CC BY
26
C2> ■ gj ® Оригшальш досл^ження
/Original Researches/
International journal of endocrinology
УДК 616.72-002.77-008.9:616.12-008.331.1:616.379-008.64]-036.1:575.113.2 DOI: 10.22141/2224-0721.13.1.2017.96762
Букач О.П., Фе^в О.1., СидорчукЛ.П.
ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Змши лiПiдного обмшу у хворих на ревмато1днии артрит i3 супутньою артерiальною гiпертензieю, абдомiнальним ожирiнням та цукровим дiабетом типу 2 залежно вш полiморфiзмy гена Т-786С ендотелiальноí оксиду азоту синтази
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:79-84. doi: 10.22141/2224-0721.13.1.2017.96762
Резюме. Досл'1джено порушення лiпiдних параметр 'в кров '! у хворих на ревматодний артрит (РА) у поед-нанн з артер'альною ппертенз'ею (АГ), абдом'мальним ожирнням (АО) та цукровим д'абетом типу 2 (ЦД 2) залежно вд пол'морф'зму гена T-786C ендотел'ально)' оксиду азоту синтази (eNOS). Матер'шл i методи. Етап скриннгу пройшли 60 хворих на ревматодний артрит ¡з АГ, АО та ЦД 2 та 20 практично здорових осб. Пол'1морф'1зм гена eNOS (rs2070744) визначали методом пол'меразно)'ланцюгово)'реакцп, а при оцмюваннi лтщного профлю брали до уваги наявнсть коморбщних станв. Результати. Проведене досл'1дження показало, що перебг РА супроводжувався дислтщем'ею: р'1вень загального холестерину (ЗХС), вищий в 'щ популяцйно)' норми, наявний у 61,67 % па^енш, холестерину л'топротеЫв низько) щльностi — майже в кожного другого (45,0 %), тригл':церид '1в (ТГ) — у 80,0 % осб, а р '1вень холестерину л'топротеМв високо) щ'льностi (ХС ЛПВЩ), навпаки, був нижчим в'щ норми у 2/3 па^ен^в (65,0 %). Типування дислiпiдемiй за-свдчуе наявнсть майже в половини хворих (45,0 %) змшаного IIb типу за D. Fredrickson, у кожного третього (35,0 %) — ендогенно) гiперлiпiщемi)' IV типу (ппертриглщеридемй). Висновки. Змiни лiпщного обмну з ура-хуванням пол 'морфних. вар 'ант'в гена eNOS (rs2070744) асоцюються з вищим р ':внем ТГ у носив мутантно)' С-алел'1 — на 81,71 % (рТТ = 0,04) i 36,58 % (рТТ = 0,015), а також бльшою частотою осб ¡з р':внем ЗХС, вищим вд популяцйно)' норми, серед носив СС-генотипу — на 75,0 % (р = 0,005). Натомсть серед носив дико)' Т-алелi частше наявн особи з нижчим вмстом антиатерогенного ХС ЛПВЩ — на 31,04 % (р = 0,018) i 30,44 % (р = 0,039) та хвор1 ¡з вищим рiвнем ТГ — на 51,72 % (р < 0,001) i 56,52 % (р < 0 ,001) вдповдно. Ключовi слова: цукровий щiабет типу 2; абщомiнальне ожирiння; ревматодний артрит; артерiальна гiпертензiя; лiпщний профль; полiморфiзм гена T-786C eNOS
Вступ
Ревматощний артрит (РА) — мультифакторне aBToiMyHHe захворювання невщомо! етюлоги, що залишаеться вагомою проблемою охорони здоров'я в багатьох кра!нах свггу через високу летальшсть i несприятливий прогноз [6]. Значний штерес ниш викликае зростання частоти серцево-судинно! патологи серед хворих на РА, пов'язане з прискоренням атерогенезу, в основi якого лежать два взаемозалеж-них процеси: порушення метаболiзмy та транспорту лшщв i локальне запалення судинно! стшки на rai
постшно персистуючого автоiмyнного запального процесу [3]. Окремими дослщженнями було встанов-лено зв'язок м1ж РА та iшемiчною хворобою серця (1ХС) через системну запальну вщповщ [20], а також висунуто припущення, що 1ХС е проявом позасу-глобового РА, спровокованого активним запальним процесом, впливом лЫв чи шшими вторинними середниками [19, 23]. Також виявлено, що розвиток ожиршня, артерiальноl гшертензи (АГ), порушення обмшу глюкози та лшщв виникали у 45 % хворих на РА [1, 18, 22].
