CC BY
24
УДК 616.832-004.2
А.С. ПАЛАЩЕНКО12, И.В. СМАГИНА12, С.А. ЕЛЬЧАНИНОВА2
1Алтайский государственный медицинский университет, 656G3B, Алтайский край, г. Барнаул, пр. Ленина, д. 4G
2Краевая клиническая больница, 656G24, Алтайский край, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1
Исследование ассоциации полиморфизмов TNF-a (rs1800629/ rs361525)/ TNFRSF1A (rs4149584)/ CD40_(rs6074022/ rs11086998) с течением рассеянного склероза
Палащенко Анна Сергеевна — ассистент кафедры психиатрии, медицинской психологии и неврологии с курсом ДПО, врач-невролог, тел. +7-913-362-7Ü-39, e-i^il: anna.cheremisina.B7@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-8743-8803
Смагина Инна Вадимовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии, медицинской психологии и неврологии с курсом ДПО, врач-невролог, тел. +7-903-990-50-99, e-i^il: siv7000@yаndеx.ru, ORCID ID: 0000-0002-7947-4529 Ельчанинова Светлана Александровна — доктор биологических наук, профессор кафедры общей и биологической химии, клинической лабораторной диагностики, тел. +7-903-94B-52-0B, e-i^il: saеlсh@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2730-615X
Цель исследования — оценить связь полиморфизмов TNF-a_(rs1800629) и TNFa_(rs361525), TNFRSF1А (rs4149584), CD40_(rs6074022) и CD40_(rs11086998) с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного склероза.
Материал и методы. В исследовании с участием 100 больных ремиттируюшум рассеянным склерозом (PC), европеоидов, родившихся и проживающих в Алтайском крае Россия) оценена связь TNFa (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) с течением рассеянного склероза (PC). Генотипирование выполнено по технологии TaqMan-зондов на амплификаторе iCyder iQ5 (Вю-Rad, CША).
Результаты. Выявлена ассоциация G/ATNFRSF1A (rs4149584) с высокой скоростью прогрессирования неврологического дефицита, тогда как носительство генотипа G/G этого же полиморфизма, напротив, — связано с более низкими темпами инвалидизации. Показана связь сочетания женского пола и носительства аллели А TNFRSF1A (rs4149584) с повышенным риском высокой скорости прогрессирования PC. Частота обострений PC положительно коррелировала с аллелями риска PC — аллелью А TNFa (rs1800629).
Заключение. Перспективно использовать данные генотипирования TNFRSF1A (rs4149584) и TNFa (rs1800629) при комплексной оценке факторов риска неблагоприятного течения PC с целью определения тактики терапии больных, страдающих этим заболеванием.
Ключевые слова: рассеянный склероз, обострение, прогрессирование, генотип.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-64-69
(Для цитирования: Палащенко А.С., Смагина И.В., Ельчанинова С.А. Исследование ассоциации полиморфизмов TNF-a_ (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40_(rs6074022, rs11086998) с течением рассеянного склероза. Практическая медицина. 201B. Том 16, № 10, C. 64-69)
A.S. PALASCHENKO12, I.V. SMAGINA1, S.A. ELCHANINOVA1
1 Altai State Medical University, 4G Lenin Str., Barnaul, Russian Federation, 656G3B
2 Regional Clinical Hospital, 1 Lyapidevskogo Str., Barnaul, Russian Federation, 656G24
Multiple sclerosis course and TNF-a (rs1800629/ rs361525)/ TNFRSF1A (rs4149584)/ CD40_(rs6074022/ rs11086998)
polymorphisms association
Palashchenko A.S. — Assistant of the Department of Psychiatrics, Medical Psychology and Neurology, neurologist, tel. +7-913-362-70-39, e-mаil: anna.cheremisina.87@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-8743-8803
Smagina I.V. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Psychiatrics, Medical Psychology and Neurology, neurologist, tel. +7-903-990-50-99, e^il: siv7000@yаndеx.ru, ORCID ID: 0000-0002-7947-4529
Elchaninova S.A. — D. Sc. (biology), Professor of the Department of General and Biological Chemistry and Clinical Laboratory Diagnostics, tel. +7-903-948-52-08, e^il: saеlсh@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2730-615X
Objective — to assess the association of TNFa (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) polymorphisms with the frequency of exacerbation and progression rate of multiple sclerosis.
