CC BY
358
Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма
С.В. ГОРДЮНИНА
Insulin resistance in regulation of metabolism
S.V. GORDYUNINA
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Освещены причины возникновения инсулинорезистентности (ИР) в организме, ее механизмы и роль в процессах жизнедеятельности. Анализ литературы позволяет считать, что причиной ИР является постоянная потребность в пластических и энергетических вешествах, которые организм получает в основном из собственных запасов. В механизмах ИР участвуют все системы организма, которые, взаимодействуя между собой и с инсулином, определяют возникновение и развитие ИР. Их роль в организме заключается в регуляции обмена веществ и процессов образования и расходования энергии. Эти представления согласуются с законами термодинамики, деятельность организма строится на принципе постоянного изменения ИР, что позволяет иначе подойти к решению ряда вопросов клиники.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, метаболизм, энергия, механизмы регуляции метаболизма, образования и расходования энергии.
This paper highlights the main causes leading the development of insulin resistance (IR), its mechanisms, and the role it plays in living activity. The analysis of the available literature gives reason to believe that the source of IR is the constant requirement for plastic and high-energy compounds to be mobilized from the body's internal reserves. The mechanisms underlying the development IR involve all organ systems that interact between themselves and thereby govern the origin and evolution of insulin resistance via regulation of the energy generation and consumption processes. This concept is in excellent agreement with the laws of thermodynamics. The vital activity is based on the principle of continuous variations of IR. This inference provides a basis for addressing a number of clinical problems.
Key words: insulin resistance, metabolism, energy, mechanisms regulating metabolism, energy generation and consumption.
По современным представлениям, инсулинорезистентность (ИР) — это снижение биологического ответа тканей на те или иные действия инсулина. Наиболее часто ИР понимают как ослабление са-харснижающего действия гормона [1, 2]. Различают физиологическую, метаболическую, эндокринную и неэндокринную ИР, которая может быть обусловлена как генетическими факторами, так и внешними причинами [1, 2]. Нарушения, приводящие к ИР, могут возникать на разных уровнях: пререцептор-ном, рецепторном и пострецепторном. Основной причиной ИР считают пострецепторные нарушения передачи инсулинового сигнала [1]. Для объяснения причины ИР предложена теория «экономного генотипа» [3]. Однако она не может объяснить возникновения ИР в физиологических условиях и вследствие внешних причин.
Развитие процессов жизнедеятельности
в организме
Управление деятельностью организма при тех или иных состояниях осуществляется механизмами, регулирующими обмен веществ. Эти механизмы являются общими для всех видов деятельности организма. Важную роль в регуляции обмена веществ играют гормоны и ферменты [4, 5].
Организм представляет собой устойчиво неравновесную открытую термодинамическую систему, в
основе существования которой лежат преобразования энергии в соответствии с законами термодинамики. Отличительной особенностью таких систем является их способность к саморегуляции и самоорганизации [4]. Основным энергетическим веществом в организме является АТФ, который непрерывно синтезируется и расходуется. Расходование АТФ контролируется уровнем его образования: чем больше заряд энергетической системы АТФ — АДФ — АМФ, тем больше скорость реакций, направленных на его расходование [5, 6].
Таким образом, жизнедеятельность — это проблема управления процессами синтеза и расходования АТФ в организме в соответствии с законами термодинамики. Однако если контроль расходования энергии более или менее изучен, то регуляция образования АТФ в организме остается не до конца понятной.
Пути образования энергии
Существуют два источника энергии: экзогенный (пищевые продукты) и эндогенный (собственные запасы питательных веществ). Основным является эндогенный способ [1], предполагающий существование механизмов высвобождения глюкозы, производных жиров и аминокислот из мест их депонирования. Главным участником этого механизма должен быть инсулин, который занимает ключевые
© С.В. Гордюнина, 2012
e-mail: [email protected]
позиции в регуляции обмена веществ. Он необходим для поддержания нормального энергообмена, роста, развития, пролиферации клеток, восстановления тканей, заживления ран, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания го-меостаза, осуществления адаптации и функционирования организма как единого целого [1, 2]. Его основная функция в организме состоит в обеспечении анаболических процессов в клетках пластическими и энергетическими веществами. Анаболические эффекты инсулина сводятся к накоплению и утилизации питательных веществ. Его антикатаболические свойства препятствуют распаду гликогена и жира. Инсулин является единственным гормоном, который тормозит катаболизм гликогена и жиров [1, 7].