© <^жнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Букач О.П., Вищий державний навчальний заклад Украпни «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Черывць 58002, Украина; е-mail: bmv@bsmu.edu.ua
For correspondence: O. Bukach, Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: bmv@bsmu.edu.ua
Вiдповiдно до рекомендацш групи експертiв EULAR щодо монiторування кардiоваскулярних ризикiв у хворих на РА, у тому чи^ розвитку та прогресування атеросклерозу, необхщно враховува-ти рiвень лiпiдiв при ощнщ iндивiдуального та глобального кардюваскулярних ризикiв [14]. У хворих на РА порушення обмiну лшщв вiдбуваeться внасль док порушення процеав мжроциркуляцп, перекис-ного окиснення в клггинних мембранах та впливу ростових факгорiв [2]. При цьому продукти пере-кисного окиснення та вшьш радикали змiнюють баланс мж захисними та пошкоджуючими впливами на стшку судини та е своерщною пасткою для молекул оксиду азоту (N0). Також конкурентно при-гшчуеться активнiсть ендотелiальноl N0-синтази (eN0S) асиметричним диметиларгiнiном, що теж знижуе продукцiю N0. На додаток холестерин ль попротешв низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ) пошко-джуе ендотелiй судин, зменшуючи транскрипцiю й збiльшуючи руйнування eN0S [17]. Експресiя вищевказаного ферменту також залежить вщ ге-нетичних чинникiв. Серед велико! кiлькостi гешв-кандидатiв, структурний полiморфiзм яких може викликати експресiю eN0S та мати прогностичне значення в розвитку та прогресуванш РА, особлива роль належить гену Т-786С ендотелiальноl eN0S. За даними низки дослiджень, полiморфiзм гена eN0S може супроводжуватись пошкодженням бю-доступностi N0, дисрегуляцiею процеав вазокон-стрикцГi/вазодилатацГi, ендотелiальною дисфункщ-ею, мати протромбогенний i прозапальний ефекти, стимулювати пролiферативнi процеси в гладеньких м'язах судин, обмежувати оксидацiю холестерину проатерогенних лшопротешв низько! щiльностi, вщграючи ключову роль у патогенезi 1ХС, серцево! недостатностi й АГ [8, 11, 21].
У зв'язку з цим необхвдно вивчити вплив частот алелей i генотипiв Т-786С полiморфiзму гена eN0S iз змiнами лшщного обмiну у хворих на РА, поеднаний з АГ, ожиршням i ЦД 2.
Мета дослщження: визначити залежнють змiн ль пiдного профшю в пацiентiв iз РА у поеднанш з ЦД 2, абдомшальним ожирiнням (АО), АГ та полiморфiз-мом гена Т-786С eN0S.
Матерiали та методи
У дослiдженнi взяли участь 60 хворих з РА i супут-нiм АО, АГ та ЦД 2, яю дали письмову шформовану згоду на участь у дослщженш. Групу контролю стано-вили 20 практично здорових оаб, репрезентативних за вiком i статтю. Усiм хворим було проведено: вимь рювання систолiчного й дiастолiчного артерiального тиску, антропометричнi вимiрювання, зокрема визна-чали обвiд талГi та шдекс маси тша (1МТ), виконували бiохiмiчнi аналiзи [24]. При 1МТ < 18,5 кг/м2 можна було говорити про дефщит маси тiла; показники мж 18,5—24,9 кг/м2 вважалися нормою, 25—29,9 кг/м2 — надмiрна маса тша, > 30 кг/м2 вказувало на ступе-нi АО [10]. Встановлення й верифiкацiя клiнiчного дiагнозу РА, коморбiдних захворювань здшснюва-лись зпдно з вiдповiдними настановами та наказа-
ми Министерства охорони здоров'я Украши [15]. Се-реднiй BiK пацieнтiв становив 48,03 ± 14,91 року, а тривалють захворювання була в межах вщ одного до 32 роюв (12,17 ± 8,83 року). Серед обстеже-них було 71,67 % (43) жшок, 28,33 % (17) чоловЫв.
