CC BY
159
Обзоры литературы
т
УДК 615.37 : 616 - 002.3 : 616-089 Т.Л. Грицюк, Т.С. Запорожец
ИММУНОПРОФИЛАКТИКА И ИММУНОТЕРАПИЯ ГНОЙНОСЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
ГУ “НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН’’, г. Владивосток
Хирургическая операция, как правило, вызывает стресс, следствием которого является формирование вторичного (или приобретенного) иммунодефицита. Основное проявление его — развитие гнойно-септических осложнений [38], лечение которых у хирургических больных остается до настоящего времени одной из важнейших проблем в современной клинике. В структуре хирургической патологии гнойно-воспалительные заболевания и осложнения составляют около 35%. Инфекционные осложнения являются причиной послеоперационной летальности у половины умерших в хирургической клинике [17, 23, 25, 48].
Практически все компоненты хирургической операции - анестезия [47], операционная рана, крово-потеря [32, 47, 49, 59], в меньшей степени, переливание аллогенной крови [46, 52] — оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему организма [5]. Во время хирургической операции концентрация кортикостероидов в организме может достигать величин, вызывающих резкую стимуляцию апоптоза лимфоцитов и значительную лимфопению (как Т- и В-лимфоцитов), что, в свою очередь, сопровождается развитием нарушений соотношения различных цитокинов — ИЛ-1, ФИО, ИЛ-2, ИЛ-6 и др. [49, 56]. Усложняет ситуацию развивающийся при этом ДВС-синдром. Все эти изменения являются причиной развития послеоперационных инфекционных осложнений, в том числе и сепсиса [55]. Следует иметь в виду и тот факт, что любая операция в первые 2-3 сут сопровождается выраженной иммунодепрессией. Усугубляют
иммунодефицит сопутствующие заболевания: диабет, злокачественные новообразования, лейкозы, ревматизм, вирусные инфекции, гормональные расстройства, химио- и лучевая терапия и др. [37, 43]. Одним из механизмов развития иммунодепрессии при хирургической инфекции может быть повышенная готовность Т-клеток к активационному апоп-тозу [42]. Для лечения и профилактики таких осложнений целесообразно в комплекс лечения больных включать иммунотропные лекарственные средства.
Основными показаниями к проведению иммунокорригирующей терапии [5] являются лейкоцито- и лимфопения, изменение числа Т-лимфоцитов, нарушение иммунорегуляторного индекса, снижение противоинфекционного иммунодефицита (В-клетки, МК-клетки, фагоцитоз), изменение экспрессии активационных маркеров (рецептор ИЛ-2 - С025, НЬА-ОН, рецептор трансферрина СБ71).
Современная иммунокоррекция осуществляется по трем основным направлениям [3]:
1. Введение гаммаглобулинов, иммуноглобулинов отдельных классов, лейкоцитарной массы для восполнения дефицита или гемосорбция и иммуносорбция для удаления избытка иммунопатологических продуктов.
2. Применение гормонов и медиаторов иммунной системы (тимические пептиды, миелопид, ин-терфероны, интерлейкины и др.).
3. Фармакологическая коррекция иммуностимуляторами природного происхождения (вакцины, эндотоксины, полисахариды и пр.), синтетически-
ми препаратами (левамизол, диуцифон, полианионы и т.д.).
Для лечения гнойных осложнений оперативных вмешательств ряд авторов применяют стандартные иммуноглобулины, содержащие широкий спектр антибактериальных антител. Введенные внутривенно, иммуноглобулины связывают и нейтрализуют микробные агенты, опсонизируют микробные клетки, инициируют поглощение и переваривание микроорганизмов фагоцитами и оказывают иммуномодулирующее действие [16, 50].
Первым лекарственным веществом, разрешенным в США и других западных странах к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, был левамизол, ранее известный как противоглистное средство [53]. Его с успехом применяли при хирургических инфекциях.
Примером известных лечебных препаратов, обладающих еще и иммуностимулирующими свойствами, является антилепрозный препарат диуцифон [7]. Он эффективен при остром деструктивном аппендиците, остром холецистите и холецистопанкреати-те, септическом шоке, перитоните и других патологиях. Улучшение иммунологических показателей совпадает с улучшением клинического состояния больных, со снижением интоксикации, с благоприятным течением раневого процесса.
Широкое применение в хирургической практике нашли иммунотропные препараты пептидной природы. К иммунотропным лекарственным средствам первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов тимуса: тактивин, тима-лин, тимоптин, тимактид и др. [18-20, 39].
