюв глутамшо-бог кислоти; плазматична концентрацiя становить 1,4—2,1 мкмоль/л.
Тромбiн (фактор 11а) — глжопротеш, фермент класу гщролаз, утворюеться з протром61ну шляхом обмеженого протеолiзу й карбоксилювання в його молек^ 10 залишкiв глутамшово! кислоти (цей процес вщбуваеться в печшщ пщ дiею ферменту гамма-глутамшкарбоксилази, кофактором якого е вщновлена форма вггамшу К), складаеться з легкого (36 амшокислотних залишкiв) i важкого (256 амiнокислотних залишкiв) ланцюпв, з'еднаних м1ж собою S-S зв'язком; кат^зуе перетворення ф16ри-ногену в ф16рин i стимулюе активацiю, адгезго й агрегацiю тром6оцит1в, мае миогенну активнiсть стосовно фiбробластiв, що зумовлюе загоення ра-новог поверхнi судин.
Тканинний фактор (фактор III) — лшопротеш (молекулярна маса = 167 млн D), що вившьнюеться в разi пошкодження ендотелiю судин (наприклад, розрив атеросклеротично! бляшки), вступае в контакт з кров'ю з наступною послщовною каскадною активащею факторiв згортання — VII, VIIa, X, IX, Xa, IXa, з кшцевим утворенням тром61ну !з про-тромбшу.
Фактори згортання кров1, що виконують роль по-передниюБ ферменпБ або кофакторiв ферментних систем каскадного иротсол1зу, що призводить до
утворення тромбшу: iони кальцiю (фактор IV), про-акцелерин (фактор V), акцелерин (фактор Va), про-конвертин (фактор VII), конвертин (фактор VIIa), антигемоф1льний глобулш А (фактор VIII), фактор Крютмаса (фактор IX, антигемофгльний глобулiн В), фактор Прауера — Стюарта (фактор X, молекулярна маса = 87 тис. D), фактор XI (фактор Розенталя, стабь лiзуючий фактор, молекулярна маса = 330—340 тис. D).
Протромбш, проакцелерин, проконвертин, фактор Прауера — Стюарта, фактор Крютмаса синтезуються в печшщ тд д1ею вгтамшу К. Вщнов-лена форма вгтамшу К бере безпосередню участь в активацп вищеперерахованих фактор1в згортання кров1, виступаючи коферментом ферментног сис-теми гамма-глутамшкарбоксилази. П1д д1ею цього ферменту вщбуваеться карбоксилювання амшо-кислотних залишюв глутамшовог кислоти в молекулах фактор1в згортання кров1 i гх активац1я. У процес1 перетворення в молекулах фaкторiв згортання кровi глутамату в карбоксиглутамат вщнов-лена форма вгтамшу К перетворюеться в окислену форму — епоксид вгтамшу К, який не мае власти-востГ стимулювати синтез факторГв згортання кро-вГ в печшщ
АктивацГя, адгезгя й агрегацГя тромбоципв вщ-буваеться поблизу мюця ушкодження ендотелго дуже швидко i практично одночасно пщ впливом тромбшу, який утворився з протромбшу в результат каскадног активаци фaкторiв згортання кровГ тка-нинним фактором. У процесi активацп тромбоципв у них збшьшуеться вмют кaльцiю, що iндукуе в них актившсть скорочувальних протегшв, що, у свою чергу, призводить до змши форми тромбоципв у виглядГ появи вщростюв, до значного пiдвищення гх рухливосп, до збшьшення площГ гхньог поверхнi й активаци гхнього рецепторного апарату. Щ змши сприяють агрегацп тромбоципв, гх адгезп до структур ушкодженог судинног стшки, залученню нових тромбоципв ¡з системно! циркулящг з формуванням первинного тромбоцитарного тромбу. Активац1я, адгез1я й агрегац1я тромбоципв е процесами, що вза-емно пщтримують одне одного, пщ час яких тромбоцита вившьняють бюлопчно aктивнi субстанцп, яю ще бшьшою мГрою пщвищують aктивнiсть тромбоципв, перешкоджають лГзису тромбу (шпбгтор активацп плазмшогену — PAI-1), сприяють вазо-констрикци (серотонiн, тромбоксан А2). До тромбо-цитарних фaкторiв згортання кров1 також належать: фактор 1 — адсорбований на поверхш тромбоципв проакцелерин (5 % вщ загального вмюту проакцеле-рину); фактор 3 — необхщний для утворення тромбшу ¡з протромбшу; фактор 4 — антигепариновий фактор, що гальмуе антитромбопластинову та ан-титромбшову дго гепарину, вщповщае за aгрегaцiю тромбоципв; фактор 8 (тромбостенш) — бере участь у процес ретракцп фГ6рину.
