CC BY
45
Исследование эффективности и безопасности применения первого беспикового аналога человеческого инсулина длительного действия Лантус (гларгин) у детей и подростков
В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Л.Н. Щербачева,
В.П. Максимова, Е.В. Титович, С.А. Прокофьев
Отделение сахарного диабета Института детской эндокринологии
ГУ Эндокринологический Научный Центр (дир,- акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН. Москва
I
ахарный диабет в детском и подростковом возрасте характеризуется выраженной ла-' бильностью течения, не позволяющей у многих больных добиться стойкой компенсации обменных процессов. Лишь у трети детей в начале заболевания удается достичь целевых уровней показателей углеводного обмена. Наиболее сложным течением заболевания отличаются подростки, для большинства из которых «феномен утренней зари» является одной из главных причин декомпенсации.
Особое место в достижении компенсации СД занимает поддержание стабильного базального уровня инсу-линемии, близкого к физиологическому. Однако современные препараты пролонгированного инсулина (напр, инсулин НПХ) не позволяют достигать стабильного базального уровня инсулина в крови в течение суток вследствие особенностей фармакокинетического профиля, недостаточной длительности действия и вариабельности абсорбции. Применение этих инсулинов часто сопровождается ночными гипогликемиями при стремлении достичь адекватной гликемии натощак.
В последние годы ведется активный поиск инсулиновых аналогов, лишенных недостатков традиционных препаратов инсулина. С помощью рекомбинантной ДНК-технологии создан инсулин гларгин (коммерческое наименование Лантус), имеющий по сравнению с человеческим инсулином две дополнительные молекулы аргинина в конечной части цепи В и глицин вместо аргинина в цепи А. Произошло изменение изоэлектрической точки с pH 5,4 до 6,7, молекула стала более легко растворима в слабокислом pH и менее растворима при физиологическом pH подкожных тканей. В результате этого Лантус образует преципитаты, что приводит к замедлению его адсорбции из места инъекции. Медленное высвобождение Лантуса из места инъекции определяет беспиковый профиль действия в течение 24 ч, что позволяет применять однократное дозирование в сутки.
Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения инсулина Лантус у детей и подростков, больных сахарным диабетом.
Критерии эффективности: динамика уровня гликиро-ванного гемоглобина НвА1с, глюкозы крови натощак.
Исследование безопасности включало в себя регистрацию тяжелых гипогликемий, динамику ночных и
симптоматических гипогликемий, изменения в месте инъекции, динамику антител к инсулину (1АА) за период наблюдения. Согласно протоколу, симптоматический эпизод гипогликемии должен был отвечать следующим критериям: ощущение пациентом симптомов, характерных для гипогликемии (потливость, дрожь, чувство голода, слабость, уровень гликемии <4,5 ммоль/л). Бессимптомные гипогликемии регистрировались при гликемии <3,2 ммоль/л. Под ночными гипогликемиями понимались все те, которые случились после вечерней инъекции Лантуса до утреннего подкола.
Комплаентность: в ходе исследования большинство пациентов продемонстрировали высоко мотивированное желание участвовать в исследовании и аккуратно принимать рекомендуемую терапию. Однако второй и третий месяцы исследования пришлись на лето (июль-август), когда большинство пациентов находились на летнем отдыхе. Это сопровождалось ослаблением качества и частоты самоконтроля, а также недостаточно тщательной коррекцией дозы инсулина.
Дизайн исследования: 24-недельное открытое нерандомизированное контролируемое исследование проводилось у 50 больных СД типа 1 в возрасте от 6 до 18 лет, длительностью не менее 6 мес. и уровнем НЬА1с менее 12%. Критериями исключения являлись нарушение функции печени и почек, метаболический ацидоз, диабетическая ретинопатия с хирургическим лечением в течение последних 3 мес., гиперчувствительность к инсулину гларгин, надпочечниковая недостаточность, гемоглобинопатия, неконтролируемая анемия, наличие в анамнезе в течение последнего года более одной тяжелой гипогликемии с потерей сознания. Скрининговый период составлял 1 нед. Все больные или их родители подписали информированное согласие на участие в исследовании. Согласно протоколу исследования, детям, получающим пролонгированный инсулин в одной инъекции, Лантус назначался в той же дозе. У детей, получающих две и более инъекции, начальная доза составляла 70-80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Лантус вводился однократно в 21-23 ч. Титрация дозы Лантуса проводилась один раз в 2-3 дня с изменением дозы на 1-2 ед в зависимости
48
3/21
Лечение
Сахарный диабет
от гликемии натощак с учетом гликемии перед сном. Одновременно проводилась коррекция дозы короткого инсулина. *
Объем и методы исследования
В исследование вошло 49 человек (один больной отказался от участия в исследовании через 1 мес. после перевода на Лантус). Мальчиков было 25, девочек — 24. Возраст больных колебался от 6 до 18 лет (в среднем 12,8+3,3 года), длительность СД — от 0,6 до 14 лет (в среднем 4,9+3,9 года). Медиана суточной дозы пролонгированного инсулина до перевода на Лантус составляла 21 ЕД. Одну иньекцию НПХ в сутки получали 2 больных, 2 — 36, 3 — 8 больных. Средняя суточная доза инсулина короткого действия в начале исследования составляла 23,5 ЕД. Дополнительную инъекцию «короткого» инсулина в 6 ч утра делали 11 больных.
