CC BY
1417
УДК 616.891.2
К СОВРЕМЕННОЙ ТРАКТОВКЕ МЕХАНИЗМОВ СТРЕССА В.Н. МОРОЗОВ, А.А. ХАДАРЦЕВ*
Для понимания роли стресса в старении и болезнях рассматривается природа стресса как сложное биологическое явление.
Ключевые слова: стресс, здоровье, адаптация
Слово «стресс» (в переводе с англ. - «напряжение») стало одним из самых модных слов ХХ столетия. Мы испытываем стресс на рабочем месте, входим в напряженные взаимоотношения, подвергаемся финансовому давлению, волнению при публичных выступлениях, в семейных спорах, вынуждены соблюдать общественные приличия, словом, входим в состояние стресса без каких-либо видимых причин. Г. Селье (1979) обозначил стресс, как неспецифическую реакцию организма на любое предъявляемое к нему требование. Одни люди действительно не знают точно, что такое стресс, другие полагают, что это нечто такое, что имеет отношение к напряженности, беспокойству, дискомфорту, и чего нужно избегать. Однако стресс, прежде всего, -научная концепция, проливающая свет на взаимодействие организма с окружающей средой. Для понимания роли стресса в старении и болезнях, важно рассмотреть природу стресса как сложного биологического явления. Весь комплекс наших знаний об устройстве и функционировании живых систем (от простейших одноклеточных до высших многоклеточных организмов) позволяет понять основы жизнедеятельности организмов вплоть до молекулярного уровня, в чем достигнуты поразительные успехи. Важно на системном уровне представить стратегию поведения этих систем в условиях окружающей среды.
Одной из сторон такого поведения является стремление к постоянству внутренней среды - гомеостазу, которое обеспечивается механизмами контроля и сохранения стабильности, физических, физико-химических и химических параметров, а также оптимальных концентраций веществ, вовлеченных в метаболизм живых систем. Эти регуляторные механизмы эволюционно совершенствовались как в отношении точности и эффективности, так и достаточного «запаса прочности» для надежной защиты от влияния экстремальных факторов, постоянно возникающих во внешней и внутренней среде организма. При интенсивном и длительном действии этих факторов вся сложная иерархическая система механизмов сохранения гомеостаза активируется и переходит в форсированный режим работы, в состояние энантиостаза, которое длится до тех пор, пока не будут ликвидированы нарушения, вызвавшие это напряжение, и система не возвратится в состояние динамического равновесия. Наконец, в тех случаях, когда даже крайнее напряжение регуляторно-приспособительных механизмов не обеспечивает поддержание гомеостаза за счет гипоталамо-гипофизарно-половой системы, организм погибает. Каждый из действующих на организм факторов среды вызывает соответственно своей природе ответную специфическую реакцию, адекватную количеству и силе раздражителя, но в любой такой реакции обязательно присутствует и неспецифический компонент, характеризующий состояние напряжения как таковое, степень активации механизмов поддержания энантиостаза. Именно этот неспецифический компонент физиологических и патологических реакций и принято в настоящее время обозначать термином «стресс». Идея о том, что здоровье и сама жизнь как тонкое равновесие, зависят от эффективной адаптации к угрожающим силам, не нова. Еще Гиппократ, полагал, что здоровье зависит от баланса между разрушающими и адаптивными силами. В годы Ренессанса эту концепцию развивал Томас Сиденхем, утверждавший, что адаптивный ответ на дисгармонии, вызванные разрушающими силами, может служить причиной болезни. В начале ХХ столетия У. Кэннон описал реакцию «чрезвычайной адаптации», которую назвал ответом «борьбы или бегства».