Дослiдження полiморфiзму Т-786С гена eNOS проводили методом полiмеразноï ланцюговоï реакций у державному закладi «Референс-центр» з мо-лекулярноï диагностики МОЗ Украши (м. Ктв). Геномну ДНК видшяли з периферiйноï кров1 за допомогою комерцiйноï тест-системи innuPREP Blood DNA Mini Kit (Analytik Jena, Н1меччина) з ви-користанням центрифужних ф1льтр1в. Для визна-чення пол1морфних вар1ант1в гена eNOS (T-786C) (rs2070744) [12] використовували модиф1кован1 протоколи з ол1гонуклеотидними праймерами та подальшим анализом полиморфизму довжини ре-стрикцшних фрагментов. Досл1джуван1 д1лянки ге-нш ампл1ф1кували за допомогою специф1чних ол1-гонуклеотидних праймер1в (Metabion, Н1меччина) (прямого 5'-TGGAGAGTGCTGGTGTACCCA-3' та зворотного 5'-GCCTCCACCCCCACCCTGTC-3'). Специф1чш фрагменти гена eNOS (T-786C) ампл1ф1-кували 1з застосуванням комерцшного набору Dream Taq Green PCR Master Mix (2x) (Thermo Scientific, США). Пробирки з готовою ампл1ф1кащйною сум1ш-шю ставили в ампл1ф1катор Flex Cycler BU (Analytic Jena, Н1меччина) для забезпечення в1дпов1дного температурного режиму. Шсля цього продукти ампл1ф1-кацïï фрагментов ДНК гена eNOS (T-786C) пщлягали гщролггичному розщепленню за допомогою ендону-клеази рестрикцïï MspI FastDigest (Thermo Scientific, США). Рестрикцию проводили в м1кротермостат1 при 37 °С протягом однieï години. Стан рестрикцшних фрагментов анал1зували в 4% агарозному гел1 (агароза ф1рми Cleaver Scientific, Великобритания) з додаван-ням бромистого етидго та подальшою в1зуал1защею за допомогою транс1люм1натора. Обробляли отрима-не зображення в программ Vitran.
Для вивчення асощацИ полиморфизму гена eNOS (rs2070744) зо змонами лоподного профолю провели анализ вм1сту в плазма загального холестерину (ЗХС), холестерину лшопротешв висо^ щ1льност1 (ХС ЛПВЩ) 1з подальшим розрахунком индексу ате-рогенност1 (1А), а також холестерину лшопротешв низь^ щ1льност1, триглщервддв (ТГ) у дослщнш та контрольной групах (табл. 2). За популяцшну норму л1-пщв приймали показники, що вщповщали вичизня-ним, европейським та загальносвгговим стандартам вщповщно до дгочих европейських (ESC, ESH, 2013) [13,16], американських (AHA/ACC/TOS, 2013) [9] та вичизняних рекомендаций [4, 5, 7], брали до уваги наявнють коморбщних станов — АГ, ЦД 2, АО: для ЗХС — < 4,5 ммоль/л для ос1б високого серцево-су-динного ризику (ССР), < 4,0 ммоль/л для ос1б украй високого ССР; для ХС ЛПНЩ — < 2,5 ммоль/л 1з ви-соким ССР, < 1,8 ммоль/л 1з вкрай високим ССР; для ТГ — < 1,7 ммоль/л; для ХС ЛПВЩ — > 1,04 ммоль/л для чоловтв, > 1,29 ммоль/л для жшок. За щльовий 1А для ос1б в1ком до 30 роюв приймали < 2,5 ум.од., понад 30 рок1в < 3,5 ум.од.
Статистичну обробку даних здiйснювали за допо-могою пакета IBM SPSS Statistics® 23.0 та Microsoft Excel 2007. ВГрогщнють вщмшностей у розподш частот алелей i генотипiв мгж групами визначали за критерieм х2. Правильнiсть розподiлу частот гено-титв визначалася вiдповiднiстю рiвноваги Hardy — Weinberg. Для визначення вiдносного ризику розвит-ку РА розраховували сшввщношення шансiв (СШ) iз довiрчим штервалом (Д1) 95 %. Статистично вГроггд-ними вважали вiдмiнностi при р < 0,05.
Результати
Рiвнi лшщних фрaкцiй у плазмi кровi хворих на РА залежно вiд полiморфних вaрiaнтiв гена eNOS (rs2070744) наведено в табл. 1. Рiвень ЗХС був ви-щим вiд популящйно! норми в 61,67 % пащенпв, ХС ЛПНЩ — майже в кожного другого (45,0 %), ТГ — у 80,0 % оаб, а ХС ЛПВЩ, навпаки, був нижчим вщ норми майже у 2/3 пащенпв (65,0 %). Типування дислiпiдемiй зaсвiдчуe нaявнiсть майже в половини хворих (45,0 %) змшаного lib типу за D. Fredrickson,
у кожного третього (35,0 %) — ендогеннох гшерлшь деми IV типу (гiпертриглiцеридемiя).
