CC BY
98
УДК 616.521:615.37
ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ В КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭКЗЕМОЙ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АФОБАЗОЛА
© Тимофеева А.Н., Бобынцев И.И., Силина Л.В.
Кафедра дерматовенерологии, кафедра патофизиологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: bobig@mail.ru
Анксиолитик афобазол использовали при хронической экземе в стадии прогрессирования курсовой дозой 360 -450 мг в течение 12-15 дней. Суточная доза препарата составляла 30 мг сутки. Для оценки проводимого лечения использовали индекс EASI (Eczema Area Severity Index). В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли содержание ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 ИЛ-10, ФНОа и ИФу. Установлено, что в сравнении со здоровыми донорами у больных экземой исходно были повышены уровни ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-6, снижены - ИЛ-4, содержание ИЛ-10 и ИФ-у достоверно не различалось. Включение афобазола в комплексное лечение хронической экземы способствует более выраженной коррекции содержания цитокинов в сыворотке крови, чем при стандартной терапии. При этом снижались исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и увеличивалась исходно сниженная концентрация ИЛ-4.
Ключевые слова: экзема, лечение, афобазол, иммунная система, цитокины.
CYTOKINES CHANGE IN PATIENTS WITH CHRONIC ECZEMA AFTER COMPLEX THERAPY
WITH AFOBAZOL Timofeeva A.N., Bobyntsev I.I., Silina L. V.
Dermatovenerology Department, Pathophysiology Department of Kursk State Medical University, Kursk
Anxiolytic Afobazol was used in managing chronic eczema in the stage of progression with a course dose of 360-450 mg within 12-15 days. The daily dose of the preparation made up 30 mg a day. To estimate the provided treatment the EASI index (Eczema Area Severity Index) was used. In the blood serum the content of IL-1P, IL-2, IL-6, IL-4, IL-10, TNF -a and IFN-y were determined by the method of enzyme immunodetection. It was found out that compared with healthy donors in patients with eczema the levels of TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-10 were initially elevated, the level of IL-4 was decreased, and IL-10 and IFN-y concentrations were not significantly changed. The introduction of Afobazol in the complex treatment of chronic eczema contributes to the more expressed correction of cytokines in the serum than in the standard therapy. This reduces the initially high levels of TNF -a, IL-1P, IL-6 and increased the concentration of IL-4 that had been initially reduced.
Keywords: eczema, treatment, Afobazol, the immune system, cytokines.
К настоящему времени у больных экземой выявлены значительные нарушения иммунного статуса, имеющие важное патогенетическое значение и выражающиеся преимущественно в недостаточности Т-клеточного звена иммунитета. В частности, у больных уменьшено общее количество Т-клеток и Т-хелперов, а также функциональная активность Т-супрессоров [4]. Достаточно характерным для экземы является наличие иммунодефицита гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, что способствует формированию очагов хронической инфекции, дисбактериоза кишечника и персистенции на коже патогенных организмов [10]. При этом данные об изменениях со стороны гуморального звена иммунной системы в виде изменения содержания IgA, IgG и IgM весьма противоречивы. Важное значение среди показателей гуморального иммунитета у больных экземой имеет повышенный уровень ^ [2, 15].
Кроме того, при экземе у больных с сопутствующими и поведенческими расстройствами
наблюдаются повышение общего количества лейкоцитов, увеличение абсолютного количества нейтрофилов, снижение абсолютного фагоцитарного показателя, снижение фагоцитарного числа достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение комплементарной активности сыворотки крови, достоверное повышение уровня ФНО в периферической крови [17, 18].
Характер течения патологического процесса у больных инфекционной экземой зависит от состояния показателей функциональной активности моноцитов. При острой и в период обострения хронической инфекционной экземы происходит достоверное повышение количества
CD14+CD25+ клеток в сыворотке крови. У больных острой инфекционной экземой происходит повышение количества субпопуляций CD14+ DR+, а у пациентов в период обострения хронической инфекционной экземы - снижение этого показателя [5].
Общепринятыми в настоящее время являются сложившиеся представления о важной роли эмоционального стресса в патогенезе экземы. Имеет значение как экзогенно вызванный стресс, так и стрессирующее воздействие самого заболевания [7, 11, 12]. В связи с этим
патогенетически обоснованным представляется применение в терапии экземы транквилизатора афобазола, который обладает сочетанием отчетливого анксиолитического, вегетостаби-лизирующего и умеренно выраженного активирующего свойств. Анксиолитическое действие препарата не сопровождается гипноседативными эффектами, миорелаксацией, влиянием на показатели памяти и внимания, формированием лекарственной зависимости и развитием синдрома отмены [1, 9, 16].
