CC BY
10
перстной кишки с другим осложнением язвенной болезни // и пенетрацией в интрапанкреатическую часть общего желче-
Хирургия. - 2013. - № 11. - С. 29-31. выносящего протока // Кубанский научный медицинский вест-
3. Вербицкий В.Г., Багненко С.В., Курыгин А.А. Желудоч- ник. - 2012. - № 4 (133). - С. 45-48.
но-кишечные кровотечения язвенной этиологии (патогенез, 7. Жанталинова Н.А. Выбор хирургической тактики при
диагностика, лечение) // Монография. - СПб.: Политехника. - гигантских язвах желудка и ДПК // Хирургия. - 2005. - № 12. -
2004. - 242 с. С. 30-32.
4. Горбашко А.И. Патогенетическое обоснование активной 8. Курыгин А.А., Лебедев Н.Н., Багненко С.Ф., Курыгин тактики хирурга при острых желудочно-кишечных кровотечени- Ал.А. Послеоперационные желудочно-кишечные язвы. - СПб.: ях язвенной этиологии // Вестник хирургии. - 1980. - Т. 126. - Политехника. - 2004. - 168 с.
№ 12. - С. 28-34. 9. Лобанков В. М. Хирургия язвенной болезни на рубеже
5. Гоинберг А.А., Ермолов А.С., Муселиус С.Г. Неотложная XXI века // Хирургия. - 2005. - № 1. - С. 58-64. абдоминальная хирургия (справочное пособие для врачей) // 10. Мидленко В.И. Барбашин С.И., Смольнина А.В., Гераси-Под редакцией А.А. Гринберга. - М.: Триада. - 2010. - 496 с. мов Н.А. Оптимизация лечения осложнённых форм язвенной
6. Дурлештер, В.М., Дидигов М.Т., Карипиди Г.К. Способ болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с сопутствую-дуоденопластики при хронической язве луковицы двенадцати- щей патологией гастропанкреатодуоденальной зоны // Фунда-перстной кишки, осложнённой декомпенсированным стенозом ментальные исследования. - 2013. - № 9 (1). - С. 89-93.
Поступила 01.09.2016
С.К. БОГУС1, А.В. ЗЕЛЕНСКАЯ1, К.Ф. СУЗДАЛЕВ2, П.А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1
ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЯ SS-68 И ВЫЯСНЕНИЕ РОЛИ АТФ-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К-КАНАЛОВ В ИХ РЕАЛИЗАЦИИ НА ИЗОЛИРОВАННОМ СЕРДЦЕ
'Кафедра фармакологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Тел. 8 (861) 261-34-99. E-mail: Sayda_777@mail.ru 2Кафедра химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета, Россия, 344090, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 7. Тел. 8-918-856-71-00. E-mail:konsuz@gmail.com
Показано, что производное индола SS-68 (10-6 и 10-5 М) в экспериментах на изолированном сердце крыс проявляет выраженную антиангинальную, а также антиаритмическую активность, при этом оно не оказывает существенного влияния на сократительную функцию миокарда при нормальном уровне перфузии.
Снижение сопротивления коронарных сосудов под влиянием SS-68 в значительной степени подавляется бло-катором АТФ-чувствительных К+-каналов (1КАТФ) глибенкламидом.
Полученные данные позволяют предполагать наличие у SS-68 свойств открывателя 1КАТФ.
Ключевые слова: соединение SS-68, изолированное сердце, антиангинальное действие, 1КАТФ.
S.K. BOGUS1, A.V. ZELENSKAYA1, K.F. SUZDALEV2, P.A. GALENKO-YAROSHEVSKY
RESEARCHING ANTIANGINAL PROPERTIES OF THE SS-68 COMPOUND AND FOUNDING OUT THE ROLE OF ATP-SENSITIVE K+-DUCTS IN ITS REALIZATION ON ISOLATED HEART
1Chair of Pharmacology of the SBEIHPE «Kuban State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia, 350063, Krasnodar, Sedin str., 4. Tel. (8612) 262-34-99. E-mail: Sayda_777@mail.ru 2Chair of Chemistry of Natural and Macromolecular Compounds of the faculty of Chemistry of the South Federal University, Russia, 344099, Rostov-on-Don, Zorge str., 7. Tel. 8-918-856-71-00. E-mail:konsuz@gmail.com
It was presented that the indole SS-68 derivative (10-6 and 10-5 М) revealed the manifested antianginal action as well as the antiarrhythmic one in experiments on rats' isolated heart, at the same time it had no considerable influence on the contractile myocardium function by the normal perfusion level.