Все больные исследовали гликемический профиль в течение 2 сут. до перевода на Лантус, а после перевода — в соответствии с предложенным алгоритмом: по два 8-точечных профиля еженедельно в течение 1-го мес., по 2 профиля в 2 нед. в течение 2-го и 3-го мес. и по 2 профиля в месяц на протяжении оставшихся трех мес. Уровень гликированного гемоглобина определяли до перевода на Лантус, через 3 и 6 мес. Биохимический анализ крови и титр IAA исследовался исходно и через 6 мес. Больные фиксировали все неблагоприятные явления за период исследования, а также все случаи гипогликемий. Асимптоматические гипогликемии фиксировались при снижении уровня гликемии ниже 3,2 ммоль/л в запланированных гликемических профилях и при случайном определении.
Статистические методы, используемые для анализа эффективности и безопасности.
Дисперсионный анализ повторных измерений ANOVA был применен для анализа переменных эффективности — величин глюкозы крови натощак и уровней НвА1с на различных визитах. Переменные проверялись на гомогеничность вариации с использованием Levene,s test. В случае несоответствия, параметрический анализ подтверждался непараметрическим критерием Фридмана множественных сравнений. Для определения момента наступления отличий использовался метод множественных сравнений Ньюмена-Кейсла. Для оценки эффекта лечения использован двусторонний критерий значимости для разности частот. Все статистические тесты были двусторонние при уровне значимости 0,05. Описательная статистика для величины НвА1с и величины глюкозы крови была представлена в виде точечных характеристик: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение. Дозы инсулина описывались медианами. Для основных параметров эффекта был определен доверительный интервал.
Результаты исследования
Исследование безопасности
1. Анализ частоты эпизодов гипогликемии
Тяжелых гипогликемий у пациентов анализируемой группы в течение всего периода исследования не отме-
чалось. Было зафиксировано 38 случаев ночных гипогликемий (при медиане значений 2,95 ммоль/л). Наибольшая частота возникновения ночных гипогликемий отмечалась в интервале между 8-м и 9-м визитом. В течение первого месяца лечения было зарегистрировано 10 случаев возникновения гипогликемий в ночные часы (включая повторные, у одного и того же пациента), а в последний месяц наблюдения аналогичных случаев отмечено только 5. Все ночные гипогликемии возникали у детей либо в период титрации инсулина, либо при наличии дополнительной инъекции «короткого» инсулина. Дополнительная инъекция имела место в случаях необходимости коррекции гипергликемии или при дополнительном приеме пищи. Документированные бессимптомные гипогликемии в течение всего периода исследования отмечены в 6 случаях. Всего на протяжении 24 нед. исследования клинические и асимптоматические гипогликемии отмечались у 26 пациентов (78%). Все возникшие гипогликемические состояния купировались пациентами самостоятельно приемом легкоусвояемых углеводов. Возникновение эпизодов гипогликемии связывалось только с нарушениями диеты, режима питания и неадекватной дозой «короткого» инсулина, а не с приемом инсулина Лантус.
2. Анализ динамики уровня антител к инсулину (IAA) в течение исследования
При анализе данного показателя были получены следующие результаты. 27 пациентов имели отрицательный титр антител как исходно, так и через 6 мес. исследования. У 12 обследованных пациентов отмечалось снижение уровня антител с 28 до 21 Мед (рис. 1).
3. Анализ изменений в местах инъекций инсулина
С целью оценки возможных изменений в местах введения инсулина проводился анализ изменений и/или аллергических реакций; был зафиксирован один случай болезненных ощущений в области введения инсулина, что, однако, не привело к отмене препарата.
Анализ изменений уровня HeAlc в течение терапии Лантусом
Исходный уровень НвА1с в исследуемой группе
30
1=1 ш 25
с? 20
<и
К н 15
X
я* а 10
н
Н 5
0
О мес 6 мес
Рис. 1. Динамика титра 1АА через 6 мес. терапии Лантусом. Отрицательный титр антител исходно и через 6 мес.