В системе in vitro изучено влияние афобазола на спонтанную и стимулированную ЛПС фагоцитарную активность моноцитов,
продукцию IL-1b и IFNa, а также влияние препарата на созревание дендритных клеток. В малых дозах препарат не изменял спонтанную фагоцитарную активность моноцитов, продукцию IL-1b, не обладал интерфероногенными свойствами (IFNa), интенсифицировал созревание дендритных клеток моноцитарного происхождения. В высокой концентрации афобазол пропорционально повышал спонтанную и стимулированную фагоцитарную активность моноцитов, продукцию IL-1b, но не IFNa [14]. Также in vitro препарат ингибировал индуцированную пролиферацию лимфоцитов здоровых доноров. Эффект афобазола сопровождался снижением числа митотически активных клеток и интенсивности активационного апоптоза [3].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния комплексной терапии экземы с афобазолом на содержание в крови отдельных цитокинов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование выполнено с участием 40 больных, которые соответствовали следующим критериям: наличие хронической формы
идиопатической экземы в стадии обострения, возраст пациентов от 18 до 60 лет, наличие не менее 1-2 рецидивов в год, отсутствие сопутствующих заболеваний в фазе обострения, требующих постоянной медикаментозной терапии.
Все пациенты были разделены на две обследуемые группы, стандартизованные по полу, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональ-
ным характеристикам, наличию сопутствующей патологии. В первой группе (контрольная, 21 человек) проводили стандартное лечение, включающее в себя антигистаминные, десенсибилизирующие и витаминные препараты, глюкокорти-коиды (местно). Вторая группа (19 человек) наряду со стандартной терапией получала афобазол (Фармстандарт-Лексредства) в суточной дозе 30 мг, разделенной на три приема после еды по 10 мг. Начальную суточную дозу (от 5 до 10 мг) выбирали в зависимости от тяжести психических расстройств. Продолжительность терапии составляла 12-15 дней.
В обеих группах все исследования проводили до начала лечения и по его окончании.
В качестве контрольных нами были использованы значения содержания цитокинов, полученных в сыворотке крови здоровых лиц (30 человек) обоего пола в возрасте от 20 до 55 лет, проживающих в данном регионе.
Оценку клинических проявлений
хронической экземы проводили по выявлению основных симптомов заболевания, на основании которых рассчитывали индекс
распространенности и тяжести экземы (EASI -Eczema Area Severity Index), который является сочетанной оценкой основных симптомов экземы (гиперемии, инфильтрации, лихенификации, экскориаций) и площади поражения. EASI выражается суммарно в баллах от 0 до 12 [19].
Определение уровня ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-
10, ФНОа и ИФу проводили с помощью наборов реактивов для иммуноферментного определения (ЗАО "Вектор-Бэст", г. Новосибирск) и многоканального фотометра "Multiskan MCC-340" ("Lab-systems", Финляндия).
Достоверность различий исследованных показателей определяли с использованием парного и непарного t-критерия Стьюдента [13].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У больных экземой как в исходном состоянии, так и после лечения установлены существенные сдвиги в уровнях исследованных цито-кинов в сыворотке крови. Как видно из табл. 1, в сравнении с показателями здоровых доноров были значительно повышены уровни провоспали-тельных цитокинов: ФНОа (на 160%, p<0,001), ИЛ-1Р (на 48%, p<0,05), ИЛ-6 (на 279%, p<0,001). При этом также наблюдалось снижение содержания ИЛ-4 на 41% (p<0,05) и отсутствие существенных изменений уровней ИЛ-10 и ИФу.
