Индивидуальный выбор дезагреганта для длительной терапии больных ишемической болезнью сердца: обоснование и реализация Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Н.А. МАЗУР, д. м.н., профессор Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ВЫБОР ДЕЗАГРЕГАНТА

ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: ОБОСНОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ

Во всех урбанизированных странах более половины всех летальных исходов связано с болезнями, обусловленными атеротромбозом артерий сердца, мозга. В России, по сравнению со странами Европы и США, показатель смертности в 3-5 раз выше. Наиболее важными мероприятиями, обеспечившими на протяжении последних 15-20 лет во многих странах снижение смертности, кроме популяризации среди всего населения здорового образа жизни, здорового питания, явилось также широкое использование дезагрегантов для профилактики атеротромбоза в группе высокого риска его возникновения, а также лечение с их помощью заболевших. Вместе с тем среди населения с низким риском возникновения ишемической болезни сердца, ишемической болезни мозга терапия аспирином не приводила к снижению кардиоваскулярной летальности, что было установлено при наблюдении за 95 тыс. лиц с низким риском в течение в среднем 6,9 года [1].

Ключевые слова: антиагригантная терапия, плагрил, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота

В исследованиях по вторичной профилактике у больных с заболеваниями

атеротромботической этиологии польза от терапии аспирином, несмотря на увеличение в 1-2 раза желудочно-кишечных кровотечений, была в 5-50 раз выше риска [2] и характеризовалась достоверным снижением общей смертности. Именно

последний показатель позволяет адекватно оценивать пользу лекарственной терапии, инвазивного вмешательства. Все другие конечные точки имеют второстепенное для больного значение, особенно т. н. комбинированные конечные точки.

Кумулятивный риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти (CAPRIE, 1996)

Риск

Количествобольных А:9 586 9 190 8 087 6 139 3 979 2 143 542 К: 9 599 9 247 8 131 6 160 4 053 2 170 539

Кроме аспирина в малых дозах (до 100 мг/сут), широко применяется другая группа дезагрегантов - ингибиторы АДФ-рецепторов (Р2У12) в тромбоцитах, и в первую очередь клопидогрел. Сравнительная его оценка с аспирином при лечении больных, имевших заболевания, обусловленные атеротромбо-зом артерий, продемонстрировала умеренно достоверную

разницу в эффективности в пользу клопидогрела. Однако это различие в дальнейших наблюдениях не акцентировалось, а из-за большей доступности во всех рекомендациях предлагается аспирин в качестве препарата первого выбора для лечения больных. Результаты метаанализа данных, полученные в длительных контролируемых исследованиях, при сравнении с плацебо показали, что терапия дезагрегантами снижает риск возникновения нефатальных инфаркта миокарда, инсульта, а также сосудистой смерти примерно на 25%. При раздельном анализе наибольшее уменьшение риска наблюдалось в отношении инфаркта миокарда - на 1/3, инсульта -на 1/4, а смерти - лишь на 1/6 [3, 4].

В настоящее время при появлении у пациента резистентности, недостаточную эффективность дезагреганта предлагается связывать с наличием высокой остаточной реактивности тромбоцитов на проводимой терапии, и для повышения ее эффективности были предприняты попытки использовать более высокие дозы аспирина и клопидогрела (до 1 500 и 150 мг соответственно). Полученные результаты показали, что при длительной терапии увеличение дозы дезагрегантов только повышает риск кровотечения. Поэтому в настоящее время с этой целью используется комбинация двух дезагре-гантов, а также предприняты попытки присоединения к ним одного из новых оральных антикоагулянтов.

Результаты первых исследований с использованием комбинации аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда без подъема, а затем и с подъемом сегмента 8Т [5] оказались положительными при оценке их с помощью комбинированной конечной точки, включавшей нефатальные случаи инфаркта миокарда, инсульта, случаи реваскуляризации сердца и кардиоваскулярной смерти. В группе больных на терапии двумя дезагрегантами по сравнению с группой больных, получавших только аспирин, частота комбинированной конечной точки оказалась на 20% меньше (р < 0,001). В последующем было выполнено много исследований, включавших больных ОКС с подъемом сегмента 8Т, больных с имплантированными в коронарные артерии стентами, в которых также было показано, что двойная дезагрегантная терапия приводит в среднем к умеренному снижению риска развития инфаркта миокарда (на 14%), инсульта (на 16%).

