CC BY
70
УДК 547.269.352.1
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Ю.А.Айзина1
Иркутский государственный технический университет, 664074, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83.
Отмечено, что степень токсичности вещества зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста, индивидуальной чувствительности организма, строения и физико -химических свойств яда, количества попавшего в организм вещества, факторов внешней среды (температуры, атмосферного давления и др.). Однако в это же время биологическая активность химических веществ в значительной степени зависит от химической структуры молекулы. Использование компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) позволяет быстро прогнозировать биологическую активность. В рамках настоящей работы изучено более 50 новых соединений. Результаты прогнозирования биологической активности представлены в виде таблицы. Табл. 1. Библиогр. 7 назв.
Ключевые слова: биологическая активность; сульфамиды; компьютерная программа PASS; аренсульфонами-ды; С-амидоалкилирование.
USE OF MODERN INFORMATION TECHNOLOGIES FOR REVEALING BIOLOGICAL POTENCY OF ORGANIC
COMPOUNDS
Y.A. Aizina
Irkutsk State Technical University 83 Lermontov St., Irkutsk, 664074.
It is noted that the toxicity degree of a substance depends on the biological characteristics of species, sex, age, individual susceptibility of the organism, structure and physico-chemical properties of poison, amount of the substance entered the body, environmental factors (temperature, atmospheric pressure, etc.). However, the biological activity of chemical substances at the same time is largely dependent on the chemical structure of the molecule. Using the computer program PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) allows quickly to predict biological activity. More than 50 new compounds have been studied in the frames of this work. The prediction results of biological activity are presented in the form of a table. 1 table. 7 sources.
Key words: biological activity; sulfamides; PASS computer program; arene sulfonamides; C-amidoalkylation.
Существует несколько закономерностей, с помощью которых можно прогнозировать токсичность новых химических веществ.
Из литературных данных [1,2] известно, что степень токсичности вещества зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста, индивидуальной чувствительности организма, строения и физико-химических свойств яда, количества попавшего в организм вещества, факторов внешней среды (температуры, атмосферного давления и др.). Однако в это же время биологическая активность химических веществ в значительной степени зависит от химической структуры молекулы.
Из правила Ричардсона [1] следует, что сила наркотического действия возрастает с увеличением числа атомов углерода в молекуле. Так, например, наркотическое действие усиливается от пентана (С5Н12) к октану (С8Н18), от метилового спирта (СН3ОН) к аллиловому (С4Н9СН2ОН). Если принять силу наркотического действия этилового спирта за 1, то сила наркотического действия остальных спиртов выражается следующим образом: метиловый спирт (СН3ОН) -
0,8; этиловый спирт (С2Н5ОН) - 1; пропиловый спирт (С2Н5СН2ОН) - 2; бутиловый спирт (С3Н7СН2ОН) - 3; аллиловый спирт (С4Н9СН2ОН) - 4. Это правило может служить ориентиром для выбора органического растворителя в гомологическом ряду с меньшим наркотическим действием.
Следует также отметить, что с усилением наркотического действия возрастает и гемолитическое действие веществ. Не менее важным является правило разветвленных цепей. Согласно этому правилу соединения с нормальной углеродной цепью оказывают более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, нормальный пропиловый и бутиловый спирты - более сильные наркотики, чем изопропиловый и изобутиловый, про-пилбензол сильнее изопропилбензола, октан - изоок-тана [1].
Еще один факт указывает на то, что замыкание цепи углеродных атомов усиливает действие вещества: пары циклопентана и циклогексана действуют сильнее, чем соответствующие метановые соединения.
1Айзина Юлия Александровна, кандидат химических наук, доцент кафедры информатики, тел.: 89645427497, e-mail: aizina_yulia@irioch.irk.ru
Aizina Yuliya, Candidate of Chemistry, Associate Professor of the Department of Computer Science, tel.: 89645427497, e-mail: aizina_yulia@irioch.irk.ru
Не стоит забывать и о правиле кратных связей. Биологическая активность вещества увеличивается с увеличением кратных связей, т.е. с увеличением непредельности соединения. Ацетилен токсичнее этилена (СН2=СН2) и еще в большей степени токсичнее этана (СН3-СН3). С увеличением числа кратных связей в молекулах веществ наряду с наркотическим эффектом усиливается и раздражающее действие.
В то же время известно, что введение в молекулу гидроксильной группы (ОН) приводит, как правило, к ослаблению токсичности вещества. Спирты, например, менее токсичны по сравнению с соответствующими углеводородами. Резко возрастает наркотическое действие при введении атомов хлора в молекулы гомологического ряда углеводородов. Например, от метана (СН4) - к хлористому метилу (СН3С1), хлористому метилену (CH2Cl2), хлороформу (СНС13). Исключение представляет четыреххлористый углерод (CCl4), который обладает меньшим наркотическим действием, чем хлороформ.