The loss of coronary vascular resistance under the influence of SS-68 was considerably restrained by glibenclamid, the blocker of ATP-sensitive K+-ducts (IKATP).
The received data allowed us supposing the presence of IKATP incitant properties in SS-68.
Key words: SS-68 compound, isolated heart, antianginal action, I
В ранее проведённых нами исследованиях установлено, что производное индола SS-68 в условиях интактного и ишемизированного миокарда способно повышать объёмную скорость коронарного кровотока, создавать в миокарде кислородный резерв, снижать артериальное давление, уре-жать частоту сердечных сокращений, увеличивать коллатеральное кровообращение в очаге ишемии, уменьшать потребление миокардом кислорода. Кроме того, показано, что SS-68 оказывает блокирующее действие на ток пейсмекерных клеток If и ß1-адренорецепторы, что может лежать в основе его антиангинальных свойств. Не исключено, что одним из слагаемых в антиангинальном действии SS-68 является активация АТФ-чувствительных К+-каналов (IKAT$) гладкомышечных клеток коронарных сосудов.
Целью работы явилось изучение антиангинальных свойств SS-68 и выявление роли 1КАТФ в их реализации.
Материалы и методы исследования
Соединение SS-68 синтезировано и наработано на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета по методике, разработанной и модифицированной в рамках выполнения государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации № 4.129.2014/К.
Эксперименты проводили на изолированных сердцах крыс-самцов линии Wistar массой 265300 г. по методу Лангендорфа [2]. Животных содержали в виварии при свободном доступе к пище и воде и естественной смене светового режима. При работе с крысами соблюдались требования, сформулированные в Директивах Совета Европейского сообщества 86/609/ЕЕС об использовании животных для экспериментальных исследований. Под внутрибрюшинным наркозом смесью хлоралозы и уретана (1 : 10 по массе), 0,2 мг/100 г (по хлоралозе) у крыс выполнялись торакотомия и экстирпация сердца. Длительность процедуры составляла 15-20 с. Для последующего препарирования сердце окунали в охлаждённый до 0 °С раствор Кребса следующего состава (в мМ): NaCl - 133,0; KCl - 4,7; NaHCO3 - 16,3; NaH2PO4 - 1,38; CaCl2 - 2,7; MgCl2 - 1,1; глюкоза - 7,77; рН - 7,35.
Необходимое значение рН достигалось титрованием раствора с помощью NaOH. В последующем сердца размещали в установке для перфузии. Исследования проводили при постоянной скорости перфузии. Оксигенация перфузионного раствора поддерживалась за счёт пропускания карбогена (95 % О2 и 5 % СО2). Одновременно с определением перфузионного давления в системе коронарных артерий проводилась поверхностная 2-элек-тродная регистрация электрограммы сердца, которая использовалась для расчёта корригированного интервала QT (QT; по формуле H.C. Bazett [3]). Сопротивление коронарных сосудов (СКС) рассчитывали как соотношение среднего коронарного давления к объёмной скорости перфузии и представляли в условных единицах (усл. ед.).
Субтотальную ишемию создавали путём снижения объёмной скорости перфузии изолированного сердца до 5 % от исходной величины. Длительность ишемии составляла 30 мин. Продолжительность наблюдения после начала реперфузии -5 мин.
Протокол исследования включал: влияние SS-68 (10-6 и 10-5 М) на СКС изолированного сердца в условиях нормальной перфузии; влияние SS-68 в концентрации, выбранной на основании результатов, полученных на предыдущем этапе, на СКС и функциональное состояние миокарда в реперфу-зионный период после 30-минутной ишемии; изучение роли IKAT$ в реализации кардиотропных эффектов SS-68 в условиях нормальной перфузии и в реперфузионный период после субтотальной ишемии. В качестве блокатора IKAT$ использовали глибенкламид (Sigma, USA) в концентрации 10-5 М.