В течение двух последних лет (2012-2013 гг.) была дана независимая оценка результатов исследований, полученных на двойной дезагрегантной терапии, которая является очень важной для лечащих врачей. В этих метаанализах сравнивали пользу и риск многокомпонентной антитромботической терапии. Основным критерием пользы авторы использовали показатель общей смертности. Другие показатели (вторичные комбинированные точки), на которых были основаны выводы авторов проводившихся исследований, были сопоставлены с риском тяжелых осложнений, в частности с риском больших кровотечений, потребовавших восполнения кровопотери, или привели к летальному исходу или к инвалидизации больных. В одном из первых таких метаана-лизов данных, полученных в 7 исследованиях по оценке двойной дезагрегантной терапии больных после имплантации стентов в коронарные артерии [6], не было выявлено различия в показателе общей смертности (р = 0,6) с группой больных, получавших один дезагрегант (аспирин или клопи-догрел). Вместе с тем было отмечено значительное (в 1,5-3 раза) увеличение числа больших кровотечений (р < 0,001) и небольшое (в среднем лишь на 9%) уменьшение количества больших кардиоваскулярных событий.

А. Кошоэа й а1. [7] также в 2012 г. публикуют результаты метаанализа данных, полученных при лечении больных ОКС с помощью двойной дезагрегантной терапии в сочетании с одним из новых оральных антикоагулянтов (антагонисты Ха-фактора, ингибитор рецепторов тромбина). Анализ не выявил снижения общей летальности. Польза от умеренного снижения риска тромбоза стента не превышала риска больших кровотечений. Их количество достоверно выросло (р < 0,001) в группе лечения по сравнению с контрольной группой.

Частота комбинированной конечной точки (сердечная смерть, рецидив инфаркта миокарда, рефрактерная ишемия и реваскуляризация) у больных ИМ и подъемом ST (CLARITY, 2005)

Конечные точки(%) 15 f

Плацебо + аспирин

20%

р = 0,03

10 15 20 25 30

Метаанализ результатов исследований на терапии аспирином + клопидогрелом (А + К) после ЧКВ (Yu Hao Zhou et al., www. plosone org, 2012)

ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ(ЧИСЛО УМЕРШИХ/ЧИСЛО БОЛЬНЫХ)

а) А + К (1 435/17 837);

б) контроль (1 454/17 849)

Не выявлено снижения риска (р = 0,6)

БОЛЬШИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ

а) А + К (689/23 005);

б) контроль (458/23 068)

Достоверное увеличение риска (р < 0,001)

ВЫВОД:

Польза двойной дезагрегантной терапии не превышает вреда

БОЛЬШИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ СОБЫТИЯ

а) А + К (2 425/23 043);

б) контроль (2 709/23 089)

Снижение риска на 9% (р = 0,01)

ЧАСТОТА ИНФАРКТА МИОКАРДА

(771/24 096); (855/24 152) Снижение риска на 14% (р = 0,01)

ЧАСТОТА ИНСУЛЬТА

(878/24 096); (1049/24 152)

Снижение риска на 16% (р = 0,03)

а) А + К

б) контроль

а) А + К

б) контроль

Результаты исследования

Komocsi A et al. Arch Intern Med., 2012, 172 (20): 1537-1545. В анализ включили 31 286 больных с ОКС

• Новые оральные антикоагулянты (антагонисты Xa-фактора и прямой ингибитор тромбина -дабигатран) в сочетании с двойной дезагрегантной терапией приводили к драматическому увеличению риска больших кровотечений (р < 0,001)

• Общая летальность не изменилась

• Отмечено умеренное снижение риска тромбоза стента

ВЫВОД: польза не превышала риска большого кровотечения

10

5

0

0

5

Результаты исследования

Komocsi A et al. Arch Intern Med., 2012, 172 (20): 1537-1545. В анализ включили 31 286 больных с ОКС

• Новые оральные антикоагулянты (антагонисты Xa-фактора и прямой ингибитор тромбина - дабигатран) в сочетании с двойной дезагрегантной терапией приводили к драматическому увеличению риска больших кровотечений (р < 0,001)

• Общая летальность не изменилась

• Отмечено умеренное снижение риска тромбоза стента

ВЫВОД: польза не превышала риска большого кровотечения

Результаты исследования по оценке возможности осуществления на практике индивидуального выбора терапии дезагрегантом

