CC BY
215
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Иммунодефицитные инфекционные болезни
проф. Новиков Д.К., проф. Новиков П.Д., проф. Новикова В.И.
Витебский государственный медицинский университет ордена Дружбы народов
Представление о том, что инфекция - процесс, полностью зависимый от микроорганизма, доминирует в сознании врачей. Те же важнейшие нарушения в системе иммунитета организма, которые предшествуют ей, т.е. иммунодефициты, - игнорируются. Отсюда и главная лечебная доктрина - любыми способами уничтожить микроорганизм, что вызывает появление все более резистентных его вариантов, а попытки «стерилизации» макроорганизма индуцируют дисбиозы и хронические формы иммунопатологии.
Зависимость инфекций от иммунитета
После того как в 1941 г. Я. Флемингом был открыт пенициллин и показана его эффективность при инфекциях, ассоциированных с бактериями, в медицине окончательно утвердилась концепция, согласно которой основным средством лечения инфекций являются противомик-робные препараты.
Несмотря на определенные успехи их применения, в последние десятилетия накапливается все больше данных об их неэффективности и угрожающе нарастающей резистентности к ним микробов. В связи с этим необходима новая стратегия борьбы с инфекциями.
Инфекционные болезни - это обширная группа заболеваний человека, вызываемых патогенными вирусами, бактериями, риккетсиями, грибами и простейшими у чувствительных макроорганизмов [5]. Они - ведущая причина смертности в мире: ежегодно погибает около 17 миллионов человек. Появились новые инфекции - ВИЧ-инфекция, лихорадка Эбола, атипичная пневмония и др. Отмечается активация известных ранее болезней -туберкулеза, гепатитов, малярии в связи с изменчивостью микроорганизмов и модуляцией иммунореактивности людей в сторону повышения их чувствительности.
Взаимодействие между системой иммунитета и микроорганизмом может либо не иметь последствий, либо привести к колонизации им тканей, что проявится широким спектром клинических вариантов инфекционного процесса [5].
Инфекция (инфекционный процесс) -патологический процесс в организме, возникающий вследствие взаимодействия между патогенным микроорганизмом и клетками и тканями неиммунного, чувствительного макроорганизма, сопровождающийся размножением микроорганизма, изменением реактивности мак-
роорганизма, повреждением тканей [13]. Инфекция - это один из возможных результатов взаимодействия микро- и макроорганизма. Другой, вероятно, более частый, - естественная резистентность, возникновение иммунитета или его усиление (при наличии).
Хотя индукция и интенсивность инфекционного процесса зависят от дозы, вирулентности, пути проникновения возбудителя, однако главным является степень недостаточности естественного или приобретенного иммунитета макроорганизма. Именно недостаточность иммунитета - относительный (к данному возбудителю) или абсолютный иммунодефицит - в каждой конкретной ситуации служит определяющим фактором развития инфекции (рис. 1).
Главное условие возникновения инфекционного процесса - восприимчивость макроорганизма, т.е. недостаточность его иммунитета (иммунодефицит), когда даже условно-патогенный микроорганизм может вызвать инфекцию. Высоковирулентный возбудитель, проникший во внутренние среды организма, может преодолеть резистентность нормального, но не иммунного к нему макроорганизма [11, 13].
Инфекционная болезнь, таким образом, - это прежде всего иммунодефи-цитная болезнь у индивида, когда пато-генность проникшего инфекта больше его «иммунитетных возможностей» в момент заражения.
Способность организма человека противостоять различным микроорганизмам обусловлена двумя механизмами: неспецифической противоинфекцион-ной резистентностью, которая сразу направлена на множество инфекционных агентов, и развитием специфического приобретенного иммунитета к конкретным микроорганизмам.
Связь инфекций, «вызываемых» условно-патогенными микроорганизмами,
с иммунодефицитом очевидна, так как только при его наличии возможна их экспансия. Именно недостаточность противовирусного или антибактериального иммунитета позволяет размножаться микроорганизмам - аутологичным или поступившим извне.