Утворення пщ дiею тромбшу фГ6ринових ниток ¡з фiбриногену формуе сгткоподГ6ну структуру тромбу, що змщнюе початково рихлий первинний тромбоцитарний тромб. Фрагменти тромбу i тром-боцитaрнi агрегати можуть вщ'еднуватись вщ осно-
вног структури тромбу й викликати вазоконстрик-цго, емболiзaцiю i тромбоз шших судин.
До плазматичних фaкторiв протизгортальног системи кровГ належать: протегн С — це неактивна форма антикоагулянту (концентрац1я в кро-вГ = 4—500 нг/мл); активований протегн С, що утво-рюеться ид впливом тромбшу тсля сполучення останнього з тромбомодулшом ендотелго судин (концентрацГя в плазмГ = 1—3 нг/мл) й пригшчуе активнють факторГв згортання кровГ Va та VIIIa в присутностГ протешу S як кофактора; антитромбш III, що бере участь в шактивацп факторГв згортання кровГ IIa, IXa, Ха, XIa, XIIa; плазмшоген, плазмш, що активують фГбринолГз.
Вперше чГтка теорГя тромбоутворення була за-пропонована й експериментально доведена у 1846—1856 роках шмецьким патологом Рудольфом ВГрховим, який дшшов висновку, що на форму-вання внутршньосудинного тромбу можуть впли-вати пошкодження судинног стшки, сповшьнення швидкост кровотоку й пщвищена схильшсть кровГ до згортання. Якщо ушкодження судинно! стшки в разГ атеросклеротичног першопричини тромбоутворення сумшвГв не викликае, то причини венозного тромбозу до кшця не виявлеш. У випадках венозного тромбоутворення такий компонент, як ушкодження судинног стшки, вщграе значно меншу роль, нГж у разГ формування артерГального тромбу, тому що в бшьшосп випадюв венозна стшка залишаеться ш-тактною. Вважають, що найбГльш важливим у таких випадках е пщвищена схильшсть кровГ хворих до згортання, що отримала назву тромбофшг. Тромбо-ф!л!я — це пщвищена схильшсть оргашзму до формування внутршньосудинних тромбГв у звичайних ситуацГях за вщсутносп захворювань, що супрово-джуються пщвищеним згортанням кровь
ПГдтвердження припущення про юнування тром-бофшй було отримано лише в середин 60-х роюв XX столГття. У 1965 роц норвезький дослщник Олаф Егеберг описав сГм'ю, члени яког мали схильшсть до виникнення тромбозГв у молодому вшд. Дана тенден-цГя передавалась спадково i проявлялась у багатьох члешв сГм'г. Дослщжуючи кров осГб, яю страждали вщ тромбозГв, О. Егеберг виявив у даних людей рГзке зниження рГвня антитромбшу III (АТ-III), що нале-жить до групи природних антикоагуляипв оргашзму. Його роль полягае в шактивацй природних факторГв згортання кровГ Xa i IIa (тромбшу), а також у забез-печенш антикоагулянтно'г дГг нефракцюнованого гепарину, який реалГзуе свш антикоагулянтний ефект шляхом зв'язування з АТ-III i факторами згортання кровГ IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa в потршний комплекс Гз подальшою шактиващею перерахованих вище фак-торГв згортання. Поширешсть у популяцп дефщиту АТ-III становить 1,0 на 5000 людей [8]. На сьогодш описано понад 130 рГзних генетичних мутацш, що призводять до розвитку дефщиту АТ-III. Серед хворих Гз тромбоемболГчними ускладненнями (ТЕУ) частота дефщиту АТ-III становить 3—8 %. Дефщит АТ-III успадковуеться за автосомно-домшантним типом. Бшьшють носив ще'г патологи — гетерози-
готи, так як гомозиготи помирають дуже рано вщ тромбоембол1чних ускладнень.
Через 15 роюв була виявлена друга причина мож-ливо! тромбофш! — дефщит ще одного природного антикоагулянту — проте!ну С. Це зробив америка-нець Джонн1 Гр1фф1н у 1981 рощ [8]. Проте!н С на-лежить до в1там1н-К-залежних б!люв. Його функц1я полягае в шактивацп фактор1в Уа 1 УШа, активацп ф1бринол1зу шляхом нейтралгзацп 1нг1б1тор1в акти-ватор1в плазм1ногену, а також в ушкодженш рецеп-торно! структури тромбоципв 1 структури фактора Х. Гомозиготний дефект даного бшка несум1сний 1з життям 1 призводить до загибел1 новонароджених у перш1 дн1 життя або ще внутр1шньоутробно. Дефщит проте!ну С виявляеться в 1 з 200—500 людей [9]. На даний час описано близько 160 р1зновид1в генетичних аномалш, яю призводять до виникнення дефщиту проте!ну С. Гомозиготн1 нос!! деф1циту проте!ну С, у яких р1вень даного бшка нижче 1 %, нежиттездатш 1 помирають вщразу п1сля народжен-ня або в материнському лош.
