CC BY
125
G
обзоры
использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении окклюзий вен сетчатки
УДК 616.145.154-065.6 ГРНТИ 76.29.56 ВАК 14.01.07
© С. Н. Тульцева
Кафедра офтальмологии с клиникой СПбГМУ им. академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург
ф В представленном обзоре проведен анализ литературных данных и результатов собственных исследований о роли рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении окклюзии центральной вены сетчатки. Дана характеристика препаратов рТАП, описан механизм действия, показания и возможные осложнения при их использовании в офтальмологической практике.
ф Ключевые слова: окклюзия центральной вены сетчатки; тромболизис; тканевой активатор плаз-миногена.
Распространенность тромбозов ретинальных вен составляет около 2,14 на 1000 человек в возрасте старше 40 лет и 5,36 случаев на 1000 человек в группе старше 64 лет [12]. При этом частота встречаемости окклюзий ветвей ЦВС (4,42 на 1000 человек) значительно превышает распространенность окклюзии центральной вены сетчатки (0,8 на 1000 человек) [38]. Возраст больных колеблется от 14 до 92 лет. Наибольшую группу пациентов с тромбозом ретинальных вен составляют больные 40 лет и старше (в среднем 51,4—65,2 года).
В настоящее время отмечается явная тенденция к «омоложению» заболевания. Так, по нашим данным, в северо-западном регионе России в 2000 году окклюзия вен сетчатки чаще всего наблюдалась у лиц пожилого возраста — 74 % случаев. В возрастной группе до 40 лет заболевание встречалось лишь в 1 % , а в 41 — 60 лет — в 25 % случаев. В 2009 году эти цифры составляли уже 59 %, 2 % и 39 % соответственно.
Примерно 16,4 миллионов взрослого населения стран Европы и Азии имеют окклюзию вен сетчатки, при этом 2,5 миллиона страдают тромбозом ЦВС, а 13,9 миллионов — тромбозом ветвей ЦВС [38].
Основными причинами развития окклюзии центральной вены сетчатки считаются механическое сдавление вены склерозированной центральной артерией сетчатки в области решетчатой пластинки склеры; локальное нарушение трофики венозной стенки в месте компрессии и как следствие этого — дефект эндотелия и тромбоз. К дополнительным факторам риска относят артериальную гипертензию, гиперлипидемию, гипергликемию, тромбофи-лию, офтальмогипертензию и др. [3, 5]
Для восстановления нормального кровотока в центральной вене сетчатки необходимо воздействовать на две основные причины, вызвавшие ее
окклюзию. Во-первых, произвести декомпрессию сосуда. Во-вторых, произвести тромболизис. Первому направлению в лечении данной патологии посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, смысл которых заключается в выполнении декомпрессионной нейротомии [8,
34, 35]. Второе направление в нашей стране развивается медленно, и существуют лишь единичные публикации, освещающие этот вопрос [1, 2, 4, 6]. Основной причиной этого, на наш взгляд, является малодоступность современных тромболитических средств, а также недостаточный уровень теоретической подготовленности врачей первичного медицинского звена и специалистов, оказывающих неотложную помощь больным.
Для того чтобы разобраться, на какое звено гемостаза действует тот или иной тромболитический агент и в какие сроки от начала заболевания следует его применять, необходимо рассмотреть механизмы естественного фибринолиза.
Тромболизис происходит под действием плаз-мина, образующегося в результате активации его предшественника плазминогена под действием активаторов.
Различают два пути активации плазминогена — внутренний и внешний (рис. 1). Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, какие инициируют свертывание крови, а именно — фактором Х11а, который, взаимодействуя с прекал-ликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК), активирует плазминоген [25]. Этот путь фибринолиза — базисный, обеспечивающий активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты,
Рис. 1. Внутренний и внешний пути активации фибринолиза
Про-u-PA — проурокиназа; u-PA — урокиназный активатор плазминогена; t-PA — тканевой активатор плазминогена; PAI-1 — ингибитор активаторов плазминогена; КК — калли-креин; Пре-КК — прекалликреин; ВМК — высокомолекулярный кининоген; Cl-ing — ингибитор 1-го компонента комплемента; ПДФ — продукты деградации фибрина
под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (ЧРА), который образуется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция 1РА из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается при действии разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов, стресса, тканевой гипоксии, травмы.
Плазминоген и 1РА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин+плаз-миноген+1РА), все составляющие которого расположены так, что происходит эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитический деградации [10]. Вторым природным активатором плазминогена является активатор урокиназного типа, синтезируемый почечным эпителием и макрофагами. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня 1РА.