Облигатно-патогенные бактерии особо опасных инфекций (чумы, сибирской язвы и др.) обладают высокой вирулентностью, факторами подавления и преодоления естественных барьеров иммунитета нормального, но неиммунного к ним организма (относительный иммунодефицит). Для защиты от них требуется предварительная активация системы иммунитета (СИ), индукция антител и/или иммунных Т-клеток, т.е. создание иммунитета, тогда и эти бактерии не могут его преодолеть.
Результатом взаимодействия микробов и макроорганизма может быть нестерильный иммунитет, когда факторы па-тогенности и иммунитет уравновешены; стерильный иммунитет - освобождение от инфекта; инфекция - размножение вирулентного микроба. Только при поступлении в здоровый организм большой дозы высоковирулентных микроорганизмов могут преодолеваться его защитные барьеры и иммунитет, когда соотношение инфицирующей дозы на единицу защитного фактора, например на один фагоцит, будет превышать какой-то критический уровень и фагоцит не в состоянии поглотить и переварить данное число микробов. В такой ситуации ([доза + вирулентность] > [барьеры + иммунитет]) наблюдается относительный иммунодефицит, что характерно для особо опасных бактериальных инфекций (чумы, сибирской язвы, холеры), некоторых вирусных инфекций (бешенство, геморрагические лихорадки и др.). Однако даже при развитии эпидемий чумы в древности, часть людей оставались здоровыми за счет повышенной естественной резистентности и иммунитета. После эффективной вакцинации высоковирулентные микроорганизмы уже не могут преодолеть приобретенный (адаптивный) иммунитет (см. рис. 1).
Условно-патогенные микробы вызывают инфекции у людей с дефектами в системе иммунитета, когда для этого достаточно небольшой дозы микроорганизмов,
Рисунок 1
Зависимость инфекций от иммунитета
Состояние иммунитета
Невакцнниро-ванные
В акцинир о ванные
Иммуноде-фициише
Иммунные
Патоге-нноетБ, микробов
вирулентность
Шкала баллов
Отно сительнын дефицит
Инфмдани
Норма
Абсолютный дефицит
Чума, сибирская язва, сифилис, столбняк, газовая гангрена, холера. ооррелиозы ВИЧ, бешенство, геморрагические лихорадки
100
90
ВО
Инфекции
Адаптив-
но сгвак-
ЦШШЫН
иммунитет
Менингококки, шигеллы. СаЛЬМОНеЛЛЫ
Грипп, гепатиты, корь, полиомиелит
Мико бактерии, стафилококки, стрептококки, ней серии .Легконеллы, хламидии мнко-итазмы, эшерихии Аденовирусы, герпесвирусы Грыоы
Состояние иммунитета определяет возможность развития инфекций: высоковирулентные (условно 80-100 баллов) микробы могут вызывать инфекции при относительном и абсолютном иммунодефицитах у неиммунных, невакцинированных людей. Бактерии, вирусы, грибы с низкой вирулентностью (10-30 баллов условно) могут размножаться только при абсолютном иммунодефиците. Вакцинированные, иммунные - резистентны даже к высоковирулентным микробам. Врожденный иммунитет обеспечивает резистентность к условно-патогенным микробам, если не возникает относительный иммунодефицит.
Рисунок 2
Антигенраспознающая и элиминирующая сеть клеточных рецепторов и свободных молекул системы иммунитета
Иммунодиагностика Иммунокорригирующая терапия
взаимодействия
Структуры специфического приобретенного иммунитета
Структуры врожденного иммунитета
Антитела ВОР ТОР Н1_А Н1_А11 Ой1 ЕКР 1дРсР Рецепторы Т1_Р Адгезины лейкоцитов ХемоР МСБ, СРБ Естественные антитета Дендритные клетки Комплемент Адгезины эпителия
взаимодействия
Структуры и факторы СИ представлены в виде слоев полусферы, внешний слой которой - адгезины эпителия и другие структуры врожденного иммунитета первыми встречают инфекты и антигены, и лишь на следующем этапе активируются структуры приобретенного иммунитета: Т-клетки, В-клетки и антитела. В каждой структуре (слое) возможен дефект, служащий причиной инфекции. Его необходимо диагностировать и корректировать. Сокращения: МСБ - маннансвязывающий белок; СРБ - С-реактивный белок; ХемоЯ - хемо-рецепторы лейкоцитов;ЛЯ - То11-подобные рецепторы; ¡дРоЯ - рецепторы, связывающие иммуноглобулины; ЕК - естественные киллеры; Сй1 - молекулы, распознающие непептидные структуры; Н1Л! и ПИЛИ - человеческие лейкоцитарные антигены, связывающие пептиды; ТСЯ - Т-клеточные, ВСЯ - В-клеточные антигенспецифические рецепторы. Каждая структура (слой) взаимодействует с другими.