Однако наиболее глубоко понять биологическую природу стресса удалось Г. Селье, определившему стресс, как специфический набор физиологических реакций (адаптивный стресс-ответ), которые являются по существу одними и теми же, независимо от характера (природы) стрессового фактора. Другими словами, подвергается ли организм действию жары, холода, травмам, переутомлению, испугу - человеческое тело реагирует одним и тем же стресс-ответом, пытаясь приспособиться к
* Тульский государственный университет
ситуации. Но чрезмерный или разбалансированный стресс-ответ способен самостоятельно вызывать серьезные повреждения в организме, приводя к болезням и ускоряя старение. Длительный или чрезмерный стресс, чреватый перегрузками жизненно важных систем организма и исчерпанием ресурсов, ведет к сокращению жизни или увеличивает риск заболевания. Слабый или умеренный и кратковременный физический стресс может быть полезным. Такой не слишком интенсивный или продолжительный стресс не вызывает каких-либо заметных повреждений в организме, но стимулирует адаптивные системы и позволяет противостоять стрессорным напряжениям в будущем. В исследованиях на животных периодическая экспозиция грызунов с умеренными дозами радиации или токсинов сделала их стойкими к большим дозам, а также к другим разнообразным стрессорам.
Умеренным периодически воздействующим стрессором для улучшения адаптивных возможностей человека - является физическая нагрузка. Польза физических упражнений известна и связана с улучшением функции сердечно-сосудистой системы, снижением уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности, повышением липопротеинов высокой плотности, снижением кровяного давления. Физические упражнения улучшают как физическую, так и психологическую работоспособность. Механизм антистрессового действия физических нагрузок включает: кратковременное увеличение свободных радикалов во время физических упражнений, стимуляцию повышения активности собственных антиоксидантных систем организма; повышение чувствительности ткани к инсулину и улучшение метаболизма углеводов и жиров; стимуляцию выделения гормона роста, противодействующего стрессу и старению; спад интенсивности реакции «борьбы и бегства» в ответ на психологический стрессор; улучшение эффективности системы обратных связей между гипоталамусом и периферическими эндокринными железами, рост эффективности систем, ограничивающих стресс-ответ организма, в частности - репродуктивной системы.
Исторически при формировании механизмов стресс-реакции, энергичное физическое действие было обычным ответом на эмоциональные стрессогенные факторы. Физическая активность также играет роль механизма обратной связи, ограничивающей интенсивность стресс-ответа, с эффектом успокоения и расслабления. У современных людей эмоциональный стресс обычно не ведет к физическим выпадам или борьбе, поэтому стресс-ответ оказывается более интенсивным и длительным, чем это необходимо. По этой причине физические упражнения особенно полезны в психологическом отношении, когда вероятность стрессов высока. Чрезмерные физические упражнения, особенно без достаточного отдыха и адекватного питания, могут сами стать серьезным стрессогенным фактором, исчерпывающим функциональные резервы, привести к перегрузке сердечно-сосудистой системы и к истощению. Любая программа физических упражнений высокой интенсивности должна быть сопряжена с полноценным пищевым рационом, с достаточным количеством калорий и белка. Необходимо достаточное количество антиоксидантов для нейтрализации возрастающего уровня свободных радикалов.
Если умеренный периодический и кратковременный физический стресс часто полезен, то эмоциональный стресс - наоборот, хотя общая картина стресс-ответа подобна в обоих случаях. Кратковременное эмоциональное напряжение, семейные ссоры, высокое напряжение на работе - могут вызывать хронический стресс, ведущий к ускоренному старению и болезням. Хотя сигналы для запуска стресс-реакции поступают по разным каналам (через рецепторный аппарат, различные уровни нервной системы, изменения во внутренней среде организма), - центром, где они сходятся и формируется сложный координированный ответ организма, является ЦНС. Первым этапом стресс-реакции является активация симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы. Эти отделы воздействуют на внутренние органы через быстродействующие нервные механизмы и служат эффективными стимуляторами стресс-реакции. После того как в неокортексе и лимбической системе произошла интерпретация стимула как «угрожающего», нервный импульс нисходит к заднему (при симпатической активации) и к переднему (при парасимпатической активации) отделам гипоталамуса. От задних областей гипоталамуса симпатические пути спускаются через грудной и поясничный отделы спинного мозга и, пройдя цепочку симпатических ганглиев, иннервируют соответствующие органы. Роль нейротрансмиттера в этом случае
играет норадреналин. Парасимпатические пути спускаются от переднего гипоталамуса через черепной и крестцовый отделы спинного мозга к органам-мешеням. Здесь, при постганглионар-ной передаче нервного импульса используется ацетилхолин (Морозов В.Н., и соавт., 2003; Guyton, 1976).