Material and method. The retrospective study involved 100 patients with relapsing-remitting MS — Caucasians, born and living in the Altai region (Russia). Genetic typing was implemented according to the TaqMan-probes technology with iCycler iQ5 amplifier (Bio-Rad, USA).
Results. Association of G/A TNFRSF1A (rs4149584) with a rapid disability progression was statistically significant, while G/G genotype of this polymorphism was associated with slower disability progression. The link between TNFRSF1A (rs4149584) A allele, female sex and increased risk of rapid disability progression was shown. Exacerbation rate correlated positively with TNFa (rs1800629) A allele.
Conclusion. It is promising to use TNFRSF1A (rs4149584) and TNFa (rs1800629) genetic typing data in comprehensive assessment of MS rapid progression risk factors for the optimal treatment selection. Key words: multiple sclerosis, exacerbation, disability progression, genotype.
(For citation: Palashchenko A.S., Smagina I.V., Elchaninova S.A. Multiple sclerosis course and TNF-a_(rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40_(rs6074022, rs11086998) polymorphisms association. PracticalMedicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 64-69)
Рассеянный склероз (РС) — хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в молодом возрасте, имеет мультифакторную природу и сложный, до конца неизученный патогенез [1-4]. Аутоиммунное воспаление и нейродегенерация, вовлекающие преимущественно белое вещество головного и спинного мозга, приводят к развитию рассеянной очаговой симптоматики, проявляющейся парезами, атаксией, нарушением зрения, функций тазовых органов, когнитивных и др, что в итоге приводит к инвалидизации [5].
Известно, что частота обострений и темпы про-грессирования РС широко варьируют [6, 7]. Причины и закономерности этих различий в течении РС у разных больных не раскрыты, хотя и составляют предмет наибольшего числа исследований последних лет, касающихся РС. На современном этапе изучения механизмов, определяющих особенности течения РС, ведется выявление патогенетических детерминант обострений заболевания и прогресси-рования неврологических нарушений. Предполагается, что на тип течения РС влияют генетические особенности пациента, которые, вероятнее всего, формируются полиморфными вариантами генов иммунной системы, белковые продукты которых вовлечены в патогенез этого заболевания и в ряде популяций являются факторами риска развития этого заболевания [8, 9]. Это, прежде всего гены HLA-системы, лигандов и рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) и других цитокинов — регуляторов иммунного ответа [10]. Результаты проверки этой гипотезы во многом противоречивы [11]. Это связано с тем, что распространенность полиморфизма генов, спектр и сила влияния внешних факторов риска РС, а, следовательно, и фенотипиче-ские проявления особенностей генома существенно отличаются в различных популяциях [12, 13]. Наиболее доказательны факты, указывающие на связь «мягкого» течения РС с женским полом [14].
Цель исследования — оценить связь полиморфизмов TNF-a_(rs1800629) и TNFa_(rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40_(rs6074022) и CD40_ (rs11086998) с частотой обострений и скоростью прогрессирования рассеянного склероза.
Материал и методы исследования
В рандомизированном ретроспективном исследовании приняли участие 100 больных с ремит-тирующим типом течения РС. По фенотипическим признакам все участники исследования — европеоиды, родились и проживали на протяжении всего периода времени до включения в исследование в Алтайском крае. Группа была сформирована как случайная выборка из популяции больных РС Алтайского края и составила 8,0% от общего числа больных РС (на 01.01.2018 г. —1322 пациент). Критериями включения в исследование были: ремитти-
Таблица 1.
Характеристика группы больных рассеянным склерозом, включенных в исследование (n=100) Table 1.