В процессах образования АТФ используются последовательно углеводы, жиры и белки. Такая последовательность строго соблюдается в течение дня [7] и динамике процессов жизнедеятельности [6, 8] на протяжении всей жизни человека [9]. Обеспечить эту последовательность может инсулин, так как ткани обладают разной чувствительностью к нему. Наиболее чувствителен к антикатаболическо-му действию инсулина гликоген печени, несколько меньше — жировая ткань [10]. Данные о том, что для подавления липолиза на 50% требуется 10 мкЕД/мл инсулина, а для подавления продукции глюкозы печенью на 50% — 30 мкЕД/мл гормона [2], не противоречат этому, поскольку продукция глюкозы печенью складывается из гликогенолиза и глюконео-генеза. Анаболические эффекты инсулина на порядок меньше его антикатаболических свойств [2, 10].
При снижении одних действий инсулина на органы и ткани другие его эффекты могут сохраняться.
Строгое соблюдение последовательности использования веществ для образования энергии, возможно, отражает второй закон термодинамики. Этот закон говорит о возрастании энтропии (раз-упорядоченности) системы во времени ее существования. Белки имеют более сложное строение по сравнению с жирами и углеводами, поэтому при их катаболизме в системе организма возникает наибольшая дезорганизация.
Роль инсулинорезистентности в организме
Роль инсулина в контроле образования АТФ можно представить себе следующим образом (рис. 1). На рис. 1 видно, что для появления эндогенной глюкозы должны снизиться тормозящие влияния инсулина на синтез и распад гликогена, т.е. должна возникнуть ИР в печени. Появление производных жиров обусловлено ИР на уровне жировых депо. Эндогенные аминокислоты появляются при снижении анаболического действия инсулина на мышцы, т.е. при ИР в мышцах. Таким образом, возрастающая при активизации процессов жизнедеятельности ИР контролирует образование АТФ при эндогенном способе его продукции. В этом, по нашему мнению, состоит ее роль в организме. На основании фундаментальных положений биологии можно предположить, что существование ИР в организме вызвано необходимостью постоянной продукции энергии, которая осуществляется в основном эндогенным путем. При использовании пище-
Печень, мышцы
Жировая ткань
Мышцы
белки
Дыхательная цепь Окислительное фосфорилирование
АДФ"^ ^АТФ
АТФ
Активная деятельность клеток
I - антикатаболическое действие
на углеводы
II - антикатаболическое действие
на жиры
III - анаболические действия
Рис. 1. Роль инсулинорезистентности в процессе синтеза АТФ из эндогенных носителей энергии.
вых веществ их запасы в организме не расходуются, т.е. надобности в возникновении ИР в печени, жировой ткани и мышцах не возникает. Большая часть пищевых веществ депонируется, а меньшая может использоваться в циклах биологического окисления и в пластических процессах [1, 10].
Механизмы инсулинорезистентности и их участие
в процессах жизнедеятельности
На действия инсулина прямо или косвенно влияют практически все системы организма [1, 2]. Поэтому они также принимают участие в регуляции обмена веществ, т.е. являются механизмами ИР. Уровень ИР является тем интегральным показателем, на котором замыкаются существующие между системами многочисленные взаимосвязи.
Как видно из рис. 2, саморегуляцию системы организма осуществляет постепенно возрастающая ИР в динамике развития процессов. Она последовательно высвобождает из депо глюкозу, производные жиров и аминокислоты. Из этих веществ образуется неодинаковое количество АТФ. Энергетический заряд клеток определяет расходование АТФ, обеспечивая функции клеток (систем, органов, тканей), теплопродукцию, пластические процессы, и согласовывает деятельность всех систем организма. Это в свою очередь контролирует характер действия инсулина и стимуляцию или регрессию ИР. Насколько прост принцип саморегуляции обмена веществ и процессов синтеза и расходования энергии в организме, настолько сложны взаимосвязи в самой регуляции этих процессов [1, 2, 9, 11]. Многие из них
остаются неизвестными. Эти взаимосвязи определяют не только высокую способность организма к адаптации, но и обусловливают побочные действия лекарств, которые выявляются в ходе их клинических испытаний.
Таким образом, можно предположить, что роль механизмов ИР в обеспечении деятельности организма состоит в регуляции обмена веществ и процессов образования и расходования энергии. Иначе говоря, расходование энергии через механизмы ИР контролирует образование АТФ. Поэтому к механизмам, которые регулируют обмен веществ, относятся не только гормоны и ферменты, но и все системы организма. Эти механизмы лежат в основе процессов жизнедеятельности, носят фундаментальный характер, поскольку отражают преобразования энергии в соответствии с законами термодинамики. Они универсально опосредуют любые экзогенные и эндогенные воздействия на организм, что объясняет существование полиэтиологичных заболеваний.