Образующийся под действием активаторов плазминогена плазмин — активный короткоживущий фермент (время полужизни в кровотоке 0,1 с.), приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Контролируют действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий a2-антиплазмин, син-
тезируемый в печени, а2-макроглобулин и ингибитор С1-эстеразы [47].
Вторым механизмом ограничения фибриноли-за является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена РАЬ1. Он инактивирует как тканевой, как и урокиназный типы активаторов, синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах и моноцитах. Секреция его усиливается при действии тканевого активатора плазминогена, тромбина, цитокинов, медиирующих воспаление, бактериальных эндотоксинов.
Тромболитические (от греч. thгombos — сгусток крови, lytikos — растворять) лекарственные средства подразделяют на прямые и непрямые тромбо-литики (фибринолитики). К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на фибрин. Представителем этой фармакологической группы является фибринолизин. Ко второй группе относят препараты, стимулирующие фибринолиз благодаря активации плазминогена (рис. 2). К ним относятся различные активаторы плазминогена — стрепто-киназа, урокиназа и др. Это первые непрямые тром-болитики, с которых началась история тромболити-ческой терапии.
Стрептокиназа получена из р-гемолитических стрептококков группы С, а урокиназа — из мочи человека. Наряду с положительными качествами эти вещества имели целый ряд недостатков: давали аллергическую реакцию, в связи с трудностью очистки представляли опасность вирусной контаминации, производство их было нерентабельным в связи с высокой стоимостью. В 80-е годы прошлого столетия на смену им пришли непрямые тромбо-литики второго поколения. К ним относятся рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП) и рекомбинантная проурокиназа. Эти препараты созданы путем генной инженерии и, по сути, являются природными сериновыми протеазами,
Рис. 2. Принцип действия непрямых тромболитических препаратов
иТАП — ингибитор тканевого активатора плазминогена;
ПДФ — продукты деградации фибрина
т. е. веществами, участвующими в процессе тром-болизиса в естественных условиях. Представителями тромболитиков второго поколения являются актилизе, гемаза и т. д.
В настоящее время путем изменения нативной молекулы рТАП удалось улучшить свойства данной протеазы. Так появились непрямые тромболитики третьего поколения — ретеплаза, монтеплаза, ла-нетеплаза и тенектеплаза.
В офтальмологии чаще всего используются непрямые тромболитики, относящиеся ко второму (актилизе, гемаза) и третьему (тенектеплаза) поколению.
Тканевой активатор плазминогена (ТАП) в норме содержится во всех структурах глазного яблока. По мнению некоторых ученых основными источниками ТАП в глазном яблоке являются трабекулярная сеть, цилиарное тело и пигментный эпителий сетчатки [36]. Всего 10 % тканевого активатора плазминогена, присутствующего в камерной влаге, находится в активном состоянии, остальные 90 % связаны с ингибитором PAI-1 [16, 44]. Какие функции выполняет тканевой активатор плазминогена, выделяемый внутриглазными структурами, и в каких процессах он участвует? На эти вопросы в настоящее время нет точных ответов.
Недостаток ТАП в слезной жидкости, влаге передней камеры, плазме крови часто ассоциируется с заболеваниями органа зрения, сопровождающимися нарушением кровообращения в венозном русле сетчатки [3, 5]. В связи с этим применение препаратов, созданных на основе ТАП, представляется наиболее естественным способом лечения данной патологии. По сути, такое лечение можно назвать заместительной терапией.
С 1986 года офтальмологами США, а в последствии и учеными всего мира, включая Россию, изучается влияние препарата Актилизе (Boehringer Ingelheim Pharma), содержащего рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП) на течение различных глазных заболеваний. Основными показаниями использования рТАП в офтальмологии является патология, сопровождающаяся появлением фибринозного экссудата, сгустков крови и формированием тромбов.
Вопросы о дозах и оптимальных способах введения данного лекарственного вещества активно обсуждаются по сей день. Как и любой другой фермент, ТАП имеет высокий молекулярный вес. В связи с этим предполагалось, что его проникновение через фиброзную оболочку глазного яблока может быть затруднительным. Однако экспериментальные исследования показали, что рекомбинантный тканевой активатор плазминогена хорошо проникает
внутрь глаза через роговицу и склеру при эпибуль-барном и субконъюнктивальном способах введения [28, 29]. Уже через 10 минут после введения 25 мкг рТАП в субконъюнктивальное пространство происходит десятикратное повышение концентрации фермента во влаге передней камеры (с 0,8 нг/ мл до 7,5 нг/мл). Активность ТАП остается достаточной для лизиса патологического субстрата не менее 6 часов [7].