Важнейшие эффекты активации автономной нервной системы на органы-мишени при стрессе проявляются очень быстро и не носят потенциально длительный характер. Это связано с ограниченной способностью пара- и симпатических нервных окончаний осуществлять постоянный выброс медиаторов в условиях сильного и длительного раздражения (Le Blanc, 1976).
Для поддержания высокого уровня стресс-реакции в течение более длительного времени должна быть активирована дополнительная психофизиологическая ось этой реакции, то есть ось «борьбы и бегства».
Нейроэндокринные механизмы реализуются благодаря участию автономной нервной системы и мозгового слоя надпочечников. Включение этой реакции в ответ на воспринятую угрозу мобилизует ресурсы организма и подготавливает нервную и мышечную системы к действию, что позволяет организму бороться с угрозой, либо бежать от нее (Cannon, 1914,1953). Реакция возникает в миндалевидном теле лимбической системы. Далее нисходящий поток нервных импульсов поступает к латеральной и задней гипоталамической областям. Затем возбуждение распространяется через грудной отдел спинного мозга, в чревной ганглий, иннервируя мозговой слой надпочечников (Guyton, 1976). Стимуляция этого слоя приводит к выделению адреналина и норадреналина в систему кровообращения. Действие катехоламинов мозгового слоя надпочечников гораздо продолжительнее влияния составляющих автономной нервной системы. Активация эндокринных механизмов обеспечивает участие увеличивает время стрессовой реакции. Существуют четыре основных эндокринных составляющих, с которыми связана стресс-реакция человека: адрено-кортикальная, соматотропная и тиреотропная, активирующиеся в результате более интенсивной стимуляции и определяющие самые продолжительные фазы стрессовой реакции (Levi, 1972).
Адрено-кортикальная составляющая. Возбуждающий стимул, поступая в срединный бугор гипоталамуса, активирует его нейросекреторные клетки, которые выделяют кортиколиберин в гипоталамо-гипофизарную воротную систему. Кортиколиберин проходит через область воронки к клеткам передней доли гипофиза, базофильные клетки которого чувствительны к присутствию кортиколиберина, и под его влиянием выделяют кортикотропин в систему кровообращения, через которую он и поступает в кору надпочечников. Корти-котропин инициирует в клетках пучкового слоя коры надпочечников выделение кортизола и кортикостерона, а также минералокорти-коидов (альдостерона и дезоксикортикостерона) клубочковой зоной коры надпочечников. Эти гормоны регулируют уровень электролитов и артериального давления, влияя на объем крови через процессы первичной реабсорбции натрия (Guyton, 1976). Чрезмерная секреция минералокортикоидов вызывает у человека развитие гипе-ральдостеронизма с повышением артериального давления и развитием некрозов миокарда (Selye, 1976). Соматотропная составляющая. Возбуждающий импульс поступает от комплекса перегородка-гиппокамп в гипоталамус и стимулирует выделение сома-толиберина, который через воротную гипоталамо-гипофизарную систему поступает в аденогипофиз и стимулирует выделение соматотропина в систему кровообращения. Соматотропин выделяется у человека в ответ на психосоциальные раздражители и стимулирует выделение минералокортикоидов (Selye, 1956,1976). Соматотропин повышает резистентность тканей к инсулину, ускоряет мобилизацию накопленных жиров, что приводит к повышению уровня жирных кислот и глюкозы в крови -энергоносителей, необходимых для развития стресс-реакции.
Тиреотропная составляющая связана с комплексом перегородка-гиппокамп и срединным бугром гипоталамуса. По тому же пути, что и другие регуляторные гормоны, тиреолиберин поступает в переднюю долю гипофиза обеспечивая выделение тиреотропина, стимулирующего щитовидную железу, с выделением в кровь тироксина и трийодтиронина. Экстремальные физические воздействия и психосоциальные стимулы приводят к повышению тиреоидной активности: активации общего метаболизма, частоты сердечных сокращений, мощности сокращений сердечной мышцы, сопротивления периферических сосудов (повышение артериального давления), а также чувствительности
некоторых тканей к катехоламинам. Гонадотропная составляющая. Катехоламинами активируются кататоксические программы адаптации (КПА) и ацетилхолином-синтоксические программы адаптации (СПА), приводящие в выделению фертильных факторов, препятствующих действию стрессовых реакций (а2- микроглобулина фертильности, трофобластического-pi-гликопротеида и др.). Экстремальные и психосоциальные стимулы приводят к активации КПА, сдерживая СПА. При отсутствии сдерживающего фактора гонадотропной составляющей стресс становится чрезмерным и может привести к гибели организма.