не инфицирующей людей с нормальной системой иммунитета, т.е. при наличии абсолютного иммунодефицита.
Иммунодефицит (ИД) - относительный или абсолютный - главная причина инфекций, так как при повышении, стимуляции иммунитета после вакцинации возникает резистентность ко многим высоковирулентным возбудителям. Так, путем вакцинации населения была ликвидирована оспа, уносившая миллионы людей, индуцируется невосприимчивость к кори, полиомиелиту, гриппу, гепатиту В, клещевым энцефалитам, желтой лихорадке и другим инфекциям [17]. Это доказывает, что даже высоковирулентные возбудители не могут преодолеть предварительно мобилизованные иммунитетные барьеры организма. Следовательно, вирулентность возбудителей инфекций не абсолютна, и организм с достаточно высокой степенью специфической и неспецифической активности СИ, т.е. иммунный, в состоянии противостоять ей. Отсюда следует, что резистентность, иммунитет организма, а не вирулентность возбудителя служит определяющим фактором развития любой инфекции. Поэтому инфекционные болезни следует рассматривать как «имму-нодефицитные инфекционные болезни» или «иммунодефицитные болезни с клиникой инфекций». Основой стратегии их профилактики и лечения должно быть повышение невосприимчивости, активация иммунитета восприимчивого организма.
При относительном ИД в здоровом неиммунном организме на инфект развивается острая воспалительная реакция и иммунный ответ, который при лечении и выздоровлении нейтрализует его, после чего обычно возникает адаптивный иммунитет. Если этого не происходит, относительный ИД может стать абсолютным, что приводит к тяжелому исходу. Попытки оценивать острую инфекционно-воспали-тельную реакцию как нормальный ответ и как бы «физиологическое состояние» [7] - то же самое, что считать больного здоровым, а смерть от такого острого воспаления - естественной смертью. Нормальная, физиологическая, работа СИ обеспечивает нейтрализацию инфектов, патогенов без клинических синдромов воспаления и развития генерализованной иммунной реакции, на уровне местных, врожденных или приобретенных факторов иммунитета, как это и происходит в иммунном организме после вакцинации или перенесенной ранее инфекции.
С этих позиций антимикробная терапия (противовирусная, противобак-териальная) имеет значение, с одной
стороны, как способ уменьшения инфицирующей дозы возбудителя, приближающий ее к относительно недостаточному иммунитетному барьеру, а с другой, - как средство получения антигенов и липо-полисахаридов разрушенных микробов, стимулирующих иммунитет и повышающих этот барьер.
Поэтому даже при персистенции многих условно-патогенных вирусов и бактерий в организме не всегда наблюдается инфекция, если нет ИД.
Следовательно, без иммунодефицита нет инфекции, а она есть клиническое проявление иммунодефицитной болезни (ИДБ).
Комплекс клеточных структур и факторов естественного врожденного иммунитета (рис. 2) может полностью элиминировать микроорганизмы без развития специфического иммунного ответа. В этот комплекс входят гуморальные факторы: лизоцим, С-реактивный белок (СРБ), маннансвязывающий белок (МСБ), комплемент (альтернативный путь активации), трансферрин, а также лейкоциты (ней-трофилы, макрофаги), которые выделяют ранние цитокины - ФНОа, ИЛ-1, ИНФу и др., активирующие все клетки СИ.