Для расчёта индекса сократимости миокарда (^B) использовали формулу Верагута [1]: ^B = dP/dt / ЛЖД,
max
где dP/dtmax - максимальная скорость увеличения давления в правом желудочке сердца; ЛЖД -давление в левом желудочке, развитое в этот момент.
Расчёт ^B производился автоматически модулем «Blood pressure» компьютерной программы «Chart 5» (ADInstruments, Австралия).
При регистрации биполярной транскардиаль-ной электрограммы электроды слегка фиксировали пружиной на эпикарде - один на левом желудочке, второй - на правом. Такое расположение
электродов обеспечивало регистрацию электрограммы сердца с большими чёткими Р-волнами, комплексами QRS и Т-волнами, которые позволяют делать точные измерения.
Сравнение полученных величин проводилось по методу Стьюдента для непарных измерений. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
Добавление в раствор для перфузии изолированного сердца ЭЭ-68 в концентрациях 10-6 и 10-5 М приводило к значительному (дозозависимому) снижению (на 16 и 28 % соответственно; р < 0,05) СКС. Также ЭЭ-68 вызывало незначительное укорочение интервала QTc и урежение сердечного ритма, но эти изменения не были статистически достоверными. Существенного влияния на давление в левом желудочке (Рр) и ИнВ ЭЭ-68 не оказывало.
Дальнейшие исследования ЭЭ-68 мы проводили в основном с использованием концентрации 10-5 М.
Период реперфузии после субтотальной ишемии сердец контрольной группы характеризовался существенным повышением СКС, снижением ИнВ (на 23 и 56 % соответственно от значений, предшествовавших ишемии, р < 0,05) и удлинением интервала QTc (на 38 %), что свидетельствует о повышенной проаритмической готовности миокарда.
ЭЭ-68 в концентрации 10-5 М предотвращало развитие спазма коронарных сосудов в реперфу-зионный период. При этом значение коронарного сопротивления на 15 мин. ишемии составляло 47 % от значений, предшествовавших ишемии (р < 0,05). Вероятно, вследствие этого Рр и ИнВ были ниже, чем при реперфузии сердец контрольной группы (на 45 и 30 % соответственно, р < 0,05). Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько снижалась, а интервал QTc удлинялся по сравнению с контрольными значениями, но достоверных различий выявлено не было. Следует отметить значительное уменьшение частоты экстрасистол в реперфузионный период под воздействием ЭЭ-68 (от 12 до 2 за 10 мин.).
Блокатор 1КАТФ глибенкламид в концентрации 10-5 М вызывал незначительное повышение СКС в условиях нормальной перфузии, а также снижение Рр и ИнВ (до 108, 94 и 95 % от исходных значений, р > 0,05). Глибенкламид полностью предотвращал влияние ЭЭ-68 в концентрации 10-6 М на
СКС и уменьшал это влияние на 55 % при концентрации ЭЭ-68 10-5 М (рис. 1). Также глибенкламид практически полностью устранял эффект ЭЭ-6Б на сердечный ритм: ЧСС и продолжительность интервала QTc оставались без изменений по сравнению с исходными значениями. Угнетающее влияние глибенкламида на сократительную активность миокарда усиливалось под влиянием ЭЭ-68. Так,
Р и ИнВ снижались на 36 и 16 % соответственно
р
при 10-5 М ЭЭ-68 (р < 0,05).
Рис. 1. Относительные изменения СКС под влиянием
SS-68 в сравнении с исходными значениями, * р < 0,05 в сравнении со значениями, полученными при действии SS-68.
В условиях реперфузии глибенкламид на 49 % уменьшал величину снижения СКС под влиянием 10-5 М SS-68 (рис. 2). Значения Рр и ИнВ при этом были несколько ниже таковых, полученных при перфузии сердца с SS-68 без глибенкламида, но достоверных отличий не было выявлено. Длительность интервала QTc на фоне действия глибенкламида в реперфузионный период практически не отличалась от контрольных величин.
Рис. 2. Относительные изменения СКС под влиянием ЭЭ-68 при реперфузии в сравнении с исходными значениями, * р < 0,05 в сравнении со значениями, полученными при действии ЭЭ-68.