Сахарный диабет
Лечение
9,4
9,2
9,0
< 8,6 X 8,4
р<0.05
8,2
8,0
7,8
- 1
-
:
і
Исходно Через 3 мес Через 6 мес
Распределение детей по уровню НвА1 с до и после 6 мес. лечения Лантусом
НвА1 с,% Исходно Через 6 мес
<7,5 1 8,4% 32,7%
7,5-10,0 53% 53%
>10,0 28,6% 14,3%
До лечения
После лечения
п=49
НЬА1с<7.5%
I НЬА1с=7.5-10% □ НЬА1с>10%
Рис. 2. Динамика уровня НЬА1 с за 6 мес. лечения Лантусом.
составил 9,1 ±1,5%. К 3-му мес. терапии данный показатель не претерпел существенных изменений и составил 9,3±1,8%. К окончанию исследования (через 6 мес.) отмечено статистически значимое снижение данного показателя по сравнению с исходными до 8,4± 1,5% при р<0,05 (рис. 2).
С целью оценки изменений величины НвА1с в группах детей с различной исходной степенью компенсации углеводного обмена все пациенты были разделены на 2 группы; в 1-ю группу вошли дети с уровнем НвА1с<8%, во 2-ю — с уровнем НвА1с>8%. У детей, имевших исходно удовлетворительную степень компенсации углеводного обмена, через 6 мес. от начала использования инсулина Лантус не отмечалось существенных изменений в уровне гликированного гемоглобина (медиана исходно 7,45, через 6 мес. — 8,00). Во 2-й группе через 6 мес. ситуация заметно изменилась, уровень НвА1с снизился с 10,1 ±0,98 при доверительном интервале 95% С1 (9,6; 10,4) до 8,7+1,37%, при р=0,0004 и доверительном интервале 95% С1 (8,2; 9,2).
Данные о группах детей по степени компенсации углеводного обмена, имевшейся исходно и через 6 мес. лечения Лантусом, представлены в табл. 1.
К концу периода исследования значимо возросла доля пациентов, имеющих удовлетворительную степень компенсации углеводного обмена (НвА1с<7,5%) и существенно уменьшилось (в 2 раза) количество пациентов, имеющих крайне неудовлетворительные показатели гемоглобина (НвА1с>10,0%; рис. 3).
Анализ изменений гликемии в течение исследования
В ходе анализа сравнивались средние уровни гликемии в различное время суток, задокументированные исходно в начале исследования, через 3 и через 6 мес.
Значение гликемии до приема пищи рассчитывалось, исходя из средних показателей до завтрака, до обеда и до ужина, измерен-
Таблица I
Рис. 3. Распределение детей по величине НЬА1 до и после 6 мес. лечения Лантусом.
ных накануне и в день визита. Среднее значение гликемии в ночные часы рассчитывали исходя из показаний в 03.00, 06.00 и до первой утренней инъекции. Показания, обозначенные как гликемия в дневное время, представляют собой средние измерения уровня глюкозы крови перед завтраком, обедом и ужином, а также через 2 ч после вышеназванных. Исследования гликемическо-гопрофиля проводились накануне и в день приема. Полученные данные представлены в табл. 2.
Тенденция к снижению гликемии была выявлена во всех измеряемых точках. Однако статистически достоверное снижение гликемии на фоне лечения Лантусом отмечалось лишь в 06.00 утра. При этом значимое снижение гликемии произошло сразу после перевода на Лантус (через 1 нед.), и в дальнейшем данный показатель существенно не менялся. Так, через 3 мес. лечения Лантусом гликемия в 06.00 утра снизилась с 10,9+4,2 до 8,4±2,8 ммоль/л (р<0,003). К концу 6-го мес. гликемия в это время суток сохранилась на том же уровне -8,8±3,1 ммоль/л (рис. 4).
Изменение дозы инсулина в течение исследования
На протяжении 24-недельного периода исследования доза вводимых препаратов инсулина претер-
Таблица 2
Динамика гликемии (М±т)
Период
исследования
До приема пищи
В ночные часы
В дневные часы
В 06.00 утра
Перед завтраком
Через 2 ч после завтрака
Перед обедом
Через 2 ч после обеда
Перед ужином
В 22.00
В 03.00
Гликемия, ммоль/л
исходно
9,7±2,7
9,1 ±2,4
8,7+2,9
10,9±4,2
7,3±3,2
9,3±2,7
8,7±3,4
8,0±3,0
9,8±3,5
9,5±3,2
9,2±2,9
через 3 мес. через 6 мес
8,6±3,0
8,8±2,4
8,5±3,2
8,4±2,8*
5,8±3,3
9,0±2,9
8,7±3,4
8,3+3,2
8,8±3,1
9,0±2,9
9,0±3,2
8,4±2,8
8,7±2,5
8,4±3,0
8,8+3,1*
5,8±3,2
8,0±2,6
8,7±2,9
7,5±2,6
8,9±2,6
8,8±3,0
8,5±2,5
Статистически значимое отличие (р^0,003) от исходных показателей.