Серед носив СС-генотипу частше вiдзнaчaли осiб iз рiвнем ЗХС вище вiд популящйно! норми — на 75,0 % (р = 0,005). Натомють серед носив дикох Т-aлелi чaстiше виявляли оаб iз нижчим вмю-том антиатерогенного ХС ЛПВЩ — на 31,04 % (р = 0,018) i 30,44 % (р = 0,039) та вищим рiвнем ТГ — на 51,72 % (р < 0,001) i 56,52 % (р < 0,001) вщ-повщно (табл. 1).
У хворих на РА спостерпали бшьший вмют ЗХС, ТГ та вищий розрахунковий IA, нгж у гру-пi контролю, — у 1,17—2,39 раза (р < 0,04—0,001) при нижчш концентраций ХС ЛПВЩ — на 20,7530,19 % (р < 0,026-0,001) (табл. 2). Рiвень ТГ з ура-хуванням алельного стану гена eNOS (rs2070744) був вищим у носив С-aлелi порГвняно з особами з ТТ-генотипом — на 81,71 % (рТТ = 0,04) i 36,58 % (рТТ = 0,015). За рештою покaзникiв вГроггдних вщмшностей залежно вщ полГморФних вaрiaнтiв гена eNOS не встановили.
Таблиця 1. PiBHi лпдних фракцш в плазмi кров'1 хворих на ревмато'щний артрит залежно вД полiморфних варiантiв гена eNOS (rs2070744)
Показник PiBHi продукцм, n Генотипи гена eNOS, n (%)
TT, n = 29 ТС,n = 23 CC, n = 8
ЗХС У межах норми, n = 23 12 (41,38) 10 (43,48) 1 (12,50)
Вище вщ норми, n = 37 17 (58,62) 13 (56,52) 7 (87,50)
х2; X2 = 1,72; р > 0,05 х2 < 1,0; р > 0,05 р = 0,005
ХС ЛПВЩ У межах норми, n = 21 10 (34,48) 8 (34,78) 3 (37,50)
Нижче вщ норми, n = 39 19 (65,52) 15 (65,22) 5 (62,50)
х2; X2 = 5,59; р = 0,018 х2 = 4,26; р = 0,039 х2 < 1,0 p > 0,05
ХС ЛПНЩ У межах норми, n = 33 18 (62,07) 12 (52,17) 3 (37,50)
Вище вщ норми, n = 27 11 (37,93) 11 (47,83) 5 (62,50)
х2; X2 = 3,38; р = 0,057 х2 < 1,0; p > 0,05 х2 < 1,0; р > 0,05
ТГ У межах норми, n = 12 7 (24,14) 5 (21,74) 0
Вище вщ норми, n = 48 22 (75,86) 18 (78,26) 8 (100,0)
х2; р X2 = 15,52; p < 0,001 х2 = 14,70; p < 0,001 -
Таблиця 2. Вмст лiпiдних фракцш у хворих на ревмато'щний артрит залежно вД пол'морфних варiантiв гена eNOS (rs2070744)
Показники Контроль Генотипи гена eNOS у хворих
TT, n = 29 TC, n = 23 CC, n = 8
ЗХС, ммоль/л 4,59 ± 0,35 5,43 ± 0,45 p = 0,01 5,36 ± 0,48 p = 0,025 5,97 ± 0,26 p < 0,001
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 2,94 ± 0,26 3,29 ± 0,30 3,39 ± 0,33 3,75 ± 0,28 р = 0,022
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,59 ± 0,12 1,23 ± 0,14 р = 0,006 1,11 ± 0,13 p < 0,001 1,26 ± 0,11 p = 0,026
ТГ, ммоль/л 0,82 ± 0,13 1,96 ± 0,30 p < 0,001 1,49 ± 0,16 p = 0,001 ртт = 0,04 1,12 ± 0,09 р = 0,049 ртт = 0,015
1А, ум.од. 2,27 ± 0,56 4,13 ± 0,76 р = 0,002 5,01 ± 0,85 р = 0,003 4,11 ± 0,52 р = 0,009
Примтки: р — вiрогДнiсть рiзницi показнимв i3 групою контролю; рТТ — вiрогiднiсть рiзницi показнимв i3 ноЫями тТ-генотипу; рТС — вiрогiднiсть рiзницi показникв i3 ноЫями ТС-генотипу.