У 1984 роц1 Ч. Едмон 1 П. Комп описали спад-кову схильшсть до тромбоз1в у результат! дефекту в пащеипв проте!ну Б, кофактора проте!ну С [10]. В оргашзм! людини проте!н Б юнуе у двох р!знови-дах: вшьному ! зв'язаному. У кров! вш циркулюе в комплекс! з бшком комплементу, який його зв'язуе. Синтез цього б!лка також залежить вщ в!тамшу К, а його недостатнють призводить до розвитку тром-боз1в. Гомозиготн! форми дефщиту проте!ну Б, як ! проте!ну С, несумюш з життям. Дефщит проте!ну Б зустр1чаеться приблизно в 1 з 500 людей [11]. Зараз описано майже 200 р1зних мутацш, що призводять до деф1циту даного б!лка. В1дносний ризик веноз-них тромбоембол1й 1 !х рецидивування аналопчний ризику в раз1 деф1циту проте!ну С. Передаеться дефект за автосомно-домшантним типом.
У 1993 рощ шведським вченим Б'ерном Дальбе-ком описана с1мейна тромбоф1л1я, причиною яко! була неспроможн1сть кров1 пац1ента реагувати на активований проте!н С. Це вщбувалось у результат! генетичного дефекту формування молекули фактора У [12]. Цю тромбоф1л1ю назвали «резистентшсть до активованого проте!ну С». Так як розшифруван-ня дефектно! молекули фактора У (дефект полягав в замш амшокислоти арпншу на глутамш в 506-му положенн1) було зроблено в Лейдеш, то захворю-вання стали називати «хвороба фактора У Лейден» [13]. На сьогодш це одна з найпоширешших форм тромбофшй. Вона зустр1чаеться у 20—64 % хворих на щопатичш венозн1 тромбоемболп. Пошире-н1сть дано! мутац!! в популяцп залежить в!д раси. I! частота серед здорових людей б!ло! раси становить 2—15 %. Ця форма тромбофш! практично не зустрь чаеться в людей монголо!дно! та негро!дно! рас. На-явн1сть цього р1зновиду тромбофглГ! п1двищуе ризик розвитку тромбоз1в у гетерозигот у 3—8 раз1в, у гомозигот — у 80—100 раз1в.
Наступним етапом вчення про тромбофш! було вщкриття в 1996 рощ мутац!! гена, який вщповщае за формування молекули протромбшу. Пошире-
HicTb дано! мутацп становить 2—3 %. У pa3i носш-ства даного дефекту ризик тромбоутворення тд-вищуеться в 3—5 разiв. Мутацiя гена протромбiну зазвичай зустрiчаeться в оаб европеохдно! раси, частiше спостертаеться в мешканцiв берегiв Серед-земного моря i рiдше — серед населення Шв^чно! бвропи [27].
Суттевим прогресом у розумiннi розвитку тдви-щено! схильностi органiзму людини до тромбоутворення стало виявлення зв'язку мж частотою тром-бозiв i рiвнем гомоцистешу кровi. Було виявлено, що гшергомоцистешемiя пщвищуе схильнiсть до розвитку тромбозiв у 2,5 раза. Вщомо, що гомоцистеш — це сульфгщрильна амiнокислота, яка утворюеться в ходi метаболiзму незамшно! амшокислоти метiонiну. Гомоцистеш мае властивiсть блокувати кофактор протешу С тромбомодулiн, знижувати активнiсть протешв С i S, активувати фактори згортання V i VII, пригшчувати антитромбiн III, iндукувати ак-тивнють тканинного фактора, блокувати активнiсть тканинного активатора плазмшогену, посилювати агрегацiю тромбоципв i рiст ендотелiальних клiтин, тдвищувати активнiсть фактора фон Вшлебранда, знижувати активнють власного гепарину. Гшергомо-цисте1нем1я впливае як на активацiю прокоагулян-тiв, так i на пригтчення природних антикоагулянтiв. На рiвень гомоцистешу впливають вiк (пiдвищуеться з вжом), стать (бшьш низький показник у жшок дь тородного вiку, нж у чоловiкiв, i пщвищуеться тсля менопаузи), дiета (знижуе вмiст споживання вггам-нiв В12, В6 i фолiевоi кислоти). Рiвень гомоцистешу пщвищуеться на фонi нирково! недостатностi, па-лiння, артерiальноI гшертензп, гшерхолестеринеми, надмiрного фiзичного навантаження, вживання кави та алкоголю. Мутащ! вщповщного гена призводять до утворення функцiонально неповноцiнного ферменту, який метаболiзуе гомоцистеш Крiм цього, у пацiентiв iз мутащею вищевказаного гена спостерь гаються мюпаття, остеопороз, розумова вiдсталiсть, схильнiсть до раннього розвитку атеросклерозу. Дана форма тромбофш! е найпоширешшою в популящ! i виявляеться у 5—15 % европейщв. Необидно вщмь тити, що втамшотерапя здатна значною мiрою нор-малiзувати рiвень гомоцистешу навiть за наявност генетичного дефекту [14].