Клиническая и иммунологическая эффективность тактивина показана у больных с гнойно-воспалительными осложнениями при безуспешном лечении традиционными методами и вялом течении гнойного процесса [3, 31], в случаях возникновения гнойносептических осложнений у пострадавших с травмой груди и живота, осложненной массивной кровопо-терей [12].
М.Д. Ханевич и др. [40] рекомендуют для коррекции иммунного статуса больных с реактивной фазой перитонита использовать внутримышечное и эндолимфатическое введение тималина, для больных с токсической — 2-3-кратное внутривенное введение лейкоконцентрата. Эффективность иммуностимулирующей терапии можно повысить сочетанным применением иммуномодулирующих препаратов [44].
В хирургической практике широко используется миелопид, обладающий выраженной биологической активностью и, прежде всего, способностью стимулировать многие звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [24, 33, 34]. Н.С. Богомолова и др. [2, 24] применили миелопид для профилактики осложнений (пневмония, трахеобронхит, медиастинит, нагноение раны).
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения несомненна, они действуют мягко, обладают минимальным побочным действием и до настоящего времени достаточно широко применяются клиницистами для профилактики и
лечения осложнений хирургических вмешательств. Однако у них есть недостаток - трудность стандартизации. Это привело к созданию препаратов второго и третьего поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса — а,-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью [29]. На основе одного из активных фрагментов тимопоэтина были созданы препараты тимо-пентин [53] и иммунофан [6, 21]. Оба препарата хорошо зарекомендовали себя в лечении и профилактике хирургических инфекций [29]. Иммунофан с успехом применяется в настоящее время для лечения хирургических больных с септическим эндокардитом, длительно не заживающими ранами конечностей, с тяжелыми гнойно-некротическими осложнениями хирургических вмешательств, с ожогами.
Гексапептид тимогексин был применен [22] для определения возможности коррекции продукции ФНО у больных с гнойно-септическими осложнениями терминальных состояний. Тимоген является синтетическим дипептидом (глютамил-триптофан), входящим в активный центр тимического гормона химозина. По механизму действия он сходен с другими препаратами тимического происхождения и имеет такой же диапазон клинического применения, включая хирургические гнойно-септические осложнения, длительно не заживающие раны различной этиологии.
Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено обладает препарат галавит — натриевая соль аминофталазина. Гала-вит проявляет свою противовоспалительную активность благодаря способности обратимо ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО - а и ИЛ-1 [1].
Препаратом, влияющим как на иммунорегулятор-ные Т-лимфоциты и антителопродуценты, так и на фагоцитирующие клетки (полиморфно-ядерные лейкоциты и моноциты периферической крови, а также тканевые макрофаги) является полиоксидоний, представляющий собой М-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высокой молекулярной массой. Полиоксидоний обладает адъювантным действием, активно адсорбирует на своей поверхности токсические субстанции, циркулирующие в крови, снижает при совместном введении токсичность ряда лекарственных средств. Высокая клиническая эффективность его показана практически при всех видах хирургических инфекций [4, 10, 17, 27, 28, 39].
С целью коррекции нарушенного иммунного статуса при хирургических вмешательствах применяют также ликопид, главной мишенью которого в организме являются клетки моноцитарно-макрофа-гального ряда [13]. Применение ликопида в хирургической практике показало его высокую эффективность как для профилактики, так и для лечения гнойно-септических послеоперационных осложнений, снижая их частот}' почти в два раза. Ликопид оказывал положительное влияние на гематологические, биохимические и иммунологические параметры — у больных повышалось количество лейкоцитов (в основном за счет нейтрофилов), повышался уровень
гемоглобина, общего белка и альбумина; понижался уровень билирубина, мочевины и креатинина, повышалась функциональная активность фагоцитов, количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов и NK-клеток. Эффективны как таблетированная, так и инъекционная формы лекарства.
В последние годы методы генной инженерии позволяют получать рекомбинантные цитокины в чистом виде. В литературе сейчас достаточно много работ, в которых приводятся результаты клинического применения этих лекарственных средств. Препараты цитокинов обладают свойствами активной и пассивной иммунотерапии, являются средствами заместительного и индуктивного действия [16, 51]. С целью иммунокоррекции в клинической практике применяют сейчас целый ряд препаратов, в том числе беталейкин, ронколейкин и др. Под действием бета-лейкина значительно усиливается поглотительная и переваривающая функции фагоцитов, что определяет возможность применения его при гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессах, развившихся после хирургических вмешательств [30].