У больных, получавших только стандартное лечение, по его окончании наблюдалась коррекция исходно измененных уровней отдель-
Таблица 1
Содержание цитокинов в сыворотке крови и значения индекса ЕА81 у больных хронической экземой (М±т)
Показатель Группа\ ФНОа (пг/мл) ИЛ-1Р (пг/мл) ИЛ-2 (пг/мл) ИЛ-4 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИФу (пг/мл) БЛ81 (баллы)
Здоровые доноры 11,1±1,6 27,5±3,5 5,7±1,2 14,3±1,3 4,3±0,3 11,2±1,4 19,3±2,1 -
Стандартное лечение
До лечения 28,9±3,71 40,7±5,3' 8,4± 1,9 8,4±1,2' 16,3±2,01 10,5± 1,7 22,14±2,8 17,9± 1,9
После лечения 20,3±3,9* ,1 35,6±4,7 7,1±1,4 9,6±1,8' 10,2±1,4* 12,3±2,1 20,7±3,1 9,6± 1,1*
Стандартное лечение + афобазол
До лечения 30,2±4,11 38,9±3,11 8,9±1,9 7,5± 1,31 18,2±2,01 12,1± 1,6 20,4±2,4 15,5+2,7
После лечения 14,3±2,1* ,2 28,6±3,7* 7,7±1,5 10,6±1,6* 6,2±1,3*л ,2 12,9± 1,9 23,8±2,9 5,4±1,7*л
Примечание: * - р<0,05 - 0,001 в сравнении с показателями в группе до лечения, '- р<0,05-0,001 в сравнении с показателями здоровых доноров, 2" р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
ных цитокинов: снижалось содержание ФНОа (на 30%, р<0,05) и ИЛ-6 (на 37%, р<0,05).
Однако их абсолютные уровни так же, как и до лечения, существенно превышали показатели здоровых доноров (соответственно на 82% и 137%, р<0,05). Исходно достоверно повышенный уровень ИЛ-1Р (на 48%) после лечения в результате снижения уже не имел прежних достоверных различий и превышал показатели доноров на 29%. Изменения содержания остальных цитоки-нов были значительно менее выражены и не достигали достоверных различий.
Комплексная терапия с афобазолом вызывала более выраженные изменения исследованных показателей иммунного статуса больных, чем только стандартное лечение. Так, уровень ФНО-а снижался на 53% (р<0,01), ИЛ-6 - на 67%, (р<0,01) ИЛ-1Р - на 26% (р<0,05), ИЛ-4 - повышался на 41% (р<0,05). При этом изменения содержания ИЛ-2, ИЛ-10 и ИФ-у имели маловыра-женный недостоверный характер. Полученные результаты отличаются от показателей контрольной группы не только большей степенью снижения содержания ФНО-а и ИЛ-6, но и появлением достоверных различий в уровнях ИЛ-1Р и ИЛ-4. Более значительное снижение содержания ФНО-а и ИЛ-6 у больных, получавших афобазол, обусловило тот факт, что в сравнении с аналогичными показателями контрольной группы их значения были соответственно на 30% (р<0,05) и 39% (р<0,05) ниже. Уровень ИЛ-1Р был ниже на 20% ИЛ-1Р и не достигал достоверных различий.
Сравнение исследованных показателей больных, получавших комплексную терапию экземы с афобазолом, и здоровых доноров показало, что после лечения исходно повышенное содержание ФНО-а и ИЛ-1Р корригировалось до уровня здо-
ровых доноров. При этом уровень ИЛ-6, который в начале заболевания повышался в наибольшей степени (в 2,8 раза), превышал значения доноров только на 44% (р<0,05). Исходно сниженный на 48% уровень ИЛ-4 после лечения с афобазолом также превышал значения доноров (на 25%, р<0,05).
Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса ЕА81. Так, на фоне применения афобазола значения индекса ЕА81 снижались на 65% (р<0,001), тогда как при стандартном лечении - на 45% (р<0,001).
Сравнение данных показателей между группами после лечения показало, что у больных, получавших афобазол, значения индекса ЕА81 были достоверно ниже на 44% (р<0,01).
На основании полученных данных можно заключить, что у больных хронической идиопатической экземой в стадии обострения наблюдаются следующие изменения уровней ци-токинов в сыворотке крови: повышение ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, снижение ИЛ-4 и отсутствие существенных изменений ИЛ-2, ИЛ-10 и ИФ-у. Наиболее выраженные изменения исследованных показателей иммунного статуса отмечались после комплексной терапии с афобазолом и уровни ФНО-а и ИЛ-1Р снижались до значений здоровых лиц. Стандартное лечение сопровождалось менее выраженной коррекцией исходно измененных уровней цитокинов. Установленные у больных особенности иммунного статуса коррелировали с клинической оценкой их состояния.
В основе установленных эффектов афобазола могут находиться следующие механизмы. Прежде всего, нельзя исключать, что афобазол у больных экземой мог оказывать прямое влияние на моноциты, играющие важную роль в воспалительном
процессе и продукции цитокинов, подобно его действию на них in vitro [3, 14]. Других данных литературы об иммунотропном действии препарата нами не обнаружено. Поэтому полученных нами результаты свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших иммунологических исследований как in vitro, так и in vivo.