На сьогодш виявлено близько 20 рiзних форм тромбофiлiй, що роблять суттевий внесок у роз-виток тромбозiв. Бiльше нiж у половини оаб, якi страждають вщ венозних тромбозiв i ТЕЛА, виявле-на схильшсть до тромбозiв, у тому чи^ й генетично детермiнована.
Таким чином, можливо стверджувати, що пере-важна бшьшють пацiентiв iз венозними тромбозами або ТЕЛА мають той або шший рiзновид спадково! або набуто! тромбофш!. Цей факт практично зво-дить нашвець нашi зусилля з профшактики венозних тромбоемболiчних ускладнень за допомогою прямих i непрямих антикоагулянпв, оскiльки сама антикоагулянтна терапiя зумовлюе формування тромбофш! пiсля !! вщмши за рахунок розвитку дефiцитiв АТ-III у разi застосування нефракщоно-
ваного гепарину (НФГ) г низькомолекулярних гепа-рингв (НМГ) г проте!ну С у випадках застосування непрямих антикоагулянтгв.
Особливо! уваги заслуговуе необхгднгсть про-фглактики ТЕУ у хворих на цукровий дгабет. Це пов'язано як зг змгнами коагуляцгйно! системи г схильностг до синдрому ггперкоагуляцг!, так г з ен-дотелгальною дисфункцгею, що найбгльш показово проявляеться при цукровому дгабетг 2-го типу.
Традицгйно мгкроальбумгнургя розглядаеться як предиктор кардговаскулярно! патологи або ура-ження нирок. Залежно вгд початкового провгдного механгзму прояви мгкроальбумгнург! свгдчать про клубочкову ггперфгльтрацгю (дгабетична г хронгчна хвороба нирок) або про ендотелгальну дисфункцгю (серцево-судиннг захворювання, атеросклероз). Зг зростанням мгкроальбумгнург! та формуванням ма-кроальбумгнург! (проте!нург!) збгльшуються ризики, провгдним гз яких е кардговаскулярний. Саме вгд кардговаскулярних подгй розвиваються фатальнг наслщки серцево-судинних захворювань, дгабету г хвороб нирок, що супроводжуються мгкроальбумг-нургею [25].
Таким чином, стандартна профглактика ТЕУ при ргзних патологгях мае сво! особливостг. Необхгдно звертати увагу на можливгсть подовженого вико-ристання прямих антикоагулянтгв (хворг з панкрео-некрозами; гостра хгрурггчна патологгя, ускладнена перитонгтом; необхгднгсть призначення у хворих з ушкодженнями головного та спинного мозку) та синдромами ггперкоагуляцг! (онкопатологгя, цукро-вий дгабет, хворг з хронгчною серцевою недостатнгс-тю та ревматологгчними захворюваннями).
У зв'язку з вищевикладеним нашу увагу привернув препарат Пентосан полгсульфат (ППС), що належить до фармакологгчно! групи гепарино!дгв — сульфатованих мукополгсахаридгв (глгкозамгноглг-кангв г пентасахаридгв), за структурою близьких до гепарингв, але вгдмгнних за механгзмом дг! — Пен-тосан полгсульфат гнактивуе фактор Ха незалеж-но вгд АТ-Ш. Цей препарат мае багатоспрямовану дгю — антикоагулянтну, фгбринолгтичну й ггполг-пгдемгчну. Незаперечною й унгкальною перевагою препарату е АТ-Ш-незалежний механгзм дг!, що дозволяе проводити ефективну антикоагулянтну терапгю г профглактику у випадках дефгциту АТ-Ш, коли застосування НФГ г НМГ неефективне. Засто-сування Пентосану полгсульфату не супроводжуеть-ся виснаженням АТ-Ш, а, навпаки, спостерггаеться пгдвищення його активностг, що дозволяе тривалий час (протягом декглькох мгсяцгв) застосовувати цей препарат без формування штучно! АТ-Ш-залежно! тромбофглг! [15]. Також вгн е единим низькомо-лекулярним прямим антикоагулянтом, який мае гн'екцгйну та таблетовану форму випуску.
Одним гз показникгв впливу Пентосану полг-сульфату на ендотелгй судин нирок е зменшення ргвня альбумгнург! г збгльшення швидкостг клубоч-ково! фгльтрацг!.
Перспективним вважаеться застосування Пен-тосану полгсульфату в терапг! дгабетично! мгкроангг-
опатГг. Його здатнють знижувати адгезго й агрегащю тромбоципв i таким чином покращувати реолопчн властивост кровГ дае можливють проводити про-фГлактику та лГкування таких важливих ускладнень цукрового дГабету, як непролГферативна дГабетична ретинопатя, синдром дГабетичног стопи.