Characteristics of a group of patients with multiple sclerosis included into the study (n=100)
Показатель
Возраст, годы (М±SD) 32,08±9,78
Мужчины : женщины 24:76
Возраст дебюта РС, годы (М±SD) 28,4±9,7
Инвалидизация по ЕDSS, баллы (М±SD) 3,4±1,7
Скорость прогрессирования, баллов/год 0,45±0,33
Длительность первой ремиссии, месяцы (М±SD) 24,07±20,2
рующий тип течения РС, длительность заболевания не менее 5 лет, инвалидизация не более 6,5 баллов по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) [15]. Критериями исключения были: наличие других аутоиммунных заболеваний, кроме РС; предшествующее включению в исследование лечение препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), стволовыми клетками.
Включение в исследование больных с длительностью заболевания не менее 5 лет, связано с тем, что в начальном периоде РС динамика нарастания неврологического дефицита, как правило, широко варьирует. Это, вероятно, обусловлено индивидуальными особенностями сочетания ослабевающего с течением болезни иммунного воспаления и усиливающего процесса нейродегенерации. После развития тяжелых необратимых неврологических нарушений (EDSS более 6,5 баллов), которые нередко сохраняются на протяжении многих лет, низкая скорость инвалидизации не является показателем благоприятного течения РС.
Диагноз РС ставили в соответствии с критериями McDonald [16, 17]. Магнитно-резонансную томографию головного и при необходимости спинного мозга проводили на томографе 1трас: (Siemens-Mаgnetom, Япония) с напряженностью магнитного поля 1Т. Использовали стандартные Т1- и Т2-изображения и режим TIRM. Для контрастирования внутривенно вводили гадолиний-содержащий препарат гадовист (Вауег Sdhering Р1пагта, ФРГ) в дозе от 0,1 до 0,3 моль/кг массы тела.
Скорость прогрессирования (СП) РС рассчитывали по отношению EDSS на момент обследования к длительности болезни [18, 19]. Для анализа связи СП РС с полиморфизмом генов больные были разделены на три подгруппы: с медленной СП (<0,25 баллов/год) — 13 пациентов (13%), средней (0,25<СП<0,75 баллов/год) — 64 пациента (64%) и высокой СП (>0,75 баллов/год) — 23 пациента (23%). Характеристика группы участников исследования представлена в таблице 1.
Генотип полиморфизма Частота генотипов, % Отношение шансов, среднее значение (ДИ) Уровень значимости, р
Низкая и умеренная СП Высокая СП
7WFa(rs1800629)
G/G 56 21 1,14 (0,42-3,11) 0,791
G/A 15 7 1,04 (0,37-2,92) 0,942
A/A 0 1 NA NA
TNFa ( rs361525)
G/G 75 19 NA NA
G/A 7 0 NA NA
A/A 0 0 NA NA
TNFRSF1A (rs4149584)
G/G 59 26 0,05 (0,01-0,43) 0,005
G/A 1 8 20,0 (2,3-172,5) 0,005
А/А 0 0 NA NA
CD40 (rs6074022)
T/T 38 14 0,94 (0,41-2,19) 0,892
Т/С 31 15 1,65 (0,71-3,17) 0,809
С/С 10 1 0,11 (0,01-1,85) 0,531
CD40 (rs11086998)
С/С 59 31 0,64 (0,06-6,55) 0,700
С/G 1 3 1,57 (0,15-16,15) 0,700
G/G 0 0 NA NA
Примечание: NA (not available) — результат не представлен в связи c частотой встречаемости генотипа/ аллели, недостаточной для корректного статистического анализа
Note: NA (not available) — the result is not shown due to the frequency of the genotype/allele insufficient for correct statistical analysis
Таблица 2.
Относительный риск высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза в зависимости от генотипов TNFa (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) Table 2.
Relative risk of high progression rate of multiple sclerosis depending on TNFa genotypes (rs1800629, rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998)
Таблица 3.
Относительный риск высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза в зависимости от сочетания пола и аллелей риска специфичностейTNFa (rs1800629 и rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) Table 3.