Общие закономерности функционирования
механизмов ИР
Механизмы ИР могут функционировать эффективно и неэффективно. При эффективном способе в организме будут использоваться в основном углеводы и жиры для продукции АТФ. В этом случае дезорганизация в системе организма небольшая. Такой способ продукции энергии наблюдается во взрослом здоровом организме, который находится в состоянии покоя или обычной деятельности.
111 - анаболические действия
Рис. 2. Саморегуляция функциональной деятельности систем организма.
При неэффективном способе функционирования механизмов ИР для продукции АТФ эндогенным путем привлекаются белки, что дезорганизует систему значительно больше. При этом наблюдается снижение анаболического действия инсулина, сопровождаясь нарушением фосфорилирования глюкозы, снижением продукции энергии, ослаблением сахарснижающего эффекта инсулина, что приводит к метаболическим и функциональным нарушениям, которые наиболее полно проявляются развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. Так функционируют механизмы ИР при гипертонической болезни, старении, ожирении, беременности, эндокринной патологии и др. [1, 9, 12, 13].
Для уменьшения негативных последствий выраженной ИР в организме имеются механизмы компенсации. К ним относится повышение синтеза инсулина и контринсулярных гормонов [1, 6], которые, помимо своих специфических эффектов, обладают либо инсулиноподобным действием, либо стимулируют секрецию инсулина или повышают чувствительность к нему [9, 11, 14, 15]. Кроме гормонов, чувствительность к инсулину изменяют другие вещества, например онкогены и плацентарные белки [9, 16]. Еще одним механизмом компенсации ИР является аутокринная и паракринная регуляция метаболизма клеток [2, 9, 16]. Так, во время беременности функциональные и метаболические изменения в организме матери сходны с изменениями при СД2, но значительно менее выражены [8, 9, 12]. Включение компенсации позволяет неэффективный способ
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Универсум Паблишинг 2003; 455.
2. Макишева Р. Т. Физиология сахарного диабета. http://marta 121.@ yandex.ru
3. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Consilium Medicum 2002; 4: 10: 523—527.
4. Доброборский Б.С. Термодинамика биологических систем. www. interlibrary. narod. ru./Get Cat. Scient. Dep.
5. Ленинджер А. Биохимия: Пер. с англ. М: Мир 1974; 957.
6. Волков Н.И., Нессен Э.Н., Осипенко А.А., Корсун С.Н. Биохимия мышечной деятельности. Киев: Олимпийская литература 2000; 503.
7. Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет. М: Медицина 1987; 287.
8. Оркодашвили Л.Ш., Потин В.В., Кошелева Н.Г. и др. Сахарный диабет и беременность. Пробл эндокринол 1987; 2: 82—87.
9. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. М: Медицина 1983; 408.
функционирования механизмов ИР перевести на другой уровень его работы, когда значительно возрастает продукция энергии в органе-мишени или в организме в целом, а аминокислоты, появляющиеся при катаболизме белка, используются не для синтеза энергии, а в пластических целях. Так функционируют механизмы ИР в фето-плацентарном комплексе, у новорожденного, подростка, во время физиологического сна, при мышечной активности, доброкачественных и злокачественных новообразованиях и др. [6, 9, 12, 17]. Таким способом реализуется другая отличительная особенность биологических систем: способность к самоорганизации [4].
Таким образом, можно считать, что деятельность организма строится по принципу изменения ИР. В здоровом взрослом организме, находящемся в состоянии покоя или обычной деятельности, ИР отсутствует и для ее нужд используется пища; однако при расходовании собственных запасов ИР всегда присутствует. Поэтому экзогенный путь образования АТФ, протекающий без участия ИР, может рассматриваться как один из механизмов ее компенсации. В периферических органах и тканях ИР может отсутствовать или возникать, непрерывно изменяясь, в зависимости от состояния механизмов компенсации, которое определяется многими факторами: возрастом, физической или умственной активностью, генетическими особенностями, экологией внешней среды, вредными привычками, наличием беременности или заболеваний, приемом лекарств и т.д.
10. Кандрор В.И. Роль инсулина в регуляции гликемии при гиперметаболизме. Успехи современ биол 1983; 96: 2: 5: 280—295.
11. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М: Высшая школа 1984; 343.
12. Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность и метаболизм: ее роль при физиологической беременности и гестозе. Тер арх 2008; 11: 85—89.
13. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. (ред). Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М: Медицина 1998; 2: 432.
14. Мак Дермотт М.Т. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. М: Бином 2001; 416.
15. Обут Т.А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям. Вестн РАМН 1998; 10: 18—20.
16. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М: Медицина 2003; 225.
17. НисвандерК., Эванс А. (ред). Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. Пер. с англ. М: Практика 1999; 704.