При лечении патологии заднего отрезка глазного яблока для достижения более быстрого тромболи-тического эффекта используют интравитреальные инъекции. Последнее время офтальмологи склоняются к мнению, что для интравитреального тромбо-лизиса целесообразно использовать минимальные дозы рТАП. Этот вывод сделан после изучения влияния различных доз фермента на сетчатку. Гистологическое исследование, выполненное после введения
25, 50, 75 и 100 мкг рТАП (Актилизе) в стекловидное тело лабораторных животных (крысы, кролики, кошки, свиньи), доказало наличие токсического эффекта при использовании дозы, превышающей 50 мкг [21, 24, 39, 43]. Наши исследования показали, что введение рТАП в стекловидное тело кролика в дозах, превышающих 20 мкг, вызывает изменения в слое пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Изменяется форма клеток, происходит миграция клеток ПЭС в другие слои, нарушается целостность отдельных клеток с выходом пигмента [7].
Является ли токсичным сам ТАП или наполнители, содержащийся в Актилизе остается не выясненным. Данные о токсичности рТАП, полученные при исследовании животных, могут только косвенно помочь выбрать адекватную и безопасную дозу препарата при лечении человека. Во-первых, несоизмеримы параметры глазного яблока (объем стекловидного тела, архитектоника сетчатки и т. д.). Во-вторых, наличие патологического субстрата в стекловидном теле (сгустки крови, фибрин) уменьшает количество свободного рТАП и тем самым могут снижать его токсичность. В-третьих, доказано, что при заболеваниях, связанных с ишемией сетчатки (диабетическая ретинопатия, ишемическая окклюзия ЦВС), доза рТАП должна быть еще меньше, так как даже при введении 50 мкг препарата происходит апоптоз клеток наружного слоя сетчатки [49]. Особый случай — использование рТАП после витректомии и при заполнении стекловидной полости газовоздушными смесями. При этом даже небольшие дозы лекарственного вещества могут вызвать токсический эффект.
В рамках клинического исследования с 1986 года препараты рТАП используется офтальмологами в разных клинических ситуациях. Наиболее распространенными показаниями являются наличие
фибрина и сгустков крови в передней камере гла-
за, фибринозный экссудат и кровь в стекловидном теле, фибрин в области фильтрационной подушки и фистулы после антиглаукомных вмешательств, пре- и субретинальные кровоизлияния, окклюзии вен сетчатки. Используемые дозы и способы введения препарата несколько разнятся. Ранние исследования были посвящены внутривенному введению Актилизе по схеме, разработанной для лечения острого инфаркта миокарда [15]. Однако в связи с риском развития геморрагических осложнений, а также проблемой, связанной с коротким периодом полураспада рТАП в крови (около 5 минут) [37] от данной методики отказались. В настоящее время препараты рТАП в офтальмологической практике вводят только местно.
Для субконъюнктивального введения рекомендуемой дозой рТАП является 25 мкг, внутрикамер-ной инъекции — от 3 до 10 мкг, интравитреальных инъекций — 50 мкг препарата [7]. В ряде работ доказан хороший тромболитический эффект от введения раствора рТАП (20 мкг/мл) в ветвь ЦВС при окклюзии основного венозного ствола [46]. Большинство офтальмологов описывают быстрый тромболизис, отсутствие аллергических реакций и каких-либо системных осложнений при местном использовании препарата. Имеется лишь одно сообщение, свидетельствующее о токсичности рТАП, дважды введенного в стекловидную полость в дозе 50 мкг после витрэктомии и использования газовоздушной смеси с целью дислокации субретинального кровоизлияния [9].
Рекомбинантный тканевой активатор плазмино-гена значительно превосходит по своим качествам другие тромболитические препараты — гемазу, плазминоген, стрептокиназу и др. Он является практически незаменимым средством в лечении острой окклюзии вен сетчатки.
В условиях повышенной проницаемости сосудистой стенки, возникающей при окклюзии ЦВС, рТАП способен проникать в венозный кровоток из стекловидного тела [30]. Именно это его свойство принято за основу при разработке нового способа лечения данной патологии — интавитреально-го введения препаратов, имеющих в основе рТАП (Актилизе — аИерІазе, Метализе — 1епеС;ер^е, Монтеплазе). Так как данные препараты, воздействуют на плазминоген, фиксированный на фибриновом сгустке (основе «свежего» тромба) при лечении заболеваний, сопровождающихся артериальным тромбозом (острого инфаркта миокарда и ОНМК) их используют в первые 6 часов от начала заболевания. В более поздние сроки тромболити-ческий эффект минимален. При лечении венозных
тромбозов срок начала лечения может быть продлен до нескольких суток.