Лекарственной формой комплекса естественных цитокинов, продуцируемых лейкоцитами периферической крови человека, является лейкинферон, который обеспечивает активацию всех компонентов иммунной системы — фагоцитоза, Т-и В-лимфоци-тов. Он содержит а-интерферон, ИЛ-1 иТНФ. По данным А.С. Ермолова и др. [12], этот препарат действует в качестве профилактического средства при хирургических вмешательствах лучше тимических пептидов. Накоплен достаточный опыт клинического применения дрожжевого рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина) при гнойно-воспалительной патологии (сепсис, перитонит, панкреатит, остеомиелит и др.). Препарат обладает многофакторной иммунокорригирующей активностью [11]. Противопоказаниями к применению ронколейкина являются некупированный бактериально-токсический шок, де-компенсированная полиорганная недостаточность, а также системная или тяжелая органная аутоиммунная патология [16].
В.А. Козлов и др. [16] в профилактике и коррекции у больных с генерализованной формой хирургической инфекции использовали экстракорпоральную иммунотерапию. Из периферической крови больных выделяли мононуклеарные клетки, активировали их in vitro рекомбинантным ИЛ-2 и затем проводили реинфузию активированных клеток, что позволило авторам снизить летальность до 22% (известно, что процент летальности при этом состоянии составляет 35-80% ) [16].
И.В. Нехаев и др. [26] приводят данные о применении в хирургической практике в лечении 64 больных раком пищевода, желудка и легких грану-лоцит-колониестимулирующего фактора (5 мг/кг массы тела накануне и в 1-2 сут после операции). Результатом этого было снижение тяжести состояния и органных нарушений в 1,5 раза, числа гнойно-септических осложнений в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой.
Одной из возможных причин вторичного иммунодефицита при хирургическом сепсисе может быть
недостаток материала для синтеза ДНК, удвоение которой — обязательный этап в процессе размножения клеток крови. В связи с этим для коррекции иммунных нарушений при хирургическом сепсисе применяют деринат - натриевую соль ДНК из молок осетровых рыб [9]. Фармакологическая направленность дерината заключается в стимуляции репара-тивных процессов, связанных с интенсивным делением клеток, так как основу препарата составляют полимерные фрагменты нативной ДНК.. Иммуномодулирующее действие дерината определяется увеличением числа лимфоцитов более чем в 3 раза, преимущественно В-лимфоцитов и Т-хелперов.
Представителем нового класса лекарственных веществ, предлагаемых для профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений хирургических вмешательств, является иммуномодулятор глутоксим. Являясь структурным аналогом окисленного глутатиона — основного звена антиокси-дантной системы клетки, он регулирует активность антиперекисных тиоловых ферментов, синтез фосфоросодержащих макроэргических соединений, необходимых для нормального функционирования внутриклеточных регуляторных систем [14]. Под влиянием глутоксима активируются процессы фагоцитоза, пролиферации и дифференцировки преимущественно Т-лимфоцитов, усиливается кроветворение.
Большой проблемой в хирургии является заживление послеоперационных ран путем местного применения лекарственных средств и возможное использование с этой целью различных иммунокорректоров. Природные биологически активные вещества с иммуномодулирующим действием стали все чаще использоваться для конструирования ранозаживляющих препаратов [8, 36, 57]. Е.П. Феофилова и др. [35, 36] сообщили о создании препарата микоран на основе нолиаминосахарида хитина, который широко распространен в природе и встречается у дрожжей, мицелиальных грибов, водорослей, гидроидов, моллюсков, насекомых и пр. Ранозаживляющее действие описано для нового иммуномодулирующего препарата су пер лимфа, представляющего собой комплекс цитокинов, обладающих широким спектром биологической активности, направленно регулирующих иммунные процессы и воспаление. Препарат разрешен к применению в качестве средства для лечения раневых процессов различной этиологии, сопровождающихся воспалением, нарушением репарации локальных иммунных механизмов. Авторы настоящего обзора применили с хорошими результатами для заживления послеоперационных ран у онкогинекологических больных крем, содержащий хитозан и пептид из нервной ткани кальмара - тинростим [8]. В растворе для наружного применения предлагают использовать деринат, так как он способствует заживлению инфицированных ран и глубоких ожогов. При гангренозных процессах под воздействием препарата отмечается самопроизвольное отторжение некротических масс в очагах поражения.
Совместная разработка российских и английских ученых — гепон [41] - также предложена для мест-
ного применения при осложнениях хирургических вмешательств, так как он оказывает благоприятное действие на процессы репарации. Местное применение растворов или мази гепона инициирует быстрый рост грануляций. Поверхность язвы или раны быстро эпителизируется или закрывается соединительной тканью.
