CC BY
9
УДК 547.836.3'75.07
ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ 2,3-ДИМЕТИЛ-, 1,2,3-ТРИМЕТИЛ-б-АМИНОИИДОЛОВ С 4,4,4-ТРИФТОРАЦЕТОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ
С.А. Ямашкин*, Е.А. Орешкина*, М.А. Юровская
(кафедра органической химии; e-mail: ymar@org.chem.msu.ru)
Изучена сравнительная реакционная способность 2,3-диметил - и 1,2,3-триметил-б-амино-индолов в реакции с трифторацетоуксусным эфиром с целью разработки метода синтеза соответствующих трифторметилпирролохинолинов. При этом установлено неоднозначное протекание реакции в зависимости от используемого амина как на первичной стадии образования амидов, так и при дальнейшем их превращении в трифторпирролохинолины.
В рамках исследований по разработке удобных методов синтеза трифторметилпирролохинолинов [1, 2] - соединений, представляющих фармакологический интерес, нами изучено поведение аминоиндолов 1, 2 в реакции с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиром. Установилено, что последний при нагревании в абсолютном бензоле с амином 1 преимущественно реагирует за счет сложноэфирной группы с образованием соответствующего амида, который, по-видимому, в условиях реакции (следы уксусной кислоты) циклизу-ется в соединение 3 с участием положения 7 индола как наиболее реакционноспособного (схема 1).
Строение соединения 3 подтверждают данные спектра ЯМР 1Н, в котором имеются сигналы протонов двух метильных групп, два сигнала в виде дублетов неравноценных метиленовых протонов, дублетные
сигналы орто-взаимодействующих водородов бензольного кольца (Н-4, -5) и одиночные сигналы O-H, H-1, -6 (табл. 1).
Самым интенсивным пиком в масс-спектральном распаде амида 3 является сигнал фрагментного иона с m/z = 229, что соответствует потере молекулярным ионом радикала CF3, приводящей к стабильной пирроло[2,3-!]хинолин-7,9-дионовой системе. В ИК-спектре соединения 3 в твердом состоянии наблюдаются две полосы валентных колебаний амидной группы при 1696 и 1683 см 1, вероятно, обусловленные существованием амида в виде двух форм. Приведенные спектральные характеристики, в том числе УФ-спектры, амида 3 хорошо согласуются с литературными данными для подобных структур, описанных ранее [3].
С х е м а 1
1 R=H, 2 R=CH3
*Мордовский государственный университет, Саранск (e-mal: biotech@moris.ru).
Т а б л и ц а 1
Спектральные параметры соединений 3-6
Соединение Спектр ЯМР 'H,d, м.д., J (Гц) Масс-спектр, m/z (I отн, %) УФ-спектр
л макс нм lg е
3 2.11 (3Н, с, 3-СН3); 2.32 (3Н, с, 2-СН3); 2.82 (1Н, д., J=15 Гц, Н-8); 3.07 (1Н, д., J=15 Гц, Н'-8'); 6.61 (1Н, д, J=8 Гц, Н-5); 7.27 (1Н, с, 9 -ОН);); 7.29 (1Н, д, J=8 Гц, Н-4); 10.00 (1Н, с, Н-6); 10.17 (1Н, с, И-1). 298 (86), 280 (6), 259 (6), 229 (100), 228 (10), 214 (13), 211 (19), 187 (10), 183 (12), 159 (38), 158 (10), 149 (11), 115 (12), 114 (10), 93 (16), 92 (10), 91 (16), 80 (22), 78 (24), 77 (14), 44 (10), 43 (24), 42 (10) 215 253 317 4.27 4,37 3,97
4 2.17 (3Н, с, 3-СН3); 2.31 (3Н, с, 2-СН3); 2.79 (2Н, с., CH2CO); 3.58 (3Н, с, 1-СН3); 7.04 (1Н, д. щ, J=8 Гц, Н-5); 7.33 (1Н, д, J=8 Гц, Н-4); 7.36 (1Н, с. щ, Н-7); 10.25 (1Н, с, N-Н). 312 (29),175 (14), 174 (100), 173 (42), 159 (13), 78 (10), 69 (11). 233 249 306 4,25 4,30 4,09