Досвщ використання Пентосану полюульфа-ту досить широкий. Враховуючи особливост його мехашзму дГг, проведено роботи Гз порГвняння дГг ППС, нефракцюнованого гепарину та низькомоле-кулярних гепаришв щодо фГбринолГтичних власти-востей кровГ та впливу на рГвень АТ-III при засто-суванн антикоагулянпв. Вплив на фГбринолГтичну активнють був дослщжений у 98 хворих Гз тромбо-фГл1ями рГзного ступеня. Пащенти знаходились на лжуванш в таких вщдГленнях: х1рурпчному — 44, травматолопчному — 34, пнеколопчному — 16 i 4 хворих Гз посттромботичним синдромом перенесли тромбоемболго легеневог артерГг i знаходились на лжуваннГ в терапевтичному вщдГленнГ При ви-користанн терапевтичних (по 100 мг 2 рази на день Пентосану полюульфату внутршньом'язово) та профГлактичних доз (по 100 мг 1 раз на день ППС внутршньом'язово) спонтанний лГзис кровГ та ак-тивацГя плазмшогену на 10-й день використання була в 2 рази бГльша в груш Пентосану полюульфату, нГж у групах пащенпв Гз використанням НМГ та НФГ. З огляду на отримаш дан було зроблено ви-сновок, що фГбринолГтична активнють ППС най-бГльша серед дослщжених прямих антикоагулянпв. Водночас за рахунок прийому таблетованог форми юнуе можливють проводити бГльш подовжену про-фГлактику ТЕУ i в амбулаторних умовах за принципом стутнчасто'г терапГг [26].
Також Пентосан полюульфат у дозГ 50 мг пщ-шюрно 2 рази на добу протягом 7 дГб застосували тсля реконструктивних операцш на стегново-пщ-колшному артерГальному сегмент для профГлакти-ки раншх шсляоперацшних тромботичних ускладнень i в дозах 150, 100 i 50 мг per os за зменшуваною схемою протягом 2 мюящв для профГлактики тром-бозГв судинних шунпв [16].
Пентосан полюульфат у дозГ 50 мг п/ш 1 раз на добу, застосований для профГлактики тсляопера-цшного тромбозу глибоких вен гомГлки у пащенпв тсля операцш на органах черевног порожнини, ви-явився таким же ефективним i безпечним, як i фраг-мш у дозГ 16 мг/добу [17].
Застосування Пентосану полюульфату в дозГ 100 мг на добу в/в протягом 3 дГб i в дозГ 75 мг 3 рази на добу per os протягом усього пюляоперацшного перю-ду для профГлактики тромбоемболГчних ускладнень тсля планових i ургентних абдомшальних операцш призводить до вГрогщного збГльшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) в 1,5 раза, що вщповщае ефекту застосування нефракщ-онованого гепарину в дозГ 5000 ОД пщшюрно тричГ на добу i не спричиняе побГчних алерпчних реакцш, значних геморагш i тромбоцитопенГг.
У хворих групи ризику тромботичних ускладнень лГкування таблетованою формою препарату
було подовжено до 45—60 дГб тсля операцГг [18]. У пащенпв зГ зниженою фГбринолГтичною активню-тю Пентосан полюульфат на 60 % знижуе частоту тромбоемболГчних ускладнень порГвняно з непря-мими антикоагулянтами [19].
Одним Гз найбГльш поширених порушень сер-цевого ритму, особливо у хворих старших вжових груп, е фГбриляцГя передсердь (ФП). Ризик для життя пащенпв Гз ФП в основному пов'язаний Гз тромбоемболГчними ускладненнями — тромбо-емболГг судин мозку, легеневих, мезентерГальних i ниркових артерш, а також артерш нижшх кшщвок [20]. Зпдно з рекомендацГями Американськог ко-легГг кардюлопв, Американськог асощацп кардюлопв i бвропейського товариства кардюлопв [21], вибГр тактики ведення таких хворих може достат-ньо вГльно варговати мГж антитромбоцитарними й антикоагулянтними препаратами. Вважаеться, що Пентосан полюульфат е перспективним засобом для профГлактики й лГкування ще'г категорГг пащенпв [22].
Застосування Пентосану полюульфату у хворих з шемГчною хворобою серця (IXQ i тромбозом вен нижшх кшщвок в анамнезГ в дозГ 100 мг/добу (протягом 5 дГб в/м i до 4 тижшв перорально) суттево впливае на параметри системи гемостазу вже через
2 тижнГ вщ початку прийому препарату. КрГм цьо-го, через 2 тижнГ лжування вГрогГдно знижувались на 11 % рГвнГ лшопротещв низьког щГльностГ, а концентрацГя лшопротещв високог щГльностГ пГд-вищувалась на 15 %. Через 4 тижш лГкування вГд-мГчаеться суттеве зниження рГвня триглГцеридГв (на 27 %) i лГпопроте'1дГв низьког щГльностГ (на 19 %), а вмют лшопротещв високог щГльносп пГдвищуеться на 21 %. Таким чином, пщ впливом використання Пентосану полГсульфату покращуеться лшщний спектр кровГ — бГльш суттево через 4 тижш прийому препарату, без побГчних ефекпв [23].