Введение в молекулу бензола или толуола нитро-групп NO, NO2 или аминогруппы NH2 резко меняет характер действия указанных веществ. Наркотическое действие бензола и толуола не проявляется, на первый план выдвигается специфическое действие на кровь (образование метгемоглобина), центральную нервную систему, паренхиматозные органы (дегенеративные изменения).
Все перечисленные закономерности широко используются для разработки ускоренных (математических) методов оценки токсичности и опасности новых химических веществ. Имея в распоряжении компьютерную систему PASS, мы изучили биологическую активность доступных нам химических соединений и сопоставили результаты с теоретическими аспектами.
Компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) является удобным инструментом для быстрого прогнозирования биологической активности различного типа. PASS обеспечивает предсказание биологической активности исходя из формулы органического соединения. Программа сопоставляет структуру нового соединения со структурами известных биологически активных веществ, которые находятся в базе данных, и на основании этих сопоставлений прогнозирует возможные свойства. Программа предсказывает одновременно 3678 видов биологической активности. Результаты прогнозирования биологической активности выдаются в виде таблицы, которая содержит следующие показатели:
Pa (probability "to be active"). Характеризует вероятность проявления биологической активности данного типа.
Pi (probability "to be inactive"). Характеризует вероятность отсутствия биологической активности данного типа.
Для случаев, когда Pa >> Pi, от соединения следует ожидать проявления биологической активности. Наибольший интерес представляют структуры, для которых Pa > 0.7 (70%) при Pi < 0.1 (10%), поскольку именно таким показателям удовлетворяют известные биологически активные вещества.
Таким образом, с помощью программы PASS нами были изучены более 50 новых соединений, полученных в лаборатории химии серы Института химии им. А.Е. Фаворского г. Иркутска [3, 4, 5]. Наиболее интересные результаты, удовлетворяющие критериям Pa > 0.7 (70%) при Pi < 0.1 (10%), приведены в сводной таблице.
Рассматривая структуры соединений 2-5 и основываясь на расчетных данных, мы можем сказать, что свойства соединений меняются незначительно в зависимости от изменения радикалов в пиразольном кольце. Также на биологическую активность практически не оказывает влияния замена трихлорметильного фрагмента на карбоксильную группу.
Однако в соединении 7 присутствие трихлорме-тильного фрагмента позволяет предположить с вероятностью 70%, что данное соединение может обладать наркотическим эффектом (обезболивающее, наркотическое).
Рассматривая теоретические аспекты, указанные выше, применительно к соединению 6, можно сказать, что появление карбоксильного фрагмента (в частности гидроксильной группы) должно приводить к уменьшению токсичности вещества. По-видимому, из-за этого факта данное соединение не проявляет наркотических свойств, как соединение 7.
В соединении 9 появление атома хлора в бензольном кольце должно приводить к увеличению токсичности данного соединения по сравнению с соединением 8. Однако данного факта мы не наблюдаем (или это не попадает в выбранные критерии отбора). Тогда можно предположить, что наличие бензольного кольца и амидной группы в молекуле гасит этот эффект, что не противоречит теории, изложенной выше.
Сопоставляя полученные расчетные данные с вышеперечисленными теоретическими аспектами, можно сделать вывод о непротиворечивости этих двух методов. Для сопоставления достоверности рассчитанных вероятностей биологической активности веществ нами были изучены известные медицинские препараты: противоэпилептическое средство Бензо-бамил (13), противовоспалительные и болеутоляющие средства Бензидамин (14) и Баклофен (15) [6].
Анализируя полученные данные, мы видим, что Бензобамил (13), являясь противоэпилептическим средством, подтверждает данную активность на 99% расчетными данными. Кроме того, данное соединение по фармакологической активности [5] обладает проти-восудорожным и седативным свойствами, что также не противоречит расчетным данным: противосудо-рожное действие подтверждается на 84% (антикон-вульсант), а седативное - на 98%. Наличие бензольного кольца в данной структуре не проявляется на гемотоксичности данного препарата.
Сравнивая болеутоляющие препараты Бензида-мин (14) и Баклофен (15), мы можем отметить, что большим наркотическим эффектом обладает Бензи-дамин (14) (наркотическое действие 80%). Расчетный метод соотнес данное болеутоляющее средство с классом опиатов (наркотические алкалоиды опиума) [7].
Прогноз биологической активности производных аренсульфонамидов по результатам программы
PASS
№ п/п Соединение Вид активности (Ра, %)
1 F— о о —S—NH—г-к и \ он S О Cl Антикоагулянт (70). Лечение урологических расстройств (83). Противоэпилептическое действие(84).