Таблиця 3. Пол'1морфн1 вар'шнти гена eNOS (rs2070744) як чинники ризику дисл'1п'щемп
у хворих на ревматодний артрит
Потенцшний чинник ризику Показники
СР СШ 95% Д1 ВР 95% Д1 СШ Р
Продукщя лiniдiв у межах норми
ЗХС ТТ-генотип 1,16 1,28 0,61-2,22 0,45-3,64 > 0,05
ТС-, СС-генотип 0,86 0,78 0,45-1,63 0,27-2,21 > 0,05
ХС ЛПВЩ ТТ-генотип 0,97 0,96 0,49-1,94 0,33-2,77 > 0,05
ТС-, СС-генотип 1,03 1,04 0,52-2,05 0,36-3,02 > 0,05
ХС ЛПНЩ ТТ-генотип 1,28 1,75 0,81-2,04 0,62-4,88 > 0,05
ТС-, СС-гентип 0,78 0,57 0,49-1,24 0,20-1,60 > 0,05
ТГ ТТ-генотип 1,50 1,65 0,53-4,19 0,46-5,95 > 0,05
ТС-, СС-генотип 0,67 0,60 0,24-1,87 0,17-2,17 > 0,05
Ппердислiniдемiя
ЗХС ТТ-генотип 0,91 0,78 0,61-1,36 0,27-2,21 > 0,05
ТС-, СС-генотип 1,10 1,28 0,74-1,65 0,45-3,64 > 0,05
ХС ЛПВЩ ТТ-генотип 1,01 1,04 0,70-1,47 0,36-3,02 > 0,05
ТС-, СС-генотип 0,98 0,96 0,68-1,43 0,33-2,77 > 0,05
ХС ЛПНЩ ТТ-генотип 0,73 0,57 0,41-1,31 0,20-1,60 > 0,05
ТС-, СС-генотип 1,36 1,75 0,64-2,42 0,62-4,88 > 0,05
ТГ ТТ-генотип 0,90 0,60 0,70-1,17 0,17-2,17 > 0,05
ТС-, СС-генотип 1,11 1,65 0,85-1,43 0,46-5,95 > 0,05
ПримТка: СР — стввщношення ризикв.
Аналiзуючи ризик змш продукци лшщних фракцш з урахуванням генотитв гена eNOS, встановили, що генотипи аналiзованого гена не е чинниками ризику дислшщеми в обстежених хворих на РА (табл. 3).
Обговорення результат
Основний контингент хворих на РА формують жшки молодого й середнього вжу, тому дослщни-ки розглядають можливiсть розвитку передчасно-го, раннього атеросклерозу в цш популяцГi, причини та мехашзми якого залишаються остаточно не з'ясованими [18]. При цьому використання загаль-нопопуляцiйних пiдходiв для обчислення ризику серцево-судинних захворювань у пащенпв з авто-iмунними захворюваннями вважаеться недостатньо надшним [14, 20]. Експертнi групи рекомендують пщвищувати показник ризику, визначений за до-помогою системи SCORE, при робот з ревматоло-пчними хворими у 1,5—2 рази, хоча чиш доказовi рекомендацп щодо такого шдходу не розробленi, а результата клшчних дослщжень в основному сто-суються хворих iз кра!н з низьким загальним ризи-ком розвитку серцево-судинно! патологи, до яких Украша, на жаль, не належить [3].