При интенсивном и длительном воздействии на организм стрессогенного фактора наибольшую нагрузку по защите несут эндокринная и адрено-кортикальная составляющая. Г. Селье разработал концепцию, раскрывающую роль этих составляющих при хроническом стрессе, получившую название «Общего адаптационного синдрома» (ОАС) - Selye, 1961, согласно которой стресс-реакции организма, возникающие в физиологических условиях и при разнообразной патологии - отличаются. Все «стрессоры», вызывают характерную морфологическую картину, получившую в научной литературе название «триады Селье»: гипертрофия коры надпочечников при незначительном количестве липидных секреторных гранул; инволюция тимуса, селезенки, лимфатических узлов и других лимфатических структур; возникновение глубоких кровоточащих язв в желудке и 12-перстной кишке. В зависимости от силы и длительности неспецифического воздействия стрессоров эти изменения варьировали от незначительных до ярко выраженных. Концептуальное разграничение специфических и неспецифических эффектов любого стрессора была важной ступенью в научном анализе стресса, его физиологических и биохимических механизмов. Установлена фазность развития общего адаптационного синдрома.
Реакция тревоги. Уже в первой своей работе Г.Селье (1936) назвал начальную стадию ОАС, при экстренной мобилизации защитных сил организма - «реакцией тревоги» (alarm reaction). В этой стадии происходит перестройка систем жизнеобеспечения на работу в экстремальных условиях: активируется система контроля и сохранения гомеостаза, мобилизуются резервы, повышается работоспособность органов, тканей, клеток, вовлеченных в стресс-ответ организма за счет преимущественной доставки им энергетических и пластических материалов. Параллельно с этим наблюдается остановка клеточных делений, подавление аппетита, сексуальных реакций и пр. Фаза тревоги начинается с активации симпатической нервной системы, стимулирующей выделение катехоламинов. Гипоталамус через гипофиз повышает выделение кортикотропина. Характерные симптомы реакции тревоги: симпатическая нервная система активизируется, выделяются адреналин и норадреналин; увеличиваются сила и частота сердечных сокращений, кровь направляется в органы, которые выполняют сиюминутную функцию; повышается интенсивность дыхания; повышается уровень глюкозы и жирных кислот; тормозится функция желудочно-кишечного тракта; мышечный тонус и умственная деятельность усиливаются; повышено потоотделение (для снижения температуры тела); начинает функционировать кора надпочечников массивным выделением глюкокортикоидов.
Стадия сопротивления. Реакция тревоги обычно относительно коротка, но произошедшие изменения подготавливают наступление второй, основной стадии фазы стресса - стадии сопротивления (stage of resistence). Проявления этой фазы зачастую противоположны проявлениям, характерным для реакции тревоги. Во время реакции тревоги клетки коры надпочечников выделяют секреторные гранулы в кровь, и в надпочечниках снижается содержание липидов, содержащих кортикостероиды. В состоянии устойчивости кора надпочечников богата секреторными гранулами, что обуславливает интенсивное выделение кортикостероидов. Глюкокортикоиды стимулируют преобразование белков и жиров в энергию, повышение уровня глюкозы и жирных кислот в крови, подавление реакций воспаления. Минералокор-тикоиды задерживают натрий, обеспечивая повышение артериального давления. Преобладание катаболических процессов способствует снижению нежировой массы тела. Если в стадии тревоги наблюдается гемоконцентрация, гипохлоремия, то в стадии устойчивости имеют место гемодилюция и гиперхлоре-мия. Если действие стрессорного фактора продолжается, сопротивление организма, в конце концов, заканчивается.