По данным гистологического исследования на 7—14 сутки после окклюзии ЦВС начинается организация тромба [15]. В связи с этим наилучший эффект от тромболитической терапии можно ожидать в первую неделю от начала проявлений заболевания.
Большинство зарубежных исследований, посвященных изучению тромболитического эффекта рТАП при тромбозе ЦВС, не учитывают данный факт. Так J. M. Lahey , D. S. Fong, J. Kearney (1999) [26], A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine с соавт. (2000) [18], M. J. Elman, R. Z. Raden с соавт. (2001) [14], J. S. Weizer, S. Fekrat (2003) [48], K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe с соавт. (2009) [41] вводили рТАП в стекловидное тело в среднем спустя 21 сутки от первых проявлений венозной окклюзии. Вероятно, этим объясняется сомнительный лечебный эффект, полученный авторами. Через 6 месяцев после инъекции зрение улучшалось примерно у 36 % больных. В основном это касалось пациентов с неишемическим типом окклюзии. Является это следствием применения рТАП или проявлением естественного течения заболевания — неясно, так как группа контроля и статистический анализ отсутствовали.
В литературе представлено лишь одно сообщение, свидетельствующее об интравитреальном введении рТАП в первые 3 суток от начала проявления ретинальной венозной окклюзии. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad с соавт. (2003) применяли интравитреальное введение рТАП 12 больным с окклюзией ЦВС, 4 из которых протекало по ишемическому типу. Во всех случаях, кроме ишемической окклюзии ЦВС наблюдалось значительное улучшение зрительных функций. У 55 % пациентов с исходной остротой зрения менее 20/200 в конце наблюдения зрение улучшилось до 20/50 [17].
В 2009 году нами было выполнено подобное исследование. Отличительными характеристиками работы являлись достаточное для оценки достоверности полученных данных количество пациентов; наличие контрольной группы; использование минимальной дозы рТАП (50 мкг); адекватные проводимой терапии сроки начала лечения. Оригинальностью лечения являлось сочетание интрави-треального введения рТАП с системным введением Вессел дуэ Ф (Alfa Wassermann). Данный препарат относится к группе гепариноидов и обладает свойством восстанавливать функцию эндотелия сосудов. Одним из известных эффектов, полученных при использовании Вессел дуэ Ф, является увеличение выработки собственного тканевого актива-
тора плазминогена и снижение активности PAI-1. Это позволяет уменьшить явления гиперкоагуляции и гипофибринолиза, имеющееся в большинстве случаев у пациентов с венозной окклюзией сетчатки [1, 6].
Как показало наше исследование, острота зрения после интравитравитреальной инъекции рТАП повышалась неравномерно: максимальный скачок наблюдался через сутки после введения фермента практически у всех больных (в среднем на 0,08 —
0,1). Затем у большинства пациентов с неишемической окклюзией ЦВС происходило медленное повышение зрения в течение последующих 6 месяцев. В случаях ишемической окклюзии ЦВС острота зрения либо стабилизировалась, либо со временем ухудшалась.
Результаты оптической когерентной томографии сетчатки показали связь улучшения зрения в ближайшие сутки после интравитреальной инъекции рТАП с регрессией макулярного отека. Возможно, этот эффект объяснялся стимулированием отслойки задней гиалоидной мембраны стекловидного тела.
Все данные о клинических исследованиях, посвященных изучению влияния рТАП, введенного в стекловидное тело, на течение тромбоза вен сетчатки представлены в сводной таблице (табл. 1).