5 2.17 (3Н, с, 3-СН3); 2.39 (3Н, с, 2-СН3); 6.93 (1Н, с, Н-8); 7.15 (1Н, д., J=8 Гц, Н-5); 7.73 (1Н, д, J=8 Гц, Н-4); 9.64 (1Н, с, Н-6);12.32 (1Н, с, И-1). 280 (100), 279 (30), 265 (9) 260 (23), 259 (45), 245 (30), 231 (35), 217 (16), 140 (31), 121 (18), 116 (27), 115 (24), 109 (14), 113 (30), 106 (16), 102 (44), 95 (16), 78 (60), 77 (31), 63 (28), 53 (22), 52 (31), 50 (20), 42 (21), 39 (28). 240 284 350 4,37 4,32 3,68
6 2.23 (3Н, с, 3-СНз); 2.35 (3Н, с, 2-СН3); 3.69 (3Н, с, 1-СН3); 6.74 (1Н, с, Н-6); 7.25 (1Н, с, Н-9); 7.64 (1Н, с, Н-4););12.07 (1Н, с, Н-8). 294 (100), 293 (51), 279 (29), 265 (5), 147 (10), 123 (8), 44 (8). 242 282 357 4,53 4,44 4,14
Из аминоиндола 2 в аналогичных условиях нами выделен нециклический амид 4, который в БМ80-ё6 зафиксирован в кето-форме (схема 1). Спектр ЯМР соединения 4 отличается от спектра циклического амида 3 наличием сигнала Н-7, а также синглетнос-тью протонов СН2-С0. Масс-спектр амида 4 характеризуется малоинтенсивным пиком молекулярного
что в условиях кислотной циклизации ароматизация амида 3 даже при длительном нагревании в
СБ3С00Н протекает с трудом и в реакционной сме-3 1 си (согласно спектра ЯМР Н) обнаруживается помимо пирролохинолина 5 исходное соединение. Последнее удается полностью превратить в пирролохино-лин углового строения, прибегая к более жестким ус-
С х е м а 2
CH
иона и сигналом максимальной интенсивности с ловиям (ZnCl2, 140oC) (схема 2). В спектре ЯМР Н m/z = 174, что соответствует М+ аминоиндола 2. Последний ([M-138]+) образуется за счет потери молекулярным ионом соединения 4 4,4,4-трифтордикете-на, что также подтверждает нециклическое строение исследуемой структуры. В ИК-спектре амида 4 в отличие от соединения 3 наблюдается полоса валентных колебаний одной карбонильной группы в облас- 3 ти 1651 см 1, что, по-видимому, свидетельствует о енольной форме соединения в твердом виде.
Далее амиды 3 и 4 были исследованы в реакции образования пирролохинолинов. При этом установлено,
ZnCl2 1400C ^ O
CH
N \
И
3
CF
CF3COOH
780C
O N H
С х е м а 3 CH3
CH3 CH
6
соединения 5 в отличие от амида 3 отсутствуют два дублета метиленовых водородов, синглет гидроксиль-ной группы и наблюдается наличие пика ароматического протона Н-8, дублетные сигналы Н-4, -5 претерпевают слабопольный сдвиг. В масс-спектре пирроло-хинолина 5 кроме пиков молекулярного иона с m/z = 280 (100%) и [M-H]+ (30%) имеются довольно интенсивные сигналы с m/z = 259 (45%), 260 (23%), обусловленные, по-видимому, элиминированием HF от взаимодействующих иери-заместителей (CF3, N-H) и образованием полициклической структуры.
Преобразование циклической амидной системы в хинолиновую подтверждает и УФ-спектр соединения 5, где имеет место интенсивная полоса поглощения в области 284 нм, соответствующая n-р-переходам в пиридиновом кольце.
Амид 4, напротив, легко циклизуется по положению 5 в кипящей CF3COOH с образованием срукту-ры 6 (схема 3). Продукта альтернативного замыкания цикла не обнаружено.
Линейное строение пирролохинолина 6 подтверждают синглетные сигналы ароматических протонов в спектре ЯМР1Н. Распад пирролохинолина 6 под действием электронного удара характеризуется пиком М+ максимальной интенсивности, сигналами [М-Н]+ (51%) и [М-СН3]+ (29%), что свидетельствует об отсутствии взаимодействия иери-заместителей (в отличие от соединения 5), и, следовательно, о линейном сочленении колец в молекуле. УФ-спектр соединения 6 содержит три полосы поглощения (242, 282, 357 нм), относящиеся к n-р-переходам в пиррольном и пиридиновом кольцах, а также р-р-переходам в бензольном кольце, что характерно для пирролохинолино-вой системы [1-3].