Relative risk of high progression rate of multiple sclerosis depending on the combination of gender and TNFa specificity risk alleles (rs1800629 и rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998)
Полиморфизм гена, аллель риска, пол Отношение шансов, среднее значение (ДИ) Уровень значимости, Р
TNF а (rs1800629) (аллель А), мужской 3,61 (0,24-55,79) 0,315
TNF а (rs1800629) (аллель А), женский 1,31 (0,16-10,87) 0,787
TNF а (rs 361525) (аллель А), мужской 1,14 (0,09- 14,00) 0,921
TNF а (rs 361525) (аллель А), женский 0,70 (0,11- 4,59) 0,714
TNFRSF1A (rs4149584) (аллель А), мужской NA NA
TNFRSF1A (rs4149584) (аллель А), женский 2,78(1,12-6,89) 0,026
СD40 (rs6074022) (аллель С), мужской 0,38 (0,59-2,38) 0,276
СD40 (rs6074022) (аллель С), женский 0,27(0,05-1,61) 0,144
СD40 (rs11086998) (аллель G), мужской NA NA
СD40 (rs11086998) (аллель G), женский 0,47(0,03-8,21) 0,588
Примечание: NA (not available) — также как в таблице 3 Note: NA (not available) — see Table 3
Генотипирование выполнено для TNFa (^1800629, rs361525),TNFRSF1A (^4149584), СD40 (^6074022, ^11086998). Выбор для исследования однонуклеотидных полиморфизмов генов TNFa,TNFRSF1A, СD40 проводили с учетом данных об их связи с риском развития и/или патогенезом аутоиммунных заболеваний, включая РС [20]. Из венозной крови выделяли ДНК с использованием стандартной процедуры, включающей получение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом. Генотипирование выполнено по технологии TaqMan-зондов на амплификаторе ^ус!ег iQ5 (Biо-Rad, США).
С использованием программы Statistiсa V. 6.0 проводили межгрупповые сравнения по двухстороннему точному критерию Фишера, критерию Манна — Уитни, оценивали связи между переменными по коэффициенту корреляции Спирмена (ге), отношение шансов (ОШ) методом логистического регрессионного анализа. Соответствие распределения генотипов равновесию Харди — Вайнбер-га оценивали по критерию хи-квадрат с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, ФРГ) https://ihg.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl. Частоты всех исследованных генотипов соответствовали распределению Харди — Вайнберга (р>0,2). Результаты анализа ассоциации отдельных аллелей с РС приведены для аддитивной модели наследования как наиболее соответствующей полученным данным по величине коэффициента Акаике. Для количественных переменных результаты представлены в виде выборочного среднего (М) с указанием стандартного отклонения (±SD), в ряде случаев — 95% доверительного интервала (Ди). Для всех использованных статистических критериев принят критический уровень значимости р<0,05.
Проведение исследований разрешено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Алтайский государственный
медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
Результаты исследования и обсуждение
Как показал анализ результатов генотипирова-ния, риск быстрого прогрессирования РС связан только с одной из исследованных специфичностей генов — TNFRSF1A (rs4149584). При этом генотип G/ATNFRSF1A (rs4149584) ассоциирован с повышенным риском высокой СП РС, тогда как носитель-ство генотипа G/G, напротив, — с более низкими темпами инвалидизации (табл. 2).
При исследовании гендерных особенностей динамики инвалидизации больных РС установлено, что СП у мужчин в два раза выше, чем у женщин (0,74±0,23 и 0,37±0,05 баллов в год, соответственно, р=0,009). Мужской пол положительно коррелировал со СП (rs=0,42, р=0,004) и ассоциировался с повышенным риском высокой СП РС (ОШ=2,21; ДИ 1,96 - 2,29; р=0,015). В связи с этим были проанализированы ассоциации сочетаний мужского или женского пола с генотипами или аллелями исследованных специфичностей. Выявлена связь сочетания женского пола и носительства аллели А TNFRSF1A (rs4149584) с повышенным риском высокой СП РС (табл. 3).