> Протокол исследования: больные случайным образом разделялись на две группы, у которых сравнивалась дезагрегационная эффективность Тромбо АСС 100 мг (фирма Lannacher), Аспирина (производство РФ), Плагрила (клопидогрел 75 мг, фирма Dr. Reddy-s) и Плавикса (клопидогрел 75 мг, фирма Sanofi)

> Методы исследования: агрегационная реактивность тромбоцитов определялась методом световой агрегометрии (лазерный агрего-метр «Биола»). Содержание метаболита тромбоксана А2 в моче (11-дегидротромбоксан В2) оценивали с помощью радиоиммунного метода ELISA

> Агрегацию тромбоцитов определяли в момент включения больного в исследование, а затем повторно спустя не менее трех недель терапии с последующим переводом больного на другой препарат. На последнем этапе больные получали два дезагреганта (Тромбо АСС и Плагрил)

Результаты другого метаанализа данных, полученных в 5 исследованиях (всего 25 643 больных с ОКС) на трехкомпо-нентной антитромботической терапии (комбинация двух дезагрегантов и одного из антагонистов Ха-фактора или ингибитора рецепторов тромбина) в сравнении с результатами терапии двумя дезагрегантами были представлены в публикации K. Obonska et al. [8]. Тройная антитромботическая терапия по сравнению со стандартной двойной дезагрегантной терапией не повлияла на общую летальность (р = 0,86), хотя частота реинфаркта несколько снизилась (р = 0,02). Но резко увеличилось число больших кровотечений, особенно внутричерепных (в 3 раза, р < 0,001). Это свидетельствует, что вред от тройной антитромботической терапии превышает пользу.

С целью определения возможности осуществления на практике индивидуального выбора терапии дезагрегантом сотрудниками нашей кафедры [15] было проведено исследование по методу кроссовер, в котором оценивалась реактивность тромбоцитов у 40 больных стенокардией напряжения II—III функциональных классов. У этих больных оценили дезагрегационную эффективность двух лекарственных форм аспирина (простая его форма, которую больной рассасывал во рту, и кишечнорастворимая форма, принимавшаяся во внутрь, - Тромбо АСС), а также клопидогрела - Плавикс (Sanofi) и Плагрил (Dr. Reddy's Laboratories). Кроме того, была также оценена дезагрегационная эффективность комбинации Плагрила с Тромбо АСС.

Агрегационную реактивность тромбоцитов оценивали с помощью лазерной световой агрегометрии, а c помощью радиоиммунного метода ELISA определяли содержание тромбоксана В2 в моче.

Эффективность двойной дезагре-гантной терапии по сравнению с их комбинацией также с новыми оральными антикоагулянтами (апиксабан, рива-роксабан, дабигатран) была также оценена J. Oldgren й а1. с помощью метаанализа данных, полученных у 30 866 больных с ОКС. Терапия антикоагулянтами, которую начинали спустя 7-14 дней от начала заболевания, привела к некоторому снижению частоты лишь комбинированной конечной точки, но более чем в 2 раза увеличился риск больших кровотечений (различия достоверны, ОР=2,34). Доказательность этих результатов подтверждается еще и тем, что одинаковые результаты были получены во всех исследованиях [9].

Таким образом, предпринимавшиеся попытки повысить эффективность длительной антитромботической терапии больных после ОКС с помощью увеличения дозы дезагреганта или увеличения их количества значимо не улучши-

ли результатов, т. к. частота основной (первичной конечной точки) - общей летальности - не изменялась. Некоторое уменьшение комбинированной конечной точки (вторичная точка по своему значению) сопровождалось значительным увеличением риска кровотечений.

Следовательно, результаты анализа данных, которые были выполнены независимыми специалистами, указывают на целесообразность поиска других путей повышения эффективности длительного лечения больных, перенесших ОКС, а также больных хронической формой ИБС с помощью антитромботиче-ских препаратов.