Лечение
Сахарный диабет
пела некоторые изменения. Исходная доза инсулина НПХ до перевода на Лантус составляла в среднем 21,4± 12,1 ЕД. К началу исследования доза Лантуса (по условиям протокола) была снижена в среднем до 17,4±9,8 ЕД, через 3 мес. она составляла 18,0+9,3 ЕД, через 6 мес. — 18,9±9,2 ЕД.
Таким образом, имела место тенденция к уменьшению дозы Лантуса по сравнению с дозой инсулина НПХ как через 3, так и через 6 мес.
Суточная доза инсулина короткого действия через 3 мес. осталась без изменений (22,1 ±11,5 ЕД — 22,2+11,1 ЕД), через 6 мес. несколько повысилась — в среднем до 24,2±11,6 ЕД.
При анализе изменений суммарной суточной дозы препаратов инсулина были получены следующие данные. Исходная суточная доза инсулинов НПХ и инсулина короткого действия составляла 43,5±21,4 ЕД/сут. Через 12 нед. использования Лантуса данный показатель снизился до 40,2+18,1 ЕД/сут, а к моменту окончания исследования вернулся к исходному значению (43,1 ±19,2 ЕД/сут).
Суточная потребность в инсулине на 1 кг массы тела на протяжении всего периода исследования оставалась неизменной: исходная потребность составляла 0,8±0,3 ЕД/кг, через 3 мес. — 0,8±0,3 ЕД/кг, через 6 мес. — 0,8±0,3 ЕД/кг.
Следует отметить, что через 6 мес. лечения Лантусом дополнительная иньекция «короткого» инсулина в 06.00 утра сохранилась лишь у 2 пациентов (из 11 в начале исследования).
10.9
9.2
8.4
р<0.05 9
| Измерение в 06.00 I I Измерение 8.8 8-5 в 03.00
0 мес
3 мсс
6 мес
Рис. 4. Динамика гликемии в 06.00 и в 03.00 через 3 и 6 месяцев после перевода на инсулин Лантус.
Изменение ИМТ пациентов в течение периода исследования
При анализе данного весо-ростового показателя пациентов получены следующие результаты. В начале исследования ИМТ составлял 19,8±3,2 кг/м2, через 3 мес. — 20,6±6,7 кг/м2, через 6 месяцев — 20,4±2,9 кг/м2. Статистически достоверной значимости данные изменения не имели.
Удовлетворенность лечением
Удобство однократного применения Лантуса было высоко оценено детьми всех возрастных групп. Наибольшее психологическое значение сокращение количества инъекций имело в группе детей дошкольного и младшего школьного возраста. У подростков преимуществом перевода на Лантус была возможность отказа от подкола «короткого» инсулина в 06.00 утра и переноса завтрака на более позднее время (более продолжительный сон). Большинство пациентов и родителей маленьких детей после 6-месячного периода лечения инсулином Лантус отметили тот факт, что практически исчезло чувство постоянного опасения и психологическая готовность к возможной ночной гипогликемии. Дополнительным преимуществом инсулина Лантус были названы более легкое управление диабетом в домашних условиях и коррекция гликемии в течение дня без дополнительных «подколов короткого» инсулина. После окончания периода исследования все пациенты выразили желание продолжить лечение Лантусом.
Выводы
1. Использование инсулина Лантус у детей и подростков привело к достоверному снижению уровня гликированного гемоглобина при хорошей переносимости препарата и тенденции к снижению частоты гипогликемий.
2. При переводе пациентов на инсулин Лантус достоверно снижается гликемия в ранние утренние часы.
3. Улучшение степени метаболической компенсации при переводе на инсулин Лантус не сопровождалось увеличением суммарной суточной дозы инсулина.
4. Удобство однократного применения Лантуса было оценено родителями и детьми, которые после окончания 6-месячного периода исследования продолжили лечение Лантусом.
^Литература'
■р
1. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Мвтеркова В.А., Щероачева Л.Н.// Сахарный диабет у детей и подростков. М. 2002.
2. Heinemann НВ, Richter В// Diabetes Care 16 (Suppl.3): S90-S100, 1993.
3. Bhatia V, Wolfsdorf J// Pediatrics 88: 1 1 87-1 193, 1 991.
4. Limbert C, Schwingshand J, Haas J et al.// J. Diabetes Complication 7: 216-220, 1993.
5. Heinemann L, Linkeschova R, Rave К etal.// Diabetes Care 23: 644-649, 2000.
6. Matthews D, Pfeitter C// Diabetologia 41: A245, 1998.
7. Edith Scober, Eugen Schoel, Jacob Van Dyk, and the Pediatric Study Group of insulin Glargin// Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism (Vol 15, N4, 2002).
8. Hannel Yki-Jarvinen, MD, Ansgar Dressier et al.//Diabetes Care, Vol 23, N8, August 2000.