Еще одним методом лечения окклюзий ЦВС является эндоваскулярная тромболитическая терапия. Впервые эндоваскулярный тромболизис был выполнен пациентке с ишемической окклюзией ЦВС N. J. Weiss в 1998 году [46]. В основе предложенной операции лежала стандартная трехпортовая ви-трэктомия с последующей канюлизацией одной из ветвей вены сетчатки и болюсным введением рТАП в дозе 20 мкг/0,1 мл. В дальнейшем J. N. Weiss и L. A. Bynoe опубликовали результаты лечения 28 пациентов, перенесших окклюзию ЦВС, которым лечение проводилось аналогичным способом [45]. Учитывая отсутствие опыта проводимого хирургического вмешательства, а также непредсказуемость конечного результата лечения, операцию выполняли только в тяжелых, практически бесперспективных в плане восстановления зрительных функций случаях. Все пациенты имели полную окклюзию ЦВС давностью в среднем 4,9 месяцев (от 0,25 до 30 месяцев). Через 12 месяцев после операции у 22 пациентов острота зрения улучшилась как минимум на 1 строчку. Осложнения в виде кровоизлияния в стекловидное тело наблюдались у 7 человек, при этом лишь у одного пациента пришлось выполнить дополнительные хирургические манипуляции. Авторы утверждали, что этот метод обладает рядом преимуществ перед другими способами введения
тромболитиков: препарат доставляется точно туда, где он нужен, — к месту локализации тромба; имеется визуальный контроль при введении; введение очень небольшой дозы может обеспечить достаточную концентрацию вблизи тромба; в зависимости от скорости тока препарата его введение может иметь «смывающий» эффект, сместить тромб и позволить расширить ЦВС.
Параллельно с клиническими исследованиями в 2002 — 2008 годах продолжались экспериментальные работы, направленные на отработку техники операции, разработку специальной стеклянной канюли, используемой для катетеризации перипа-пиллярной венулы. Также с помощью гистологического исследования подбиралась необходимая для тромболизиса доза препарата и рассчитывалась безопасная для сосудов сетчатки скорость введения раствора.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang с соавт. (2003) экспериментально доказали эффективность эндо-васкулярного тромболизиса при лечении окклюзий ЦВС. При этом было отмечено, что лечебное воздействие оказывается не «смывающим эффектом» вводимого раствора, как предполагали J. N. Weiss и L. A. Bynoe, а именно тромболитическим действием рТАП. Авторы пришли к выводу, что наиболее оптимальной скоростью введения раствора рТАП является 60 мл/час, а время инфузии не должно превышать 20 минут [22]. M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii с соавт. (2004) для достижения хорошего тромболитического эффекта потребовалось введение 200—1000 мкг рТАП, со скоростью 0,05 мл/мин в течение 25—45 минут [42]. Основная сложность при катетеризации венулы ЦВС заключается в выполнении прокола стенки сосуда. Также в связи с прозрачностью вводимого раствора существует трудность в оценке точности попадания и направления движения жидкости. Наличие эффекта обратного тока при удалении канюли иногда приводит к излитию крови в стекловидное тело. Для облегчения манипуляции K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi с соавт. (2008) предложили использовать смесь рТАП, сбалансированного солевого раствора (BSS) и индоцианина зеленого (ICG) в соотношении 50 мкг/1 мл/0,5 мг. Благодаря флюоресценции в инфракрасном диапазоне краситель позволяет полностью контролировать манипуляцию, а использование специальной стеклянной микроканюли диаметром 30—40 мкм сводит травму сосуда к минимуму [40].
В настоящее время во всем мире большое внимание уделяется исследованию роли рекомбинантного тканевого активатора плазминоге-на в фармакологическом витреолизисе. Понятие «фармакологический витреолизис» подразумева-
Таблица 1
Клинические исследования, посвященные изучению влияния рТАП
Интравитреальное введение рТАП Тип и вид окклюзии Количество пациентов; сроки наблюдения; количество рТАП Начало лечения Результаты и осложнения
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) окклюзия ЦВС — 23; гемиретинальная окклюзия — 3 Всего 26 пациентов; срок наблюдения 6 месяцев До 21 суток включительно У 69,6% пациентов острота зрения улучшилась или стабилизировалась; у 30,4% — ухудшилась; у 1 пациента развилось кровоизлияние в стекловидное тело; неоваскулярных осложнений не было