2 F — о Cl — S —NH—1-lrCl s 1 Cl N—N4 CH3 Лечение урологических расстройств (84). Противоэпилептическое действие (76).
3 F — о о 11 II — S-NH—1-Ц. S 1 он N—N.. CH3 Лечение урологических расстройств (84). Противоэпилептическое действие (82).
4 F — о Cl — S-NH—1-l^Cl S 1 Cl H3C Й-N^ CH3 Лечение урологических расстройств (76).
5 F — о о 11 о H3C N—N^ CH3 Лечение урологических расстройств (76). Противоэпилептическое действие (74).
6 F O о II о F—\—S—NH—I-1 F II 1 он —о Лечение урологических расстройств (83). Противоэпилептическое действие (77).
7 F о Cl И C1 pi F—\—S —NH—|-<"Cl F S 1 Cl F OHsC^p^ N—N-—-^^!;*, Лечение урологических расстройств (83). Противоэпилептическое действие (70). Обезболивающее, наркотическое (70).
8 O R_C6H5 (а) fin L°H 4- СН3С6Н4 (б), 1ч^к/ / 4- ОСН3С6Н4 (в) // ^NH' N O R Лечение урологических расстройств (70), Р=а. Гематоксичное (80-92). Ингибитор гидролазы (79-94). Инсулин ингибитор (82-83) Р=а,б. Антагонист парааминобензойной кислоты (76), Р=в.
9 Р=СбН5 (а), о 4- СН3С6Н4 (б), II 1 о I^h 4- СЮ6Н4 (в), Г 4- ОСН3С6Н4 (г), ¿/ 2-нафтил (д) Гематоксичное (81-92). Инсулин ингибитор (76) Р=а,б. Ингибитор гидролазы (90-91). Ингибитор арилсульфатсульфотрансферазы (88-94). Ингибитор Катепсина С (91-78). Антагонист интегрина (85-77).
10 R= 4- СН3С6Н4 (а), 4-^^^ о ОСН3С6Н4 (б) XX/ г // vNH--\0 о R Гемотоксичное (91), Р=б. Инсулин ингибитор (79), Р=а. Ингибитор арилсульфатсульфотрансферазы (94) Р=а, (89) Р=б. Антагонист парааминобензойной кислоты (72), Р=б. Гиперхолестеринемия (84), Р=б.
11 r^^^ ci R= Cl (а), Н (б) Противобактериологическое (Toxoplasma) (73) R=a. Ингибитор Катепсина G (72) R=a, (76) R=6. Ингибитор гидролазы N-бензилоксикарбонилглицин (71) R=a, (85) R=6. Антагонист интегрина (72) R=a, (74) R=6. Ингибитор эндопептидазы (76) R=6.
12 R= Н (а), СН3 (б), ОСН3 [1 cl cl ci (в), \ / 2-хлортиенил (г) o=s=o/ hn--с (1^1 r Стимулятор образования допамина (74-84) R=a^,B. Гиперхолестеринемия (78-82) R=a,б,в. Лечение миокардиальной ишемии (73) R=r
13 O ^IHjC^NV^NH НзС^ O CH3 Противоэпилептическое действие (99). Седативное (98). Гипнотическое (92). Антиконвульсант (84). Психотропный (80). Модулятор цитокина (72).
14 llVN 1 CH3 —CH3 Стабилизация клеточной мембраны (91). Нейропротектор (82). Обезболивающее, наркотическое (80). Лечение урологических расстройств (78). Антинейротоксичность (76).
15 nh2 ^Jwoh 1 O Антигипоксический (84). Гемотоксичный (86). Антисеборейный (84). Гиперхолестеринемия (79). Слизистая активность (81). Фибринолитический (74).
Соединение (14), согласно литературным данным [5], обладает следующими фармакологическими свойствами: противовоспалительное, болеутоляющее, антисептическое, стабилизирует клеточные мембраны, обладает антисептической активностью и легко проходит через слизистые оболочки. Все вышесказанное подтверждается расчетными методами: стабилизация клеточной мембраны - 91%, болеутоляющее -80%, нейропротекторные свойства - 82%, проти-вонейротоксические свойства - 76%. Соединение (14) не проявляет гемотоксичность, выводится в виде метаболитов почками (лечение урологических расстройств - 78%).
Фармакологическое действие соединения (15), по литературным данным [5], - миорелаксирующее и болеутоляющее. Баклофен (15) стимулирует тормозные рецепторы, приводит к снижению мышечного напряжения. Отмечена быстрая всасываемость в желудочно-кишечный тракт. Соединение не биотранс-формируется при выведении почками.
Несомненно, изменение фармакологических свойств соединения (15) от соединения (14) обуслов-
лено изменением структуры соединения (15). Наличие хлорбензольного кольца, по правилу Ричардсона, должно приводить к увеличению токсичности соединения, присутствие аминогруппы способствует проявлению специфических действий на кровь и в то же время наличие карбоксильной группы должно приводить к снижению токсичности вещества в целом. Поэтому, основываясь на теоретических аспектах, мы не можем достоверно предсказать свойства соединения по структуре. Однако используя доступную нам компьютерную систему PASS, мы получили расчетные данные (см. таблицу), которые полностью подтверждаются фармакологическим действием данного препарата.