К характерным симптомам реакции сопротивления относятся: затухание реакции «борьбы и бегства», развитие сопротив-
ления к стрессогенному фактору; рост уровня кортикостероидов в крови; общего объема крови из-за задержки натрия и выделения калия: повышение кровяного давления, содержания глюкозы и жирных кислот в крови, обеспечение энергоносителей; разрушение белков из нежировых тканей, особенно мышц, кожи и костей для энергетических нужд; выработка печенью глюкозы из аминокислот за счет неоглюкогенеза; подавление иммунной системы и воспалительной реакции; рост потери кальция из костей.
Фаза истощения. Когда организм плохо приспосабливается к стрессогеному фактору, он вынужден пролонгировать стресс-ответ. Поддержание функциональной устойчивости на высоком уровне - ограничено, и реакция сопротивления уступает место истощению — заключительной фазе стресс-ответа. Жизненно важные функции организма снижаются, сопротивляемость падает ниже изначального уровня. Белки ряда тканей подвергаются распаду, резервы антиоксидантов - исчерпываются, иммунная система заметно угнетается, наблюдается снижение массы тела и нежировой ткани. Потеря калия может стать причиной серьезных нарушений нервной и сердечно-сосудистой системы. Уровень кортикостероидов может быть либо высоким, либо низким, из-за истощения коры надпочечников, что проявляется гипотонией, низким уровнем глюкозы в крови, коллапсом. Снижение уровня адреналина и норадреналина в крови - может привести к шоку.
Фаза истощения, вызванная длительным и интенсивным стрессом, потенциально является фатальной. Характерные симптомы фазы истощения: снижение способности сопротивляться стрессогенным факторам; разрушение жизненно важных тканей; снижение функций всех или ряда органов или систем тела; гипертрофия и др. патологические изменения в коре надпочечников; повреждение иммунной системы - инволюция тимуса, лимфатических узлов и селезенки, разрушение лимфоцитов; истощение запасов антиоксидантов; язвенное поражение желудка; высокий или низкий (при повреждении надпочечников) уровень кортикостероидов; резкий спад уровня катехоламинов; сосудистая гипотония; падение уровня глюкозы в крови, и - шок и смерть. По сути все системы организма страдают от стресса.
Определена значимость регуляции секреции и физиологических эффектов половых стероидов коры надпочечников. Клетками сетчатой зоны у человека секретируются в кровь мужские половые гормоны (андрогены): андростендион, дегидроэпианд-ростерон и меньше - 11-бета-гидроксиандростендинон. Наиболее высок уровень этих гормонов в 6 часов утра, а наиболее низок - в 19 часов. Секреция андрогенов регулируется кортикотропином.
В теории стресса не учитывается роль гипоталамо-гипофизарно-половой системы, которая в ответ на стрессоры выделяет фертильные факторы (гликоделины). За счет фертильных факторов идет включение СПА, которые запускаются в холинореактивных структурах мозга через активацию синтеза у-аминомасляной кислоты гипоталамуса. Фертильные факторы постоянно присутствуют в крови, так как активно вырабатываются в репродуктивных органах: а2-микроглобулин фертильности (АМГФ), трофобластический-р!-микроглобулин фертильности (ТБГ). Данная группа биологически активных веществ изучена нами при протекании нормального и патологического репродуктивного цикла, а также при холодовом стрессе (2005).