Итак, аминоиндолы 1, 2 и трифторацетоуксусный эфир в одних и тех же условиях реагируют с образованием трифторметилпирроло[2,3-1]хинолина 5 и триф-торметилпирроло[3,2^]хинолина 6 соответственно. Такое неоднозначное протекание реакции можно, очевидно, объяснить влиянием N-метильной группы. По-видимому, на первичной стадии взаимодействия с
участием этоксикарбонильной группы кетоэфира амин 1 промежуточно дает нециклический амид 4a (гипотетическая структура) (табл. 2), который в условиях реакции (следы СН3СООН) при наличии двух альтернативных положений электрофильно циклизуется по более реакционноспособному C-7 с образованием соединения 3. В амиде 4 группа N-CH3 пространственно частично блокирует положение 7 бензольного кольца для успешного образования циклического амида, а электронная плотность на С-5 недостаточна для циклообразования в этих условиях. Приведенные предположения находят подтверждение в результатах квантово-химических расчетов. Согласно последним группа N-CH3 не оказывает существенного влияния на распределение электронной плотности в молекулах как аминов, так и амидов (табл. 2). Заряды на амин-ном азоте в аминоиндолах 1, 2 практически одинаковы (0,067; 0,066). Согласно расчетам равные заряды имеют место на аналогичных орто-углеродных атомах к NH-группе в амидах 4, 4a (данные для структур с водородной связью в боковой цепи). Реакционная способность положения С-7 подтверждается большим отрицательным зарядом (-0,128) на этом атоме по сравнению с зарядом (-0,108) на пятом углероде. Поэтому с точки зрения зарядового контроля образование структуры 3 и гипотетического углового амида 3а равновероятно. Следовательно, в этом случае определяющим в направлении циклообразования становится энергетическая выгодность образующейся структуры. Незначительная разница (2,6 ккал/моль) в значениях энергии образования циклических амидов 3 и 36 дает возможность утверждать, что имеет место зарядовый контроль циклизации. В случае образования гипотетических метилированных аналогов 3а, в (разница в значениях энергии образования 8,27 ккал/моль) определяющим является энергетический фактор - выгодность образования линейной циклической системы, которая легко ароматизуется в силу пространственной незатрудненности образующегося пирроло[3,2-£-]хинолина 6 в отличие от пирроло[2,3-/]хинолина 5, образование которого в некоторой степени зависит от пространственных требований пери-заместителей и требует более жестких условий.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР1Н записаны на приборе "Bruker DRX-500" в DMSO-d6 относительно ТМС. Масс-спектры получены на масс-спектрометре "FINNIGAN MAT. INCOS-50" с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации
4
Т а б л и ц а 2
Квантово-химический полуэмпирический расчет молекул соединений 1, 2, 3, 3а-в, 4, 4а
ch3 XX^ch3 r 1,2 ch, AXrcb Л H R 4, 4a ch3 hn^^-n oh r 0 cf3 3 , 3а ho cf3 ch, h r 36,в
Соединение Заряд Соединение Ef, ккал/моль
N амин С-5 С-7
1 0,067 3 -216,36
2 0,066 3а* -211,57
4 -0,108 -0,128 36* -218,99
4а* -0,108 -0,128 3в* -219,84
1, 3, 36, 4а R=H; 2, 3а,в, 4 R=CH3; *гипотетические структуры.
70 эВ. Электронные спектры сняты на спектрофотометре "Specord" в этаноле. ИК-спектры зарегистрированы на "ИКС Инфра ЛЮМ ФТ-02 " в таблетках KBr. Очистку продуктов реакции проводили методом колончатой хроматографии. В качестве сорбента использовали Al2O3 (нейтральная, I и II степени активности по Брокману). Контроль за ходом реакциии, чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках "Silufo! UV-254" в системах бензол-этилацетат 1:1 (А), 3:1 (Б), 1:4 (В). Квантово-химический расчет молекул 1, 2, 3, 3а-в, 4, 4а проведен полуэмпирическим методом РМ3 с использованием пакета программ Hyper Chem 7.0. Спектральные, физико-химические и кван-тово-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1-3.