Одним из направлений поиска решения проблемы повышения эффективности терапии без увеличения риска кровотечений может быть индивидуальный выбор дезагреганта, основанный на оценке степени его влияния на агрегацию тромбоцитов. К настоящему времени во многих исследовани-

ях было показано наличие взаимосвязи между высокой остаточной реактивностью тромбоцитов и летальностью больных ИБС [10-12]. На основании этих данных были предложены целевые уровни снижения реактивности тромбоцитов на терапии аспирином, клопидогрелом и рекомендованы методы ее оценки. Сравнительная оценка информативности методов определения агрегации тромбоцитов [13] показала, что только 3 из изученных 5 методов (световая агрегометрия, Verify Now, Platelet works) обеспечили выделение больных с высоким риском возникновения конечных точек. При использовании световой агрегометрии эффективным уровнем снижения предложено считать 46% и менее. Уровень выше 46% на терапии дезагрегантом определяется как высокая остаточная реактивность тромбоцитов, которая свидетельствует о недостаточной эффективности используемого дезагреганта [14].

Этапы исследования

Целесообразность использования в исследовании метода кроссовер без отмены терапии дезагрегантом обоснована: а) формированием у больного высокого риска тромбообразова-ния после отмены дезагреганта, б) быстрым восстановлением агрегационных свойств тромбоцитов, которое происходит непропорционально быстро после отмены аспирина (спустя 3-4 дня), а после отмены клопидогрела - спустя 7-8 дней, т. е. после появления новой генерации тромбоцитов, в) вероятностью ошибочного заключения при оценке действия препаратов в разных группах больных, т. к. степень торможения агрега-ционной функции тромбоцитов у разных больных значительно отличается, и для того чтобы устранить имеющиеся различия, необходимо включить в такое исследование очень большое число больных, что превращает его в трудновыполнимое.

Для оценки воспроизводимости результатов, полученных с помощью обоих методов, больным в контрольном периоде, не изменяя проводившуюся терапию, с интервалом в 1 нед. дважды определяли агрегационную активность тромбоцитов. Различия в этих показателях оказались недостоверными, что позволяет считать использовавшиеся методы определения реактивности тромбоцитов пригодными для оценки результатов терапии при динамическом наблюдении за больными. Кроме того, оценка агрегационной реактивности тромбоцитов на терапии аспирином с помощью двух методов была предпринята с целью подтверждения их валидности.

Уменьшение содержания в моче метаболита тромбоксана А2 свидетельствует о торможении синтеза мощного эндогенного индуктора агрегации тромбоцитов в крови больного, что подтверждает результаты световой агрегометрии, которые определялись в условиях in vitro у того же больного в один и тот же день.

Сравнительная оценка двух лекарственных форм аспирина (рассасываемого во рту и всасывающегося в кишечнике) продемонстрировала большую дезагрегационную эффективность препарата, рассасываемого во рту. Это различие объясняется меньшим влиянием на агрегацию тромбоцитов метаболитов аспирина, образующихся при первом прохождении крови через печень после его всасывания в кишечнике. Это различие особенно отчетливо демонстрируется при определении концентрации тромбоксана В2 в моче в случае оценки как среднего показателя, так и его медианы.

i

Тромбо АСС

Аспирин (оральная)

Тромбо АСС/

XТромбо АСС V ! Плагрил^Ч /Плагрил\ Плагрил^/ Хплавикс^/ \_Плавикс _f

Плагрил + Аспирин

Обоснование возможности проведения исследования по методу кроссовер

> В исследовании было учтено, что восстановление агрегационной функции тромбоцитов после отмены аспирина происходит непропорционально быстро (в течение 3-4 дней).

> Восстановление этой функции после отмены клопидогрела происходит после появления новой генерации тромбоцитов (спустя 7-8 дней)

> Торможение функции тромбоцитов вариабельно среди разных больных. Поэтому сравнительная оценка действия у больных из разных групп может приводить к ошибочным выводам

Оценка воспроизводимости результатов

Показатели крови при приеме ацетилсалициловой кислоты

Остаточная реактивность тромбоцитов (в %) на терапии различными лекарственными формами АСК (данные световой агрегометрии)

Содержание тромбоксана В2 в моче при приеме различных форм АСК (пг/мгСг)

Средние значения

100 _ 80 _ 60 _ 40 -20 -0 —

p > 0,05

83%

55% 33%

99%

61%

27%

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0

p < 0,05

1286 242

J

765 0_

1

100 -80 -60 -40 -20 -0 _

63% 57% 51%

p > 0,05

I

62% 53% 49%

59% 51%

Медиана

4000 3000 2000 1000 0

p < 0,05

i1"2 T1020 : =

808_509,_

1020 1030 1010

1 — исходно; 2 — рассасывание; 3 — кишечнорастворимая форма

5822

5822

99%

57%

2148

1791

27%

242

3

2552

2

Частота достижения целевого уровня «остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) (<46 %) на терапии