В борьбе за здоровье человека, важную роль играет предупреждение ситуаций, вызывающих эмоциональное напряжение, особенно на фоне гипофункции фертильных факторов, которые могут привести к включению КПА (активации антиоксидантной системы и свертывающей систем крови, повышению биологически активных аминов - адреналина, норадреналина, повышению артериального давления) В этом плане интересные опыты проведены еще И.П.Павловым (1926). Различными методами он получал неврозы у собак. Следствием невроза у представителей сильного безудержного типа являлось перенапряжение процесса коркового торможения. Для представителей слабого типа любой экспериментальный прием: как перенапряжение силы процессов возбуждения и торможения, так и перенапряжение подвижности процессов возбуждения и торможения - были действенным средством инициирования невроза. В исключительных, особо тяжелых условиях альтерации невроз возникает и у представителей сильных уравновешенных типов, или, как их называл И. П.Павлов, идеальных, подлинно нормальных типов. Факторами, способствующими возникновению невротических состояний в этом случае, являются все воздействия на организм, ведущие к ослаблению высшей нервной деятельности, в частности, кастра-
ция и отравление алкоголем. Особое значение имела кастрация, которая у уравновешенных и сильных собак быстро вела к возникновению невроза, хотя до кастрации эти животные выдерживали различные экстремальные нагрузки. В развитии стрессовых реакций организма немаловажное значение имеет состояние репродуктивной системы с ее гормонами - фертильными факторами, которые, по нашим данным, запускают СПА, направленные на поддержание гомеостаза и сопереживание с различными раздражителями, действующими на организм.
Адаптивные механизмы (синтоксические и кататоксиче-ские) являются функцией мозга, как основным фактором прогрессивного эволюционного развития, и включаются в зависимости от силы раздражителя и реактивности центральной нервной системы. Включение КПА, наблюдаемое при действии раздражителей большей силы (Морозов В.Н.,1999), сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ведущей к выработке энергии, мобилизируемой адреналином и норадреналином с глюкокортикоидами через усиленный распад жиров и белков (глюконеогенез), с одновременной депрессий антиоксидантных и противосвертывающих механизмов крови и явлениями активации иммуногенеза. При превышении определенных пределов из-за дефицита фертильных факторов может наступить гибель организма. Поэтому, одновременно с активацией КПА, запускаются и СПА, направленные на ослабление эффекта действия сильного раздражителя. При этом активность КПА начинает сдерживаться, так как усиление депрессии антиок-сидантных и противосвертывающих механизмов с явлениями иммуноактивации может привести к разрушению мембранных структур с массивным тромбиногенезом и развитием коагулопа-тии потребления. Это сдерживание осуществляется включением синтоксических программ адаптации, которые запускаются активацией холинорективных структур мозга за счет постоянно присутствующих в крови синтоксинов, вырабатываемых в репродуктивных органах (фертильных факторов). Эта группа биоактивных веществ в норме обеспечивает течение нормального репродуктивного цикла путем сдерживания кататоксических программ адаптации, тормозящих развитие беременности.
Помимо включения коры надпочечников в стресс-реакцию, запускающуюся КПА, которая была разработана Г. Селье [1960], надо также учитывать и включение репродуктивной системы, сдерживающего фактора, помогающему выживать при действии сильных раздражителей. Нами получены опытные данные, указывающие на действие фертильных факторов (АМГФ, ТБГ и др.), как синтоксинов на уровне гипоталамических структур (2003), которые резко тормозят развитие стрессовой реакции, вплоть до ее прекращения. Это можно понять, если учесть, что организм выполняет две основные функции: функцию
выживания, которая поддерживается кататоксическими программами адаптации и функция репродукции, которая поддерживается синтоксическими программами адаптации, работающими в реципрокном режиме.
TO MODERN TREATMENT OF STRESS MECHANISMS V.N. MOROZOV, A.A. KHADARTSEV Tula State University
For understanding of a role of stress in ageing and illnesses the nature of stress as the complex biological phenomenon is considered.
Key words: stress, health, adaptation
УДК 616-092.8; 576.37;681.573.7
ФЛУКТУАЦИИ И ЭВОЛЮЦИИ БИОСИСТЕМ - ИХ БАЗОВЫЕ СВОЙСТВА И ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРИ ОПИСАНИИ В РАМКАХ СИНЕРГЕТИЧЕСКОЙ ПАРАДИГМЫ
В.М. ЕСЬКОВ, А.А. ХАДАРЦЕВ, В.В.ЕСЬКОВ, О.Е. ФИЛАТОВА*
Доказана связь между компартментно-кластерной теорией и синергетическими методами оценки поведения биосистем. Новые аргументы и методы для изучения подобной связи обсуждаются перспективы оценки флуктуаций в медицине, биологии, экологии. Ключевые слова: биосистемы, копартментно-кластерная теория.
ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа Югры», 628400, г. Сургут, пр. Ленина, 1