Таким образом, SS-68 в концентрациях 10-6 и ЛИТЕРАТУРА
,._5 .. 1. Брин В.Б., Зонис Б.Я. Физиология системного кровообра-
10-5 М проявляет выраженную антиангинальную, ~ „ ^
щения. Формулы и расчеты. - Ростов-на-Дону: изд-во Ростов.
а также антиаритмическую активность. При этом ун-та 1д84 _ 88 с
оно не оказывает существенного влияния на со- 2. Чичканов ГГ., Цорин И.Б. Методические рекомендации
кратительную функцию миокарда при нормаль- по изучению противоишемическ°го (антиангинального) дей-. ствия лекарственных средств // В кн.: Руководство по прове-
ном уровне перфузии, а его влияние на данную
дению доклинических исследований лекарственных средств. функцию в условиях ишемии/реперфузии, на наш Часть первая. _ м.: Гриф и к, 2012. _ с. 417-433. взгляд, требует дальнейшего изучения. 3. Bazett H.C. An analysis of the time-relations of electrocardio-
Влияние SS-68 на СКС в значительной степени grams. // Heart. _ 1920, № 7. _ P 353_370.
, 4. Hara H., Horinaka S., Yabe A. et al. Suppressive effect of
подавлялось блокатором L^ глибенкламидом.
КА|Ф nicorandil in ventricular arrhythmias after reperfusion therapy in pa-
В целом эффекты SS-68, выявленные в иссле- tients with acute myocardial infarction. // J. Cardiol. _ 2007. _ Vol.
дованиях на изолированном перфузированном 49, № 3. _ p. 135_141.
сердце, в значительной степени подобны таковым 5. Horn M Hu9el S- Schroeder м. et al. Mechanisms °f the
- , effects of nicorandil in the isolated rat heart during ischemia and
у открывателей L^, таких как никорандил [4_6]. а
КА|Ф reperfusion: a 31P-nuclear magnetic resonance study // J. Cardio-
Полученные данные позволяют предполагать vasc. Magn. Reson. _ 2001. _ Vol. 3, № 4. _ P. 349_360. наличие у SS-68 свойств открывателя 1КАТФ. 6. Kukovetz W.R., Holzmann S., Poch G. Molecular mecha-
nism of action of nicorandil // J. Cardiovasc. Pharmacol. _ 1992. _ Vol. 20, Suppl 3. _ P. S1_7.
Поступила 25.05.2016
Л.П. ВОРОНИНА, Е.А. ПОЛУНИНА, И.В. СЕВОСТЬЯНОВА, Д.О. КЛИМЧУК, О.С. ПОЛУНИНА, Н.Ю. ПЕРОВА
ВЛИЯНИЕ С-КОНЦЕВОГО ТЕЛОПЕПТИДА КОЛЛАГЕНА I ТИПА НА ЛИНЕЙНЫЕ И ОБЪЁМНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Кафедра внутренних болезней педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121. Тел. (8512) 52-41-43. E-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru
В данной работе у 112 пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с сохранной и сниженной систолической функцией были изучены и проанализированы линейные и объемные характеристики левого желудочка в зависимости от уровня С-концевого телопептида коллагена I типа. Оценивали динамику основных клинических проявлений, показатели структурно-функционального состояния сердца по данным допплер-эхокардиоскопии и уровень С-концевого телопептида коллагена I типа. В результате проделанной работы была выявлена связь между процессами деградации интерстициального коллагена I типа и ремоделирования миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые слова: коллаген, сердечная недостаточность, систолическая функция, С-концевой телопептид I типа.
L.P. VORONINA, E.A. POLUNINA, I.V. SEVOSTYANOVA, D.O. KLIMCHUK, O.S. POLUNINA, N.YU. PEROVA
INFLUENCE OF C-TERMINAL TELOPEPTIDE OF TYPE I COLLAGEN AT LINEAR AND VOLUMETRIC CHARACTERISTICS OF LEFT VENTRICLE IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE
Department of internal diseases of pediatric faculty, State budget educational institution of higher professional education « Astrakhan state medical university», Russia, 414000, Astrakhan city, Bakinskaya str., 121. Tel. (8512) 52-41-43. E-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru