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. с соавт. (2000) Неишемическая окклюзия ЦВС — 10; ишемическая окклюзия ЦВС — 3; неишемическая окклюзия ЦВС и окклюзией цилиоретинальной артерии — 2 Всего 15 пациентов; срок наблюдения — 6 месяцев; 75—100 мкг рТАП 1-е сутки — 1 пациент; 2-е сутки — 1 пациент; 4—6 сутки — 7 пациентов; 8 сутки — 2 пациента; 14-е сутки — 2 пациента; 21-е сутки — 2 пациента В 2 случаях неишемическая окклюзия перешла в ишемическую; в 4 случаях первоначальная ишемия сетчатки усугубилась; в 1 случае развилась неоваскуляризация радужки; в 1 случае — неоваскуля-ризация сетчатки; у всех больных исходная острота зрения < 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения > 20/30; в 36% — не изменилась; в 28% < 20/200; между 1—7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. с соавт. (2001) Неишемическия окклюзия ЦВС — 5; ишемическая окклюзия ЦВС — 4 Всего 9 пациентов; срок наблюдения — 6 месяцев; 100 мкг рТАП Не менее 1 месяца после проявления заболевания Улучшение зрения у всех пациентов с неишемической окклюзией и незначительное улучшение зрения у 2 пациентов с ишемической окклюзией; в 1 случае развилась неоваску-ляризация радужки (у больного с сахарным диабетом)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Неишемическая окклюзия ЦВС — 1 Всего 1 пациент; срок наблюдения — 14 дней; 50 мкг рТАП 21 день от начала заболевания Через 14 дней — улучшилась острота зрения; полная резорбция макулярного отека; восстановление кровотока в вене
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. с соавт. (2003) Неишемическая и ишемическая окклюзия ЦВС Всего 12 пациентов; срок наблюдения 6 месяцев 1—3 сутки от начала заболевания Исходная острота зрения у 9 пациентов 20/200; у остальных — менее 20/50; к концу наблюдения у 8 (67 %) пациентов зрение равно или выше 20/50; у 4 (33 %) пациентов зрение не изменилось или ухудшилось (ишемическая окклюзия)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. с соавт. (2009) Окклюзия ЦВС — 37; окклюзия ЦВС и диабетическая ретинопатия — 5 Всего 42 пациента; срок наблюдения не указан Начало лечения не указано Лучшая острота зрения наблюдалась у больных без диабетической ретинопатии; у 62 % больных с окклюзией ЦВС развилась задняя отслойка стекловидного тела; при наличии диабетической ретинопатии положительной динамики не наблюдалось
Варганова Т. С., Астахов Ю. С., Тульцева С. Н. (2009) Неишемическая окклюзия ЦВС — 24; ишемическая окклюзия ЦВС — 28; группа контроля — 52 Всего 52 пациента; срок наблюдения 6 месяцев; 50 мкг рТАП 1 —3 сутки — 17 пациентов; 4—7 сутки — 20 пациентов; 8—14 сутки — 15 пациентов Повышение зрения с 0,2 до 0,4 на 10 сутки и до 0,6 через 6 месяцев после инъекции при неишемической окклюзии; с 0,04 до 0,1 на 10 сутки и до 0,3 через 6 месяцев при ишемической окклюзии; осложнений нет; неоваскуляриза-ция на ДЗН у 2 пациентов, сетчатки — у 1 пациента с ишемической окклюзией
ет стимулирование отслойки задней гиалоидной мембраны (ЗГМ) стекловидного тела путем ин-травитреального введения различных фармакологических препаратов. Доказано, что в глазах с ишемической окклюзией ЦВС, имеющих полную отслойку ЗГМ стекловидного тела, практически не развивается неоваскуляризация сетчатки и ДЗН и значительно реже наблюдается персистирующий макулярный отек [20]. В связи с этим лечение, направленное на удаление или стимулирование отслойки ЗГМ, сведет перечисленные осложнения к минимуму.
Экспериментальные исследования доказали, что введение в стекловидное тело даже небольших доз рТАП (25 мкг) в 100 % случаев приводит к полной отслойке ЗГМ в глазах подопытных животных. По-видимому, этот эффект связан с резким повышением концентрации плазмина в стекловидном теле. Концентрация других веществ (гиалуроновой кислоты, трансглутаминазы, витронектина) после введения рТАП не меняется [19]. Тканевой активатор плазминогена разжижает стекловидное тело и, по-видимому, повышая количество плазмина, воздействует на вещества, играющие роль биоклея между ЗГМ и передней пограничной пластинкой. К таким веществам относятся фибронектин, ламинин и коллаген IV типа [13, 27].
Клинические исследования доказали факт появления отслойки ЗГМ стекловидного тела у больных с тромбозом ЦВС после интравитреальной инъекции рТАП. По данным Murakami T., Takagi H., Ohashi H. с соавт. (2007), в 16 из 21 глаза после введения рТАП наблюдалось отслоение ЗГМ, быстрое повышение остроты зрения и уменьшение макулярного отека [31, 32, 33]. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. с соавт. (2009), используя данный вид витреолизиса, получили ожидаемый эффект в 64 % случаев. Однако авторы обращают внимание на то, что при сочетании тромбоза вен сетчатки и диабетической ретинопатии после введения рТАП в стекловидное тело ни в одном из случаев ЗГМ не отслаивалась [41].
Использование препаратов рТАП при лечении окклюзий вен сетчатки представляется очень перспективным направлением. Чтобы определить показания, противопоказания, оптимальный срок начала лечения и способ введения рТАП, необходимо провести многоцентровое рандомизированное исследование.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Варганова Т. С. Оптимизация патогенетического лечения окклюзии центральной вены сетчатки: Автрореф. дисс. ... к. м. н.,
СПб, 2009. — 21 стр.
2. Петрачков Д. В. Новый комплексный способ лечения тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей // Бюллетень сибирской медицины. — 2008. — № 1. — С. 99-101.
3. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С. Этиологические факторы развития тромбоза вен сетчатки у пациентов молодого возраста // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2004. — № 4 (12). — С. 39-42.
4. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С., Умникова Т. С. Современные способы лечения тромбозов ретинальных вен // Сборник тезисов. VIII съезд офтальмологов России. Москва, 1-4 июня 2005 г. Тезисы докладов. — М., 2005. — С. 372-373.
5. Тульцева С. Н. Эндотелиальные регуляторы фибринолиза у больных с тромбозом вен сетчатки // Офтальмологические ведомости. — 2009. — Т. II, № 1. — С. 4-11.
6. Тульцева С. Н., Варганова Т. С., Рахманов В. В. Тромболитиче-ская терапия при лечении тромбозов вен сетчатки // Офтальмологические ведомости. — 2009. — Т. II, № 2. — С. 6-14.
7. Тульцева С. Н. Лечение внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов рекомбинантным тканевым активатором плаз-миногена: Автореф. дисс. ... к. м. н. — СПб., 1995. — 14 с.
8. Berker N., Batman C. Surgical treatment of central retinal vein occlusion // Acta Ophthalmol. — 2008. — Vol. 86. — P. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. et al. Retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator: case report and literature review // Ophthalmology. — 2003. — Vol. 110, N 4. — P. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Tissue-type plasminogen activator: a historical perspective and personal account // J. Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 2. — P. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., AguilarH. E. et al. Complications of tissue plasminogen activator therapy after vitrectomy for diabetes // Am. J. Ophthalmol. — 1990. — Vol. 110. — P. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. et al. Epidemiology of retinal vein occlusion and its association with glaucoma and increased intraocular pressure // Ophthalmologica — 1988. — Vol. 197. — P. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Posterior vitreous detachment and pharmacologic vitreolysis: the new age of enzymatic vitrectomy // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. — 2007. — Vol. 82, N 8. — P. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Intravitreal injection of tissue plasminogen activator for central retinal vein occlusion // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 2001. — Vol. 99. — P. 219-221; discussion 222-223.
15. Elman M. J. Thrombolytic therapy for central retinal vein occlusion: results of a pilot study // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 1996. — Vol. 94. — P. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. et al. Tissue plasminogen activator in avascular tissues of the eye: a quantitative study of its activity in the cornea, lens, and aqueous and vitreous humors of dog, calf, and monkey // Exp. Eye Res. — 1987. — Vol. 44. — P. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator in the management of central retinal vein occlusion // Retina. — 2003. — Vol. 23, N 6. — P. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. Treatment of recent onset central retinal vein occlusion with intravitreal tissue plas-
minogen activator: a pilot study // Br. J. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 84, N 6. — P. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. et al. Induction of posterior vitreous detachment in rabbits by intravitreal injection of tissue plasminogen activator following cryopexy // Exp. Eye Res. — 2000. — Vol. 70, N 1. — P. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Role of the vitreous in central retinal vein occlusion // Retina. — 1995. — Vol. 15, N 1. — P. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. et al. Retinal toxicity of commercial intravitreal tissue plasminogen activator solution in cat eyes // Arch Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118, N 5. — P. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z, Zhang X. L. et al. Experiment study of infusing tPA in retinal vein for treatment of retinal vein occlusion // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. — 2003. — Vol. 39, N 11. — P. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. et al. Intravitreal clearance of tissue plasminogen activator in the rabbit // Arch Ophthalmol. — 1988. — Vol. 106, N 7. — P. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. et al. Retinal Toxicity of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in the Rabbit // Arch. Ophthalmol. — 1990. — Vol. 108. — P. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Fibrinolytic systems // Clinical thrombosis / Kwaan H. C., Samama M. M. eds. — Boca Raton: CRC Press, 1989. — P. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Intravitreal tissue plasminogen activator for acute central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surg Lasers. — 1999. — Vol. 30, N 6. — P. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Treatment of central retinal vein occlusion by vitrectomy with lysis of vitreopapillary and epipap-illary adhesions, subretinal peripapillary tissue plasminogen activator injection, and photocoagulation // Am. J. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 134, N 4. — P. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. et al. Intraocular penetration of topical tissue plasminogen activator // Arch. Ophthalmol. — 1991. — Vol. 109. — P. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. et al. Intraocular tissue plasminogen activator concentrations after subconjunctival delivery // Ophthalmology. — 1993. — Vol. 100. — P. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. et al. Recombinant tissue plasminogen activator injected into the vitreous cavity may penetrate the retinal veins of a porcine model of vascular occlusion // Br. J. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 90, N 7. — P. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator to treat macular edema associated with branch retinal vein occlusion // Am. J. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 142, N 2. — P. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. Role of posterior vitreous detachment induced by intravitreal tissue plasminogen activator in macular edema with central retinal vein occlusion // Retina. — 2007. — Vol. 27, N 8. — P. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. et al. Photoreceptor status after resolved macular edema in branch retinal vein occlusion treated with tissue plasminogen activator // Am. J. Ophthalmol. — 2007. — 143. — P. 171-173.
34. Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. et al. Radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion: a retrospective pilot study of 11 consecutive cases // Retina. — 2001. — Vol. 21, N 5. — P. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Surgical decompression of branch retinal vein occlusions // Arch Ophthalmol. — 1988. — Vol. 106, N 10. — P. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. et al. Tissue plasminogen activator in the trabecular endothelium // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1987. — Vol. 28. — P. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. et al. Receptor-mediated endocy-tosis of tissue-type plasminogen activator (t-PA) by liver cells // Thromb. Res. — 1990. — Vol. 10, Suppl. — P. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia // Ophthalmology. — 2010. — Vol. 117, N 2. — P. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. et al. Retinal toxicity of intravitreal tenecteplase in the rabbit // Br. J. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 88, N 4. — P. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. et al. Indocyanine green as useful guide for retinal vein cannulation and injection of tissue plasminogen activator in rabbits // Tohoku J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 214. N 4. — P. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator for treatment of central retinal vein occlusion associated with diabetic retinopathy // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. — 2009. — Vol. 113. N 4. — P. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Retinal vein cannulation with prolonged infusion of tissue plasminogen activator (t-PA) for the treatment of experimental retinal vein occlusion in dogs // Am. J. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 138, N 5. — P. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toxic ocular effects of two fibrinolytic drugs: an experimental electroretinographic study on albino rabbits // Arch. Ophthalmol. — 1983. — Vol. 61. — P. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. et al. Tissue plasminogen activator in human aqueous humor and its possible therapeutic significance // Am. J. Ophthalmol. — 1988. — Vol. 106. — P. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Injection of tissue plasminogen activator into a branch retinal vein in eyes with central retinal vein occlusion // Ophthalmology. — 2001. — Vol. 108, N 12. — P. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Treatment of central retinal vein occlusion by injection of tissue plasminogen activator into a retinal vein // Am. J. Ophthalmol. — 1998. — Vol. 126, N 1. — P. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mechanism of action of plasminogen activators // Thromb. Haemost. — 1999. — Vol. 82. — P. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Intravitreal tissue plasminogen activator for the treatment of central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. — 2003. — Vol. 34, N 4. — P. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. et al. Increased retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator in a central retinal vein occlusion model // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 246. — P. 509-514.
THE USE OF RECOMBINANT TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR IN TREATMENT OF RETINAL VEIN OCCLUSIONS
Tultseva S. N.
G Summary. In the present review, a comparative analysis is performed of literature data and of own studies results concerning the recombinant tissue plasminogen activator’s role in treatment of central retinal vein occlusion. A specification of rTPA preparations is given, their mechanism of action, indications, and possible complications of their use in ophthalmologic practice are described.
G Key words: central retinal vein occlusion; thrombolysis; tissue plasminogen activator.
Сведения об авторах:
Тульцева Светлана Николаевна — к. м. н., доцент, кафедра офтальмологии СПбГМУ им. акд. И. П. Павлова,
197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6—8. корпус 16. E-mail: jackdupre@rambler.ru
Tultseva Svetlana Nikolaevna — candidate of medical science, assistant professor, Department of Ophthalmology of the I. P. Pavlov State Medical University of St.Petersburg, 197089, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy st., 6—8, building 16. E-mail: jackdupre@rambler.ru