На сьогодш популяцiйний атеросклероз вже не розглядаеться як повшьно прогресуючий, пов'язаний iз метаболiчними змiнами та вжом необоротний про-цес потовщення судинно! стiнки. Сучасними дослi-дженнями встановлено, що атерогенез е запальним та iмунозалежним процесом, який характеризуеться активащею T-лiмфоцитiв, макрофагiв, супроводжу-еться видшенням широкого спектра прозапальних цитокiнiв, яю вiдiграють основну роль як на почат-кових стад1ях формування атеросклеротичного ура-
ження судин, так i в процесi дестабшзацп бляшок i тромбоутворенш, що клшчно пов'язано з гострими судинними катастрофами [14]. Важливим патогене-тичним мехашзмом формування й прогресування атеросклеротичного ураження е розвиток дисфунк-цп ендотелш судин, що супроводжуеться експресь ею судинних молекул адгезп й призводить до активацп мярацп лейкоцит1в, моноцит1в, Т-л1мфоцит1в у судинну ст1нку вже на раннк стад1ях формування атеросклерoтичноi бляшки. Тригерами розвитку дисфункцп та активацп ендотел1ю е вщом1 фактори ризику IXC: тдвищеш р1вн1 ЛПНЩ, ТГ, АГ, тютю-нопал1ння, ожир1ння, шсулшорезистентшсть. Показано, що прозапальш цитокши (фактор некрозу пухлини, штерлейкш IL-1, IL-4 тощо) е мед1атора-ми експреси молекул адгези i таким чином можуть призводити до активацп ендотелго та прогресування атеросклерозу незалежно в1д р1вня ЛПНЩ.
Отриман1 нами даш свщчать, що переб1г РА супроводжуеться дислш1дем1ею. У 61,67 % обстежених пащенпв р1вень ЗХС вище в1д популяцiйноi норми, вм1ст ХС ЛПНЩ пiдвищений у 45 %, ТГ - у 80,0 % оаб. При цьому вмют ХС ЛПВЩ був нижче в1д норми в 65 % пащенпв. Типування дислiпiдемiй засвщ-чуе наявшсть майже в половини хворих (45,0 %) змь шаного IIb типу, у 35 % — ендогенноi гшерлшщемп IV типу (ппертриглщеридемй).
Встановлено, що зм1ни лшщного метабол!зму 1з урахуванням пол1морфних варiантiв гена eNOS (rs2070744) асоцiюються з вищим рiвнем ТГ у носпв мутантноi С-алелi — на 81,71 % (рТТ = 0,04) i 36,58 % (рТТ = 0,015), а також бшьшою частотою ос16 1з р1в-нем ЗХС вище в1д популяцiйноi норми серед носпв СС-генотипу — на 75,0 % (р = 0,005). У той же
час серед носив дико! Т-aлелi частше наявш особи з нижчим вмГстом антиатерогенного ХС ЛПВЩ — на 31,04 % (р = 0,018) i 30,44 % (р = 0,039) та хворГ Гз вищим рГвнем ТГ — на 51,72 % (р < 0,001) i 56,52 % (р < 0,001) вщповщно.
Перспективи подальших дослГджень полягають у розробщ диференцГйованого пГдходу до профГлакти-ки серцево-судинних ускладнень та раптово! коро-нарно! смертГ в пацГентГв Гз РА шляхом корекцГ! змГн лтдного обмГну.
Висновки
1. ПеребГг РА супроводжуеться дислГпГдемГею: рь вень ЗХС, вищий вГд популяцшно! норми, наявний у 61,67 % пащенпв, ХС ЛПНЩ — майже в кожного другого (45,0 %), ТГ — у 80,0 % осГб, а ХС ЛПВЩ, навпаки, нижче вГд норми у 2/3 пащенпв (65,0 %). Типування дислГпГдемГй засвГдчуе наявшсть майже в половини хворих (45,0 %) змшаного lib типу за D. Fredrickson, у кожного третього (35,0 %) — ендо-генно! гшерлшщемГ! IV типу (гшертриглщеридеми).
2. ЗмГни лшщного обмГну з урахуванням поль морфних варГантГв гена eNOS (rs2070744) асоцго-ються з вищим рГвнем ТГ у власниюв мутантно! С-алелГ — на 81,71 % (рТТ = 0,04) i 36,58 % (рТТ = 0,015), а також бГльшою частотою осГб Гз рГвнем ЗХС вище вГд популяцГйно! норми серед носГ!в СС-генотипу — на 75,0 % (р = 0,005). Натомють серед носив дико! Т-алелГ частше наявнГ особи з нижчим вмГстом антиатерогенного ХС ЛПВЩ — на 31,04 % (р = 0,018) i 30,44 % (р = 0,039) та хворГ Гз вищим рГвнем ТГ — на 51,72 % (р < 0,001) i 56,52 % (р < 0,001) вщповщно.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщсут-шсть конфлГкту штереав при пщготовщ дано! статп.
References
1. Vizir VA, Berezin AE. Immunopathology of atherosclerosis. A value of biological markers in the estimation of cardiovascular risk. Ukrains'kiy medichniy chasopis. 2010;2(76):76-83 (Ukrainian).