9-Гидрокси-2,3-диметил-9-(трифторметил)-1,6,8,9-тетрагидро-7Н-пирроло[2,3-1"]хинолин-7-он (3). Смесь 0,5 г (3,12 ммоль) 2,3-диметил-6-ами-ноиндола (1) и 0,60 г (3,26 ммоль) этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты в 300 мл абсолютного бензола в присутствии каталитического количества ледяной СН3СООН кипятят с насадкой Дина-Старка. После того как весь аминоиндол вступил в реакцию (нагревание в течение ~20 ч,
хроматографический контроль), объем реакционной смеси доводят отгонкой бензола до 20 мл. Амид высаживают добавлением петролейного эфира и отфильтровывают. Очищают перекристаллизацией из бензола. Выход 0,58 г.
Ш-(1,2,3-триметил-1Н-6-индолил)амид 4,4,4-трифтор-3-оксобутановой кислоты (4). Получают аналогично из 0,45 г (2,59 ммоль) 1,2,3-триметил-6-аминоиндола (2) и 0,5 г (2,72 ммоль) этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты, но нагревают 15 ч. Очищают перекристаллизацией из смеси петролей-ный эфир-бензол. Выход 0,59 г.
2,3-Диметил-9-трифторметил-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-1]-хинолин-7-он (5). Смесь 0,2 г (0,67 ммоль) амида 3 и 2 г 2пС12 нагревают в течение 2 ч, поддерживая температуру 140-145°С. По окончании реакции реакционную массу обрабатывают разбавленным (10-12%) водным аммиаком, выпавший осадок отфильтровывают, промывают многократно теплой водой, сушат на воздухе. Очищают перекристаллизацией из бензола. Выход 0,16 г.
1,2,3-Триметил-5-трифторметил-7,8-дигидро-1Н-пирроло[3,2^]хинолин-7-он (6). Раствор 0,168 г (0,54 ммоль) амида 4 в 3 мл трифторуксусной кислоты нагревают в течение 4 ч. Охлажденную реакци-
Т а б л и ц а 3
Физико-химические характеристики соединений
Соединение Брутто-формула Найдено % Вычеслено % Rf (система)* T °С ± пл> w (растворитель для кристаллизации) Выход,%
C H M
3 C14H13N2F3O2 56,29 56,38 4,51 4,39 298 298 0,39 (A) > 300 (бензол) 63
4 C15H15N2F3O2 57,47 57,69 5,19 4,84 312 312 0,69 (Б) 174-175 (петрол, эфир- бензол) 73
5 C14H11N2F3O 59,82 60,00 4,09 3,96 280 280 0,28 (A) > 300 (бензол) 85
6 C15H13N2F3O 61,20 61,22 4,46 4,45 294 294 0,33 (В) > 300 (этанол) 82
*Система: бензол - этилацетат 1:1 (А), 3:1 (Б), 1:4 (В).
онную смесь выливают в разбавленный (10-12%) водный аммиак со льдом, выпавший осадок отфильт-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Ямашкин С.А., Романова Г.А., Юровская М.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. 45. С. 6.
ровывают, очищают перекристаллизацией из этанола Выход 0,13 г
2. Ямашкин С.А., Романова Г.А., Юровская М.А. // Вестн.
Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. 45. С. 12.
3. Ямашкин С. А., Романова Г. А., Романова И.С., Юров-
ская М.А. // ХГС. 2003. C. 1202.
Поступила в редакцию 19.09.05
STUDIED REACTION OF 2,3-DIMETHYL- AND 1,2,3-TRIMETHYL-6-AMINOINDOLES WITH ETHYL 4,4,4-TRIFLUOROACETOACETATE
S.A. Yamashkin, E.A. Oreshkina, M.A. Yurovskaya
(Division of Organic Chemistry)
The compartiré reactionary capacity of 2,3-dimethyl- and 1,2,3-trimethyl-6-aminoindoles was studied in the reaction with ethyl trifluoroacetoacetate. The aim of the rexarch study was to work out a method of synthethis of corresponding trifluoromethylpyrroloquinolines. While studying the different current of the reaction depending on amine being used was established both on the initial stage of the formation of amides and during their further tranformation into trifluoropyrroloquinolines.