Таким образом, поскольку каждая хирургическая операция вызывает развитие иммунодефицит-ного состояния той или иной степени тяжести, им-мунотропные лекарственные средства должны обязательно включаться в комплекс лечебных мероприятий таких больных. Как следует из представленного обзора, практически все иммнотерапевти-ческие лекарственные средства дают неплохой эффект. Однако для лечения инфекционного компонента иммунодефицита большинство авторов рекомендует применять в первую очередь иммуномодуляторы с действием, преимущественно направленным на фагоцитарную систему [29]. Это обусловлено двумя обстоятельствами: во-первых, фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерий, которые являются основной причиной возникновения послеоперационных осложнений [52]. Во-вторых, активация клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунной системы.
Все авторы обращают внимание на необходимость предварительного (перед применением иммунокорректоров) обследования иммунного статуса каждого конкретного больного. Оценка параметров иммунограмм позволяет не только выбрать наиболее адекватный метод коррекции, но и оценить динамику и эффективность комбинированного лечения.
Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии вместе с антибиотиком с первого дня применения последнего, чтобы нанести по возбудителю "двойной удар" [38]. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным без учета результатов исследования иммунного статуса. Основанием для их назначения является только клиническая картина болезни.
Заключая обзор материалов, касающихся применения ИТЛС при гнойно-воспалительных осложнениях хирургических вмешательств, следует дать высокую оценку имеющимся в арсенале врачей ИТЛС. Однако дальнейшее развитие этой проблемы, по-видимому, будет идти в направлении создания химически чистых препаратов мягкого действия, аналогов природных соединений эндогенного и экзогенного происхождения.
Литература
1. Абидов М.Т., Пак С.Г., Спесивцев Ю.А. и др. // Бюлл. эксп. биол. 1999. Т.127. Прил. 2. С. 32-36.
2. Богомолова Н.С., Абакумов Р.Н., Степанен-
ко Р.И. и др. // Иммунология. 1991. №1. С. 55-
58. .
3. Булава Г.В., Никулина В,П. // Хирургия. 1996. №2. С. 104-107.
4. Бутаков А.А., Шельцина Т.Д., Патютко М.Ю. и др. // Актуал. пробл. клинич. иммунол.: Тез. докл. Сочи, 1994. С. 108.
5. Винницкий Л.И. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т.45, №12. С. 12-16.
6. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. // Вестник РАМН. 1997. №11. С. 46-48.
7. Голощапов Н.М., Зайка Г.Ф., Зинькович В.И. и др. Метод, рек. Тольятти, 1992.
8. Грицюк Т.Л., Запорожец Т.С., Беседнова Н.Н. и др. // Inf. J. Immunorehabilit. 2003. Т.5, № 2.
С.230-231.
9. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия): Автореф. дис. ...д-ра мед. наук. СПб., 1998. 45 с.
10. Дударев И.В., Сизякина Л.П., Дюжиков А.А. // Иммунология. 2002. №6. С. 342-346.
11. Егорова В.Н., Попович А.М. Ронколейкин в комплексном лечении инфекционных болезней. СПб., 2004. 48 с.
12. Ермолов А.С., Булава Г.В., Абакумов М.М. и др. // Анн. хирургии. 1997. №3. С. 35-58.
13. Иванов В.Т., Хаитов P.M., Андронова Т.М. и др. // Иммунология. 1996. №2. С. 4-6.
14. Кноринг Б.Е., Кожемякин Л.А., Левашев Ю.Н. // Болезни органов дыхания: Сб. резюме XII науч. конгр. М., 2002. С. 228.
15. Козлов В.А., Останин А.А., Леплина О.Ю. и др. // Int. J.Immunorehabilitation. 1997. №6. С. 135-138.
16. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: Пос. для врачей. СПб., 2002. 48 с.
17. Козлов Ю.А. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003. №3. С. 13-19.
18. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Хавинсон В.Х. // Иммунология. 2001. №6. С. 32-34.
19. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. СПб., 1998. 305 с.
20. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Хавинсон
В.Х. // Иммунология. 2001. №6. С. 32-34.
21. Лебедев В.В., Покровский В.И. // Эпид. и инф. болезни. 1999. №2. С. 52-56.
22. Лешин А.А., Писарев В.М., Кремлев С.Г. и др. // Анест. и реанимат. 1993. №2. С. 38-40.
23. Мирошник О.А. // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы: Сб. науч. тр. Омск, 2002. С. 21-32.
24. Михайлова А. А. // Int. J. on Immunorehabil. 1996. №2. С. 27-31.
25. Мурашкин А. А. Иммунологические механизмы, факторы прогноза и профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений у онко-урологических больных: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. 24 с.