2. Rebrov AP,Voloshinova EV, Tyapkina MA. Prevalence of chronic kidney disease and its structure in patients with pseu-dorheumatism. Klin. nefrol. 2011;6:32-35 (Russian).
3. Kovalenko VM, Khimion LV, Lysenko GI, Garmish OO. Influence of the immune status and lipid factors on subclinical atherosclerosis progression and development of the cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. Ukrainian Journal of Rheumatology. 2011;43(1):9-14 (Ukrainian).
4. Mitchenko OI, Lutay MI, Svishchenko EP et al. Dis-lipidemiyi: diagnostika, profilaktika ta likuvannya. Metodichni rekomendatsiyi Asotsiatsiyi kardiologiv Ukrayini 2011 r / Ro-bocha grupa z problem metabolichnogo sindromu, diabetu ta sertsevo-sudinnih zahvoryuvan: Novosti meditsiny i farmatsii. 2011;19(391):11-15 (Ukrainian).
5.Nakaz MOZ Ukrayini № 564 vid 13.06.2016 Adaptova-na klinichna nastanova, zasnovana na dokazah Profilaktika sertsevo-sudinnih zahvoryuvan. MOZ. K.: MOZ, 2016. Available from: http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html (Ukrainian).
6. Nasonova EL, Nasonov VA. Rheumatology: national guidance. M.: Geotar-Media, 2008; 714 s. (Russian).
7. Nastanova ta klinichniy protokol nadannya medichnoyi dopomogi Arterialna gipertenziya. Nakaz MOZ Ukrayini vid 24.05.2012 № 384 Pro zatverdzhennya ta vprovadzhennya me-diko-tehnologichnih dokumentiv zistandartizatsiyi medichnoyi dopomogipri arterialniy gipertenziyi. Robocha grupa z arterial-noyi gipertenziyi Ukrayinskoyi asotsiatsiyi kardiologiv. Kiyiv: MOZ, 2012; 108p. (Ukrainian).
8. Sydorchuk LP. Farmakogenetika arterialnoyi gipertenziyi. Chernivtsi: BDMU, 2010;532 p. (Ukrainian).
9. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CV. 2013 AHA/ACC/ TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity in Adults: A Report of the American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2013. Available from: http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01. cir.0000437739.71477.ee.citation.
10. Farragher TM, Goodson NJ, Naseem H. Association of the HLA-DRB1 gene with premature death, particularly from cardiovascular disease, in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:359-369.
11. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124:683-688.
12. Thameem F, Puppala S, Arar NH. Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) gene polymorphisms and their association with Type 2 diabetes related traits in Mexican Americans. Diab Vasc Dis Res. 2008;5(2):109.
13. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K. 2013 ESC/ESH Guideline for the Management of Arterial Hypertension/Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hyper-tens. 2013;31:1281-1357.
14. Peters MJL, Symmons DPM, Carey DMc. EU-LAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:325-331.
15. Zhang W, Doherty M, Peat G. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:483-489.
16. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice/The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart J. 2016;37: 2315-2381.
17. Guzik TJ, Korbut R, Adamek-Guzik T. Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation. J Physiol Pharmacol. 2003;54:469-87.
18. Stevens RJ, Douglas KM, Saeatzis AN. Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Expert Rev Mol Med. 2005;7:1-24.
19. Pasceri V, Yeh ET. A tale of two diseases: atherosclerosis andrheumatoid arthritis. Circulation. 1999;100:2124-6.
20. Snow MH, Mikuls TR. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease: the role of systemic inflammation and evolving strategies of prevention. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:234-41.
21. Tamemoto H, Ishikawa SE, Kawakami M. Association of the Glu(298)Asp polymorphism of the eNOS gene with isch-emicheart disease in Japanese diabetic subjects. Diabetes Res. Clin Pract. 2008;80:275-279.
22. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002;46:62-73.
23. Wolfe F, Freundlich B, Straus WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30:36-40.
24. Yoo WH. Dyslipoproteinemia in patients with active rheumatoid arthritis: effects of disease activity, sex and menopausal status on lipid profiles. J Rheumatol. 2004;31: 1746-1753.