В популяции больных РС Алтайского края ранее было установлено, что риск высокой СП РС ассоциирован с определенными характеристиками дебюта заболевания: возрастом дебюта более 27 лет, двигательными нарушениями в дебюте, длительностью первой ремиссии менее двух лет [21]. Эти закономерности подтвердились и в настоящем исследовании (табл. 4). Не было найдено связи ни одной из установленных прогностически неблагоприятных особенностей дебюта РС с исследованными полиморфизмами генов.
Частота обострений РС положительно коррелировала с аллелями риска РС — аллелью ATNFa (^1800629)(табл. 5).
Таблица 4.
Относительный риск высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза в зависимости от особенностей дебюта заболевания Table 4.
Relative risk of high progression rate of multiple sclerosis depending on the feature of the disease debut
Показатель Отношение шансов, среднее значение (ДИ) Уровень значимости, р
Возраст дебюта более лет 27 лет* 2,37 (1,24-4,32) 0,004
Длительность первой ремиссии менее 24 мес.* 3,54 (1,58-7,37) 0,002
Пирамидные нарушения в дебюте 2,28 (1,16-4,66) 0,007
Мозжечковые нарушения в дебюте 2,04 (0,95-4,29) 0,015
Примечание: * — в качестве порогового значения использована медиана Note: * — median used as a threshold value
Таблица 5.
Связь аллелей риска специфичностей TNFa (rs1800629 и rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) с частотой обострений рассеянного склероза Table 5.
Correlation of TNFa specificity risk alleles (rs1800629 и rs361525), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022, rs11086998) with the frequency of multiple sclerosis exacerbations
Полиморфизм гена, аллель риска Коэффициент корреляции Спирмена Уровень значимости, р
TNFa (rs1800629)(аллель А) 0,205 0,040
TNF a (rs 361525) (аллель А) - 0,074 0,546
TNFRSF1A (rs4149584) (аллель А) -0,177 0,076
CD40 (rs6074022) (аллель С) 0,057 0,575
CD40 (rs11086998)(аллель G) - 0,115 0,258
При расчете отношения шансов не выявлено ассоциации повышенного риска обострений РС ни с одним из исследованных полиморфизмов.
Заключение
Выявлена ассоциация высокой СП РС с генотипом G/A полиморфизма rs4149584 гена TNFRSF1A, кодирующего структуру рецептора цитокинов семейства фактора некроза опухоли альфа, и генотипа G/G этого же полиморфизма — с более низкими темпами инвалидизации. Установлена связь сочетания женского пола и носительства аллели А TNFRSF1A (rs4149584) с повышенным риском высокой СП РС. Эти ассоциации проявляются независимо от таких предикторов быстрого прогрессирования РС как возраст дебюта более 27 лет, расстройства двигательной системы в дебюте, длительность первой ремиссии менее двух лет. Установлено, что частота обострений РС положительно коррелировала с аллелями риска РС — аллелью А TNFa (rs1800629). Не вызывает сомнения, что выявление наиболее значимых факторов прогрессирования РС, включая генетические, необходимо для разработки принципов рационального применения иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение РС. Есть основания полагать, что недостаточная эффективность этих препаратов во многом обусловлена эмпирическим выбором отдельных препаратов этой группы, а также переходом к более агрессивной терапии лишь после многомесячного периода наблюдения за результатами лечения [22]. Полученные резуль-
таты указывают на перспективность использования данных генотипирования TNFRSF1A (rs4149584) и TNFa (rs1800629) при комплексной оценке факторов риска неблагоприятного течения РС с целью определения тактики терапии больных, страдающим этим заболеванием.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Авторы выражают благодарность сотрудникам лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск Филиппенко М.Л. и Соколовой Е.А. за помощь в проведении генотипирования.
Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. — М.: МЕДпресс-информ, 2016. — 272 с.: ил.
2. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. — 2017. — №117 (2). — С. 92-106.
3. Olsson T., Barcellos L.F., Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurol. — 2017.— №13(1). — P. 25-36.
4. Mоntalban X., Gоld R. еt al. ECTRIMS/EAN guidеlinе оп th^ pharmacоlоgical traatmant оf реор!е with 1гшШр!е sclеrоsis // Eurоpеan ^urnal оf Nеurоlоgy and Ми!^р!е Sclеrоsis. — 2018.