26. Нехаев И.В., Свиридов С.П., Мазурина О.Г. и др. // Инфекц. и антимикробная терапия. 2003. Т.5, №1. С. 35-38.
27. Патютко М.Ю. Клинико-иммунологическая оценка применения нового иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических больных: Ав-
тореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996. 28 с.
28. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина, 1988. 256 с.
29. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. и др. // Анестезиология и реаниматология. 1999. №3. С. 61-67.
30. Симбирцев А.С. // Иммунология. 1998. №6.
С. 17-19.
31. Соловьев Г.М., Петрова И.В., Ковалев С.В. Иммунокоррекция, профилактика и лечение гнойно-септических заболеваний. М.: Медицина, 1987. 228 с.
32. Станулис А.И., Гришина Т.И., Кузеев Р.Е. и др. // Новые технологии в клинической медицине, Т.З. М., 1999. С. 23-24.
33. Степаненко Р.Н., Рязанов Н.К., Молдоку-лов О.А. и др. // Иммунология. 1991. №1. С. 44-
47.
34. Турсунов B.C., Махмудов К.Х., Туйчиев Д.А. // Иммунология. 1992. №6. С. 42-43.
35. Феофилова Е.П., Терешина В.М., Меморс-кая А.С. и др. // Микробиология. 1999. Т. 68, №6. С. 834-837.
36. Феофилова Е.П., Немцев Д.В., Терешина В.М. и др. // Прикладная биохимия и микробиология. 1996. Т. 32, №5. С. 483-492.
37. Хаев А.В., Жданов А.В., Иванова А.С. и др. // Аллергология, клиническая иммунология и иммунофармакология. М., 1998. С. 318.
38. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Биопрепараты. 2001. №4. С. 2-5.
39. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. // Леч. врач. 1998. №4. С. 46-51.
40. Ханевич М.Д., Урманчеев А.А., Зайчик В.И. и др. // Хирургия. 1991. №5. С. 25-27.
41. Чадаев А.П., Нурписов А.М. // Фармате-ка. 2004. №16. С. 13-21.
42. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю. и др. // Медицинская иммунология. 1999. Т. 1, №5. С 45-51.
43 .Шевченко Ю.Л., Шихвердиев Н.Н. // Им-мунодефицитные состояния. СПб., 2000. С. 393-409.
44. Ширинский B.C., Жук Е.А. // Иммунология. 1991. №3. С. 7-9.
45. Allendorf J.D., Bessler М., Wielan R.L. et al. // Surg. Endosc. 1977. №11. P. 427-430.
46. Avail A., Hyliner A.I., Dengtson J.P. et al. // Anestesiology. 1997. Vol. 87. P. 511-516.
47. Brocker E.B., Macher E. // Klin Wochencher. 1981. Vol. 59. №23. P. 1297-1301.
48. Doecke W.D., Syrb U., Meinecke A. et al. / / Current Perspectives in Pathophisiology and Therapy; Update Care and Emergency Medicine. Berlin.Heidelberg: Springer Verlag, 1994. 550 p.
49. Ertel W., Faist E., Westle C. et al. // Arch. Surg. 1989. Vol. 124, №12. P. 1437-1442.
50. Faist E., Ninnemann J., Green D. Immune consequences of trauma, shock and sepsis. Springer -Verlag Berlin, Heidelberg. New York, London, Paris, Tokyo, Hong-Kong. 1989. 550 p.
51. HankJ. A., SurfusJ., Gan J. et al. // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5, №2. P. 59-68.
52. Haupt W., RieseJ., Mehler C. et al. // Dig. Surg. 1998. Vol. 15, №2. P 102-104.
53. Hadden J.W. // Immunol. Today. 1993. Vol.
14. P. 275-280.
54. Japans Unitica commerciazes new chitin product // Bioprocess. Technol. 1988. Vol. 10, №8. P.4.
55. Maruna P., Gurlich R., Frasco R. et al. // Rozhl. Chirurg. 2000. Vol. 79, №12. P. 589-595.
56. Meert K. L., Ofenstein L.P., Genyca C. et al. // J. Trauma. 1996. Vol. 40, №6. P. 901-906.
57. Nishimura K., Nishimura S., Seo H. et al.// J. Biomed. Mater. Res. 1986. Vol. 20. P. 1359-1372.
58. Volk H-D., Docke W-D., Reinke P. et al. // Interferon- gamma in infections and immunoparalysis. Greece, 1995. P. 625-631.
59. Zellweger R., Ayala A., De Maso C.M. et al. // Shock. 1995. №4. P. 149-153.
□ □□