Таким образом, результаты, полученные при прогнозировании биологической активности с помощью программы PASS, не противоречат вышеуказанным теоретическим фактам и позволяют сделать вывод, что среди соединений изученного ряда имеются потенциальные биологически активные вещества, перспективные для дальнейших лабораторных исследований.
Библиографический список
1. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: монография. М.; Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.
2. Дурнаев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М.: Медицина, 1998. 328 с.
3. Айзина Ю.А. Синтез и свойства фенилметансульфона-мида // Вестник ИрГТУ. 2011. № 10 (57). С. 144-147.
4. Новые биологически активные производные сульфона-мидов на основе промышленного хлорорганического сырья /
Ю.А.Айзина [и др.] // Наука - производству. 2004. №1(69). С. 13-16.
5. Синтез и свойства трихлорэтиламидов 2-тиофенсульфокислоты / Ю.А.Айзина [и др.] // Журнал Органической Химии. 2003. Вып. 39. С. 1406-1409.
6. Вышковский Г.Л. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств. 2004. 1503 с.
7. Билича Г.Л. Большой толковый медицинский словарь (Oxford). М. : Вече, 1999. Т. 1, 2.1503 с.
УДК 669.713.
СТАБИЛИЗАЦИЯ ТОКА СЕРИИ ЭЛЕКТРОЛИЗЁРОВ В ПРОЦЕССЕ ЭЛЕКТРОЛИТИЧЕСКОГО ПОЛУЧЕНИЯ АЛЮМИНИЯ
А.М.Макаров1, В.М.Салов2
Богучанское энерго-металлургическое объединение РУСАЛ, 109240, г. Москва, ул. Николоямская, 13. Иркутский государственный технический университет, 664074, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83.
Рассмотрены факторы, влияющие на стабильность тока серии при электролизе, показано, что оптимальное ведение процесса невозможно без стабилизации тока в серии. Главной целью системы управления током серии является поддержание стабильного тока определённой величины в заданных технологами пределах. Рассмотрены варианты утечки тока серии, предложена эквивалентная схема электролиза, рассмотрены варианты стабилизации тока. Рекомендовано использовать для стабилизации тока дроссели насыщения. Ил. 3. Табл. 2. Библиогр. 3 назв.
Ключевые слова: ток серии электролизёров; ток утечки; электролизер; дроссель насыщения; стабилизация; ступенчатое регулирование.
STABILIZATION OF ELECTROLYZER CURRENT OF SERIES IN THE ELECTROLYTIC PRODUCTION
OF ALUMINUM
A.M. Makarov, V.M. Salov
Boguchansk Energy-Metallurgical Association RUSAL, 13 Nikoloyamskaya St., Moscow, 109240. Irkutsk State Technical University, 83 Lermontov St., Irkutsk,664074.
The article considers the factors affecting the stability of current of series at electrolysis. It is shown that the optimal process is impossible without current stabilization in the series. The main goal of the series current control system is maintaining the steady current of a certain value within the set limits. The value should not exceed the one determined by technologists. The variants of current of the series leakage are considered. An equivalent electrolysis circuit is proposed. Variants of current stabilization are examined. It is recommended to use saturable reactors for current stabilization. 3 figures.2 tables. 3 sources.
Key words: current of electrolyzer series; leakage current; electrolyzer; saturable reactor; stabilization; step by step control.
Рассматривая факторы, оказывающие влияние на технологический процесс электролиза алюминия, необходимо уделить особое внимание важнейшему параметру - току серии, так как отклонение величины силы тока от планового оказывает существенное влияние на работу как серии электролизёров, так и еди-
ничного электролизёра, что может привести к серьезным технологическим нарушениям, таким как холодный ход ванны или зажатие электролизёра. Одной из причин, нарушающих нормальный ход технологического процесса электролиза алюминия, являются анодные эффекты. Во время анодного эффекта
1Макаров Александр Михайлович, кандидат технических наук, начальник инженерного обеспечения, тел.: 89030032417, mail: Aleksandr.Makarov2@rusal.com
Makarov Alexander, Candidate of technical sciences, Head of Engineering Support, tel.: 89030032417, mail: Aleksandr.Makarov2@ rusal.com
2Салов Валерий Михайлович, кандидат технических наук, профессор кафедры автоматизации производственных процессов, тел.: (3952) 405117, e-mail: salov@istu.edu
Salov Valery, Candidate of technical sciences, Professor of the Department of Computer-Aided Manufacturing, tel.: (3952) 405117, email: salov@istu.edu