Пентосан полюульфат рекомендуеться для застосування в програмах штенсивно'г терапГг некротич-ного панкреатиту як препарат для запобГгання i лГ-кування ДВЗ-синдрому. ППС пригнГчуе активацГю плазмового прокоагулянта VIII, тобто вилучае його
3 каскаду активацп фактора X, знижуе активнють V фактора бГльше н1ж на 50 %, знижуе плазматичну концентрацго тромбоцитарного фактора IV. Пентосан полюульфат пригшчуе колаген-шдуковану агрегацГю тромбоципв, але слабкГше за НФГ, що обумовлюе меншу кровоточивють. Активна речо-вина препарату також вивГльняе лшопротешлшазу, знижуючи тим самим рГвнГ загальних лГпГдГв, три-глГцеридГв i холестерину кровь Бюдоступнють препарату при в/в та в/м введенш досягае майже 100 %. Рекомендований режим дозування: 50—100 мг 2 рази на добу в/в або в/м протягом 6—8 дГб, надалГ — 100 мг 1 раз на 2 доби в/м з можливим переходом на перо-ральний режим — 1 табл. (25 мг) 3 рази на добу [24].
Одшею з ключових переваг препарату Пентосан полюульфат над НФГ i НМГ е можливють прове-дення тривалог ступГнчастог терапГг шляхом парентерального введення в умовах стащонару й перо-
рального прийому з метою тривало! амбулаторно! профглактики тромбоемболгчних ускладнень. У випадках високого ризику ТЕУ препарат застосову-ють в/м у дозг 100 мг 2 рази на добу. У критичних випадках, особливо в разг гостро! емболг! або го-строго критичного порушення артергального кровотоку, Пентосан полгсульфат може бути введений шляхом безперервно! в/в гнфузг! в дозг 300 мг про-тягом 24 годин (1—2 доби) г в дозг 200 мг протягом 24 годин (3—6 дгб). З метою профглактики венозних тромбозгв у пацгентгв хгрурггчного профглю препарат Пентосан полгсульфат вводять в/м в дозг 100 мг протягом 7—10 днгв. У випадках пгдвищеного ри-зику розвитку ТЕУ препарат вводять у дозг 100 мг 2 рази на добу протягом 7—10 днгв гз переходом на пе-роральний прийом по 3—4 таблетки 3 рази на добу за 1—2 години до !ди протягом 6—8 тижнгв. У випадках позитивно! клгнгчно! динамгки (зниження ризику ТЕУ, покращення клгнгчного стану хворого) добова доза препарату може бути знижена до 3 таблеток 2—3 рази на добу. У разг необхвдностг лгкування може бути подовжене до 1 року й бгльше.
В однгй гз хгрурггчних клгнгк м. Киева з метою оцгнки ефективностг застосування Пентоса-ну полгсульфату для тривало! профглактики ТЕУ пгсля абдомгнальних г неабдомгнальних опера-цгй у хворих гз високим г середнгм ступенем ри-зику ТЕУ нами було обстежено 31 хворого, якг отримували для профглактики пгсляоперацгйних тромботичних ускладнень Пентосан полгсульфат внутргшньом'язово 100 мг на добу протягом 7 днгв пгсляоперацгйного пергоду з наступним продо-вженням антикоагулянтно! терапг! шляхом перо-рального прийому цього ж препарату в такгй же дозг протягом наступних 7 днгв. У плановому порядку було прооперовано 6 хворих гз приводу раку фатерова сосочка (виконанг панкреатодуоденаль-нг резекцг!), 9 хворих — гз приводу раку сигмовидно! кишки (були виконанг операцг! Гартмана з накладенням сигмостоми г дренуванням черевно! порожнини), 3 хворих гз гггантськими пгсляопе-рацгйними вентральними грижами, 5 хворих — гз приводу гнгйних ускладнень некротичного панкреатиту г 8 хворих — гз приводу раку молочно! залози (мастектомгя). Щоденно контролювали традицгйнг показники коагулограми (протром-бгновий гндекс, ПТ1; АЧТЧ; концентрацгю фг-бриногену) г концентрацгю продуктгв деградацг! фгбрину та фгбриногену в кровг як показника ак-тивностг фгбринолгзу.
Отриманг такг результати дослгджень протягом 14 дгб антикоагулянтно! терапг! Пентосану полг-сульфатом (граничнг коливання показникгв):
— ПТ1 — у межах 81,96-87,39 % (норма — 80100 %);
— АЧТЧ — у межах 28,39-32,13 секунд (норма — 25-35 с);
— концентрацгя фгбриногену — у межах 3,094,88 г/л (норма 2,0-4,0 г/л); концентрацгя продуктгв деградацг! фгбрину та фгбриногену — у межах 7,6929,6 мкг/мл (норма — менше 10 мкг/мл).
За пергод дослгдження не вгдмгчалось розвитку пгсляоперацгйних кровотеч або тромбоемболгчних ускладнень.
Також хгрурги вгдмгчали бгльш швидке загоен-ня раново! поверхнг у хворих, якг отримували Пен-тосан полгсульфат. Це пояснювалось позитивним впливом на систему фгбринолгзу, що покращувало реваскуляризацгю та мгкроциркуляцгю в дглянцг пгсляоперацгйно! рани та сприяло регенерацг! трав-мованих тканин.
Таким чином, проведенг дослгдження дають можливгсть зробити такг практичнг висновки:
1. Пентосан полгсульфат у дозг 100 мг на добу гн'екцгйно або перорально, проявляючи помгрний антикоагулянтний ефект, утримуе прокоагуляцгйний потенцгал кровг в межах, близьких до фгзгологгчно! норми, протягом усього пгсляоперацгйного пергоду.
2. Пентосан полгсульфат у вказаних дозах стри-муе розвиток надмгрно! пгсляоперацгйно! ггпер-фгбриногенемг! як прояву надмгрно! системно! запально! реакцг!. Це дозволяе зменшити ризик проявгв тромбофглг! г тримати ргвень фгбрину в межах норми.
3. У пацгентгв зг зниженою фгбринолгтичною активнгстю Пентосан полгсульфат на 60 % знижуе частоту тромбоемболгчних ускладнень поргвняно з непрямими антикоагулянтами.
4. Застосування Пентосану полгсульфату в пгс-ляоперацгйному пергодг не супроводжувалось роз-витком ускладнень у виглядг кровотеч або ТЕУ; активацгя природного фгбринолгзу сприяла ревас-куляризацг! та прискоренню регенерацг! травмова-них тканин.
5. Пентосан полгсульфат у таблетовангй формг проявляе таку ж активнгсть/ефективнгсть, як г ППС в гн'екцгях, що дае змогу застосовувати цей препарат тривалий час (протягом декглькох мгсяцгв) поза стацгонаром, що покращуе дотримання режиму лг-кування пацгентами.
6. Пентосан полгсульфат може використову-ватись у ранньому пгсляоперацгйному пергодг для профглактики пгсляоперацгйних тромботичних ускладнень без ризику виникнення пгсляоперацгй-них кровотеч.
7. Застосування Пентосану полгсульфату не ви-кликае розвитку набутих тромбофглгй.
8. Пентосан полгсульфат е ефективним препаратом профглактики ТЕУ в пацгентгв гз необхгднгстю подовженого використання прямих антикоагулян-тгв. Особливо це мае значення для хворих на цукро-вий дгабет та захворювання, що супроводжуються розвитком синдрому ггперкоагуляцг!.
9. Особливостями механгзму дг! ППС е його вплив не тгльки на антикоагулянтну та фгбринолг-тичну системи органгзму, а г стимуляцгя лгпопроте-!нлгпази, що знижуе ргвнг загальних лгпгдгв, триглг-церидгв г холестерину.
Список л1тератури
1. Шлапак 1.П., Бондар М.В., Пилипенко М.М. Д1агностика та 1нтенсивна тератя тромбоемболи легеневог артери //
Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2014. — № 1. — С. 37-42.
2. Бондар М.В. Физиология и патология водно-электролитного обмена // Руководство по интенсивной терапии / Под ред. проф. А.И. Трещинского, проф. Ф.С. Глумчера. — К. : Вища школа, 2004.
3. Rubanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases // J. Cardiovasc. Med. — 1993. — V. 22, Suppl. 4. — P. 51-54.
4. Griendling K.K. NADH/NADPH oxidase and vascular function //Trends Cardiovasc. Med. —1997. — V. 7. — Р. 301-307.
5. Волков В.И., Запровальная О.Е. Тромбоцит арный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты //Кровооб.г та гемостаз. — 2003. — № 1. — С. 18-24.
6. Грицай Н.М., Мщенко В.П., Дельва М.Ю. Досл.дження впливу препарату тикл.д на клтчт симптоми, процеси пере-кисного окисленнялтШв, антиоксидантну систему кровi та систему гемостазу у хворих в гострш стади шем.чного тсульту // Укр. мед. часопис. — 1999. — № 3(11). — С. 45-48.
7. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотели-альная дисфункция при цереброваскулярной патологии. — Харьков, 2006. — 92 с.
8. Griffin J.H. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease// J. Clin. Invest. — 1981. — 68. — 1370-3.
9. Tait R.C. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population // Thromb. Haemost. — 1995. — 73. — 87-93.
10. Schwarz M.P., Fischer M., Hopmeier P., Batard M.A., Griffin J.H. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease // Blood. — 1984. — 64. — 1297-1300.
11. Rosendaal F.R. Risk Factors for venous thrombotic disease // Thromb. Haemost. — 1999. — 82. — 610-9.
12. Dahlback B. The discovery of activated protein C resistance // J. Thromb. Haemost. — 2003. — 1. — 3-9.
13. Bertina R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C// Nature. —1994. — 369. — 64-7.
14. Den Heijer M. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — 292-9.
15. Шнах М.В., Губенко О.В., Когут Р.В. Вплив прямих антикоагулянтiв (стандартного i низькомолекулярного гепарину та пентосану пол.сульфату) на активтсть антитромб..ну III// Кровооб.г та гемостаз. — 2007. — № 2. — С. 11-14.
16. Никульников П.И., Ратушнюк А.В., Гуч А.А. Профилактика тромботических осложнений реконструктивных опера-
ций, выполненных по поводу окклюзии магистральных артерий бедренно-подколенного сегмента //Клжчна хiрургiя. — 2008. — № 7. — С. 24-27.
17. Rollar I, Scholz. М, Rozsos I. Новое в профилактике тром-боэмболических осложнений. Сравнительная характеристика пентосана полисульфата натрия (Na-PPS) и низкомолекулярного гепарина в профилактике тромбоза вен после операций на органах брюшной полости//Хiрургiя Украгни. — 2005. — № 4. — С. 38-46.
18. Мшалов В.Г., Маркулан Л.Ю., Валецький В.Л. Порiв-няльна оцшка застосування нефракцюнованого гепарину i пентосану пол^льфату SP54 у профыактищ тромбоемболiчних ускладнень тсля планових iургентних абдомтальних операцш// Хiрургiя Украгни. — 2006. — № 1. — С. 50-58.
19. Иванова И. Гепариноиды: нераскрытый терапевтический потенциал //Практична ангiологiя. — 2011. — № 4(43). — С. 27-31.
20. Hart R.G., Benavente O., McBride B.C., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analisis//Ann. Intern. Med. — 1999. — 27. — P. 492-501.
21. Fuster V. et al. ACC/ANA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with atrial fibrillation //EHG. — 2006. — 27. — P. 1979-2030.
22. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — P. 1019-1026.
23. Ханюкова И.Я., Танцура А.В. Влияние пентосана полисульфата на показатели гемостаза и липидного обмена у больных ИБС// Укр. терапевт. журн. — 2008. — № 1. — C. 80-83.
24. Ткаченко О.А. Сучаст принципи дiагностики та лжуван-ня гострого панкреатиту. Методичний поабник. — К., 2006. — 28 с.
25. Иванов Д.Д. Микроальбуминурия: акцент на первичной профилактике//Здоров'я Украгни. — 2010. — № 19 (248). — С. 16-17.
26. Шнах М.В. Вплив пентосану пол^льфату SP54 на фi-бринолтичну активтсть кровi у порiвняннi зi стандартним i низькомолекулярним гепарином [Текст] / М.В. Шнах, Р.В. Когут, Ю.Ю. Огородник. Ю.Г. Орел // Галицький лжарський вi-сник. — 2006. — № 2. — С. 14-18.
27. Poort S.R. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and increase in venous thrombosis // Blood. — 1996. — 88. — 3698-703.
Отримано 25.12.14 ■
Бондарь М.В., Бешлей И.А., Арешников А.Б., Кравченко А.В., Цвык И.Н.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии, г. Киев Киевская городская клиническая больница № 10
К ВОПРОСУ О ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРИОБРЕТЕННЫХ ТРОМБОФИЛИИ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОИ ТЕРАПИИ
Резюме. В статье описаны современные представления о механизмах гемостаза, свертывания крови и фибрино-лиза; описаны известные на сегодняшний день врожденные и приобретенные тромбофилии, механизмы действия прямых и непрямых антикоагулянтов; обоснована целесообразность использования Пентосана полисульфата с целью профилактики артериальных, венозных тромбозов, приобретенной тромбофилии; представлен небольшой собственный опыт применения Пентосана полисульфата для профилактики тромботических послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии.
Ключевые слова: гемостаз, свертывание крови, фибри-нолиз, врожденные тромбофилии, приобретенные тромбофилии, прямые антикоагулянты, непрямые антикоагулянты, Пентосан полисульфат.
BondarM.V., BeshleiI.A., ArieshnikovD.B., Kravchenko O.V., Tsvyk I.M.
National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Department of Anesthesiology and Intensive Care
Kyiv City Clinical Hospital № 10, Kyiv, Ukraine
ON THE ISSUE OF ACQUIRED THROMBOPHILIA PREVENTION DURING ANTICOAGULANT THERAPY
Summary. The article presents the modern views about the mechanisms of hemostasis, coagulation and fibrinolysis; describes the currently known inherited and acquired thrombo-philia, the mechanism of direct and indirect anticoagulants; substantiates the feasibility of using Pentosan polysulphate to prevent arterial, venous thrombosis, acquired thrombophilia; provides our own small experience of using Pentosan polysulphate for the prevention of thrombotic postoperative complications in abdominal surgery.
Key words: hemostasis, coagulation, fibrinolysis, congenital thrombophilia, acquired thrombophilia, direct anticoagulants, indirect anticoagulants, Pentosan polysulfate.