Также известно, что в этиологии и патогенезе экземы важную роль играют психоэмоциональные факторы, и их коррекция имеет важное значение для эффективного лечения и профилактики [7, 11, 12]. Афобазол, являясь высокоэффективным анксиолитиком, оказывает существенное корригирующее влияние на психофизиологические характеристики больных хроническими дерматозами [6]. Положительные изменения на фоне применения препарата со стороны нервной системы могут также способствовать изменениям со стороны иммунной системы. С позиций существующих представлений о дизрегуляционной патологии [8] и имеющихся к настоящему времени данных об этиологии и патогенезе экземы [11, 12] полагать, что и в развитии экземы важную роль играет нарушение функций регуляторных систем организма, к которым относятся нервная, эндокринная и иммунная. Поэтому эффективная коррекция сдвигов одной из них (например, в нервной) может сопровождаться изменениями аналогичной направленности в других системах вследствие восстановления регуляторного баланса в организме. Сложный характер механизмов иммунных сдвигов при экземе и фармакологического действия препарата могли послужить причиной того факта, что в сыворотке крови больных хронической идиопатической экземой направленность изменений уровней провоспали-тельных, противовоспалительных и регуляторных цитокинов имела неоднозначный характер.
Таким образом, включение в комплексную терапию хронической идиопатической экземы афобазола способствует более выраженной коррекции измененных уровней цитокинов в сыворотке крови больных и регрессированию клинической симптоматики заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аведисова А.С. Афобазол - безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 22. - С. 1-3.
2. Бутов Ю.С., Родина Ю.А. Клиникоиммунологические параметры у больных идиопа-тической экземой и их коррекция с использованием тимодепрессина // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 3. - С.33-37.
3. Сибиряк С.В., Разумная Ф.Г., Салимгареева М.Х. и др. Влияние афобазола на пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови в си-
стеме in vitro // Российский иммунологический журнал - 2009. - Т. 3(12), № 1. - С. 50-57.
4. Дегтяр Ю.С., Добродеева Л.К. Состояние иммунного статуса у больных экземой на Европейском Севере России // Вестник дерматологии и венерологии . - 2001. - № 1. - С.44-46.
5. Дедкова А.В., Юсупова Л.А., Валеева Ю.В. Изучение клинического значения функционального состояния моноцитов у больных инфекционной экземой и его коррекция // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 1; URL: www.science-education.ru/101-5388 (дата обращения: 25.03.2012).
6. Дороженок И.Ю. Терапия психических расстройств в дерматологической практике: современный взгляд на проблему // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 4. -С. 16-21.
7. Клиническая дерматовенерология: руководство в 2 томах / Под ред. Скрипкина Ю.К., Бутова Ю.С. -М. : ГЭОТАР-Медиа - 2009. - 1648 с.
8. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Патологическая физиология и экспериме-тальная терапия. - 2002. - № 3. - С. 2-19.
9. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В.и др. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве // Психиатрия и психофармакотерапия. -2006. - Т. 8, № 4. - С. 8- 13.
10. Никулин Н.К., Пантелеева Д.В., Дмитренко К.В. Экзема: патогенетическая терапия / Н.К. Никулин, // Вестник дерматологии и венерологии. -2000. - № 4. - С. 48-49.
11. Павлова О.В. Основы психодерматологии. - М. : Издательство ЛКИ, 2007. - 240 с.
12. Павлова О.В. Экзема: Этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение. - М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2010. - 64 с.
13. Плохинский Н.А. Биометрия. - М.: Изд-во МГУ, 1970. - 367 с.
14. Разумная Ф.Г., Сибиряк С.В. Влияние афобазола на функциональную активность моноцитов в системе in vitro // Цитокины и воспаление. - 2011. -Т. 10, № 1. - С. 70-74.
15. Родина Ю.А., Бутов Ю.С. Иммунокорригирующая терапия идиопатической экземы // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2006. - № 3. - С. 32-34.
16. Соловьева И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра // Русский медицинский журнал . - 2006. -Т. 14, № 5. - С. 385-388.
17. Юсупова Л.А., Хафизьянова Р.Х. Лечение больных экземой // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 6. - С. 20-23.
18. Юсупова Л.А., Хафизьянова Р.Х. Эффективность лечения больных экземой с использованием диме-фосфона // Вестник дерматологии и венерологии. -2006. - № 1. - С. 51-53.
19. Cherill R., Graeber M., Hanifin J. Eczema area and severity index (EASI): a new tool to evaluate atopic dermatitis // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 1998. -Vol. 11 (suppl 2). - P. 48.