5. Boyko A., Smirnova N., Petrov S., Gusev E. Epidemiology of MS in Russia, a historical review // Multiple Sclerosis & Demyelinating
Diseases. — 2016. — №1 (13). doi:10.1186/s40893-016-0016-9.
6. Stadelmann Ch., Bruck W. Interplay between mechanisms of damage and repair in multiple sclerosis // Journal of Neurol. — 2008. — №255. — P. 12-1.
7. Tremlett H., Zhao Y., Joseph J., Devonshire V. Relapses in multiple sclerosis are age and time-dependent // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. — 2008. — №79. — P. 1368-1374.
8. Фавopoва, O.O., Кула^ва О.Г., Бoйкo А.Н. Pаcceянный cicnepoa как пoлигeннoe забoлeБаниe: coвpeмeннoe cocтoяниe пpoблeмы // Гeнeтика. — 2010. — Т. 46, №3. — C. 302-313.
9. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., и др. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2011. — Т. 111, №5. — С. 42-45.
10. Yang S., Wang J., Brand D.D., Zheng S.G. Role of TNF-TNF Receptor 2 Signal in Regulatory T Cells and Its Therapeutic Implications // Front. Immunol.— 2018. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.00784.
11. Sаwcer S. The genetic аspects of multiple sclerosis // Ann. Indian Acad. Neurol. — 2009. — Vol. 12, №4. — P. 206-214.
12. Forte G.I., Rаgonese P., Sаlemi G. et а!. Seаrch for Genetic Fаctors Аssociаted with Susceptibility to Multiple Sclerosis // Ann. N Y Аcаd. Sci. — 2006. — Vol. 1067. — P. 264-269.
13. Ristis S., Lovrecis L., Stаrcevis-Cizmаrevis N. et ак Tumor necrosis fаctor-аlphа-308 genepolymorphism in Cn^^n аnd Sloveniаn multiple sclerosis pаtients // Eur. Neurol. — 2007. — Vol. 57, №4. — P. 203-207.
14. Гуceв Е.И., Завалишин И.А., Бoйкo А.Н. Pаcceянный c^epos. Клиничecкoe pукoвoдcтвo. — М.: Peал Тайм, 2011. — 528 c.: ил.
15. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) // Neurol. — 1983. — Vol. 33 (11), №12. — P. 1444-1452.
16. Polman C.H., Reingold S.C., Edan C. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the 'McDonald'// Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 56(6). — P. 840-864. doi: 10.1002/ana.20703.
17. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria // Ann. Neurol. — 2011. — Vol. 69 (2). — P. 292-302. doi: 10.1002/ana.22366.
18. Мaлкoвa H.A., Иеpусaлимский А.П. Paссеянный c^epo3. — Hoвoсибиpск: Гoсудapственный медицинский университет Мз РФ, 2006. — 198 с.
19. Verians E., Theys P., Dellmotte P., et al. Clinical parameters and intrathecal JgG - synthesis as prognostic features in multiple sclerosis. Part I // Neurology. — 1983. — Vol. 229, №3. — P. 155-165.
20. Osenberg J.R., Baranzini S.E. Multiple sclerosis genetics full, or half empty? // Nat. Rev. Neurol. — 2010. — Vol. 6, №8. — P. 429-437.
21. CMa^Ha И.В., Ельчaнинoвa С.А., Зoлoвкинa А.Г., Гpидинa А.О. Фaктopы, aссoцииpoвaнные с высoкoй c^opocr-bo nporpec^poBa-ния paccеяннoгo c^epo3a // Жуpнaл невpoлoгии и пcихиaтpии им. C.C. Kopca^Ba. — 2011. — Т. 111, №2-2.—С. 25-29.
22. Mahur^r S., Moldovan M., Suppiah V., C. O'Doherty Identification of Shared Genes and Pathways: A Comparative Study of Multiple Sclerosis Susceptibility, Severity and Response to Interferon Beta Treatment // PLOS ONE. — 2013. — Vol. 8, №2. — P. e57655.