Препарат

Кишечнорастворимая форма аспирина (Тромбо АСС)

Плавикс

Плагрил

Средняя величина ОРТ (%)

56 ± 0,3

41 ± 0,2 45 ± 0,2

Процент пациентов с целевым уровнем ОРТ

28%

65% 60%

\ p < 0,01

Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии дезагрегантами

1 Сохранение остаточной реактивности выше целевого уровня на фоне приема кишечнорастворимой формы аспирина в дозе 100 мг выявлено у 72% обследованных

1 При переходе на терапию клопидогрелом у большинства из них был достигнут целевой уровень ОРТ

1 Из оставшихся больных с высокой ОРТ последняя была преодолена у 25% на комбинированной терапии аспирином и клопидогрелом

1 В конечном итоге только у 12,5% больных имелась резистентность к обоим препаратам

Сравнительная оценка дезагрегационной активности Тромбо АСС, Плавикса и Плагрила, основанная на частоте достижения целевого уровня их агрегационной способности (менее 46%) у одних и тех же больных, указывает на то, что Тромбо АСС в меньшей степени оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов. Целевой уровень ее снижения был достигнут только у каждого четвертого больного, в то время как на клопидогреле (Плагрил, Плавикс) у 60 и 65%. Средний показатель агрегационной активности во всей группе был также достоверно меньше на терапии Плавиксом и Плагрилом (41, 45% соответственно) по сравнению с аспирином - 56%.

Наличие высокой остаточной реактивности тромбоцитов на терапии аспирином (выше 46%) свидетельствует о том, что у большинства больных (72%) кишечнорастворимая его форма оказывается недостаточно эффективной. У многих из этих больных терапия клопидогрелом (Плавиксом или Плагрилом) обеспечила снижение остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ) до целевого уровня. В исследовании была подтверждена терапевтическая эквивалентность Плагрила и Плавикса. У половины больных с сохранившейся высокой ОРТ эффект был обеспечен на комбинации клопидогрела с аспирином. И только у каждого десятого больного (12,5%) монотерапия или комбинированная терапия аспирином и клопидогрелом не обеспечила достижения целевого уровня ОРТ. Другими словами, именно в этой небольшой группе больных имелась устойчивость к действию изучавшихся дезагрегантов.

Таким образом, высокая ОРТ регистрируется у 40-72% больных ИБС на монотерапии дезагрегантами, наименее выраженное дезагрегационное действие оказывает кишечнораствори-мая форма аспирина. Оральная форма (рассасывание во рту) обычного аспирина, особенно учитывая фармакоэко-номическую оценку, выгодно отличается от кишечнорастворимой.

В нашем исследовании не было возможности оценить действие тикагрелора

и прасугрела. Поэтому остается неясным, возможно ли с их помощью преодолеть остававшуюся высокую ОРТ в исследованной группе больных. Однако, учитывая тот факт, что клопидогрел, как и указанные два новых дезагреганта, взаимодействует с АДФ-рецепторами тромбоцитов, вероятность достижения необходимого результата невелика.

У больных с высокой ОРТ на терапии дезагрегантами, вероятно, анти-тромботическое действие может быть

обеспечено с помощью оральных антикоагулянтов, и в первую очередь при использовании малой дозы риварокса-бана. Эффективность последнего была показана в исследовании ATLAS 2 TIMI 51 при использовании его в дозе 2,5 мг 2 раза в день [16]. Именно эта доза обеспечила достоверное снижение кардио-васкулярной смертности по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию (2,5 и 4,2% соответственно; р = 0,000).

ЛИТЕРАТУРА

1. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009, 373: 1849-1860.

2. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008, 133: 199-233.

3. CAPRIE Steering Committtee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329-1339.

4. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002, 12, 324 (7329): 71-86.

5. CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST elevation. NEJM 2005, 352: 1179-1189.

6. Zhou Y-H, Wei X, Lu J et al. Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outtcomes: a systematic review and meta-analysis. wwwplosone.org. 2012, 7, 2.

Полный список литературы можно запросить в редакции