OTpuMaHO 20.02.2017 ■
Букач О.П., Федив А.И., СидорчукЛ.П.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Изменения липидного обмена у больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и сахарным диабетом типа 2 в зависимости от полиморфизма гена Т-786С эндотелиальной оксида азота синтазы
Резюме. Исследованы нарушения липидных параметров крови у больных ревматоидным артритом (РА) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), абдоминальным ожирением (АО) и сахарным диабетом типа 2 (СД 2) в зависимости от полиморфизма гена Т-786С эндотелиальной оксида азота синтазы (eNOS). Материал и методы. Этап скрининга прошли 60 больных ревматоидным артритом с АГ, АО и СД 2 и 20 практически здоровых лиц. Полиморфизм гена eNOS (ге2070744) определяли методом полиме-разной цепной реакции, а при оценке липидного профиля принимали во внимание наличие коморбидных состояний. Результаты. Проведенное исследование показало, что течение РА сопровождалось дислипидемией: уровень общего холестерина (ОХС) выше популяционной нормы у 61,67 % пациентов, холестерина липопротеинов низкой плотности — почти у каждого второго (45,0 %), триглице-ридов (ТГ) — у 80,0 % лиц, а холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), наоборот, ниже нормы у 2/3 пациентов (65,0 %). Типирование дислипидемий
свидетельствует о наличии почти у половины больных (45,0 %) смешанного типа IIb по D. Fredrickson, у каждого третьего (35,0 %) — эндогенной гиперлипидемии IV типа (гипертриглицеридемии). Выводы. Изменения липидного обмена с учетом полиморфных вариантов гена eNOS (rs2070744) ассоциируются с более высоким уровнем ТГ у обладателей мутантной С-аллели — на 81,71 % (рТТ = 0,04) и 36,58 % (рТТ = 0,015), а также большей частотой лиц с уровнем ОХС выше популяционной нормы среди носителей СС-генотипа — на 75,0 % (р = 0,005). Зато среди носителей дикой Т-аллели чаще наблюдаются лица с низким содержанием антиатерогенного ХС ЛПВП — на 31,04 % (р = 0,018) и 30,44 % (р = 0,039) и больные с высоким уровнем ТГ — на 51,72 % (р < 0,001) и 56,52 % (р < 0,001) соответственно.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2; ревматоидный артрит; абдоминальное ожирение; артериальная гипертензия; липидный профиль; полиморфизм гена T-786C eNOS
O.P. Bukach, O.I. Fediv, L.P. Sydorchuk
Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Chernivtsi, Ukraine
Changes of lipid metabolism in patients with rheumatoid arthritis and concomitant arterial hypertension, abdominal obesity and diabetes mellitus type 2 depending on the gene polymorphism T-786C
of endothelial nitric oxide synthase
Abstract. We have investigated the violations of blood lipid parameters in patients with rheumatoid arthritis (RA) combined with arterial hypertension (AH), abdominal obesity (AO) and diabetes mellitus type 2 (DM 2) depending on the gene polymorphism T-786C of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Materials and methods. The stage of screening was completed by 60 patients with rheumatoid arthritis, AH, AO and DM 2 and 20 apparently healthy people. The eNOS gene polymorphism (rs2070744) was determined by polymerase chain reaction, and during the evaluation of the lipid profile we took into account the presence of comorbid conditions. Results. The study showed that RA course was associated with dyslipidemia: a cholesterol level above population norm was detected in 61.67 % of patients, low-density lipoprotein cholesterol — almost in every second person (45.0 %), triglycerides (TG) — in 80.0 % of individuals, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, on the contrary, was below normal in 2/3 of patients (65.0 %).
Typing of dyslipidemia indicates the presence in almost half of patients (45.0 %) of mixed lib type by D. Fredrickson, in every third (35.0 %) — endogenous hyperlipidemia type IV (hypertriglyceridemia). Conclusions. Changes in lipid metabolism taking into account polymorphic variants of eNOS gene (rs2070744) are associated with higher levels of TG in carriers of the mutant C-allele — by 81.71 % (prr = 0.04) and 36.58 % (prr = 0.015), as well as with a greater number of individuals with cholesterol levels above the population norm, among carriers of CC-genotype — by 75.0 % (p = 0.005). But among carriers of wild T-allele, there are more persons with a low content of antiatherogenic HDL cholesterol — by 31.04 % (p = 0.018) and 30.44 % (p = 0.039), and patients with high levels of TG — by 51.72 % (p < 0.001) and 56.52 % (p < 0.001), respectively. Keywords: type 2 diabetes mellitus; abdominal obesity; rheumatoid arthritis; arterial hypertension; lipid profile; eNOS gene T-786C polymorphism