Естественные антитела В1-лимфоци-тов серозных полостей - важный фактор врожденного иммунитета. Антитела классов 1дМ и в1дА, образуемые ими, осуществляют врожденный антибактериальный иммунитет, в первую очередь, против бактерий кишечника, а также капсуло-образующих микробов (пневмококков, гемофильной палочки). 1дМ-антитела оказывают комплементзависимую цито-токсичность, а э1дА опсонируют до 90% бактерий тонкого кишечника, препятствуя их адгезии к эпителию. Эти антитела исходно специфичны к распространенным антигенам бактерий: фосфорилхолину, полисахаридам и липополисахаридам (ЛПС).
Представляющие врожденный клеточный иммунитет у5-Т-клетки во многом определяют резистентность мышей к M.tuberculosis, дефицитные по ним мыши быстро погибают от этой инфекции [24].
Специфический приобретенный иммунный ответ развивается в макроорганизме против антигенов возбудителя, его токсинов и других продуктов жизнедеятельности или против антигенов вакцин и анатоксинов. В результате такого взаимодействия клетки СИ, в первую очередь макрофаги, дендритные клетки, распознают чужеродные антигены уже в местах их первичного внедрения и запускают иммунный ответ.
В зависимости от химической природы антигенов возбудителя, внутри- или внеклеточной его локализации и других факторов иммунный ответ макроорганизма может происходить с преобладанием Т-клеточного или антительного В-клеточного иммунитета с образованием вначале 1дМ, а затем ^ и 1дА антител. После элиминации возбудителя клоны эффекторных клеток под влиянием супрессии иммунного ответа уменьшаются и остаются долгоживущие клетки памяти, обеспечивающие длительный, а при некоторых инфекциях - пожизненный иммунитет.
Приобретенный иммунитет к бактериальным инфекциям различается по механизмам в зависимости от факторов пато-генности возбудителя. В одних случаях, когда бактерии выделяют токсины или чувствительны к антителам, он эффективен: в других - неэффективен, например при индукции антител к внутриклеточным бактериям; в третьих, при выделении избытка цитокинов, иммунный ответ повреждает собственные ткани.
Бактериальные инфекции, которые зависят от продукции экзотоксинов, индуцируют антитоксический иммунитет (дифтерия, столбняк, ботулизм и др.). Ведущая роль в нейтрализации токсинов принадлежит 1дМ и ^-антителам. 1дМ-антитела в крови выявляются уже через 48 часов после заражения и достигают пика через 7-10 дней (при инфекциях - позже) [9]. Затем преобладают ^-антитела.
Основным механизмом антибактериальной защиты является фагоцитоз [16, 21]. В иммунном организме эффективность фагоцитоза повышается за счет оп-сонизирующего действия специфических 1дМ и ^-антител, взаимодействующих Fab-фрагментами с антигенами на поверхности бактерий и одновременно с Fc-рецепторами на мембранах фагоцитов. Это приводит к окислительному взрыву и активации других бактерицидных систем фагоцитирующих клеток [18].
Активация системы комплемента комплексами «антитела-бактерии» приводит к разрушению липопротеиновых оболочек грамотрицательных бактерий, особенно нейссерий, а также к высвобождению анафилотоксинов, которые стимулируют дополнительный приток из плазмы крови гуморальных компонентов иммунитета и вызывают хемотаксис по-лиморфноядерных лейкоцитов, осуществляющих фагоцитоз.
Во всех секретах 1дА, связавшись с бактериями, предотвращает их адгезию к поверхности слизистой. Секреторная
система иммунитета защищает контактирующие с внешней средой слизистые оболочки. 1дЕ, связанные с тучными клетками слизистых оболочек, могут стимулировать аллергическое воспаление с участием лейкоцитов.
Внутриклеточно паразитирующие бактерии: микобактерии туберкулеза, бруцеллы, сальмонеллы и др., а также риккетсии, хламидии и микоплазмы отличаются повышенной устойчивостью к гибели после фагоцитоза. Они защищаются от механизмов уничтожения, подавляя слияние фагосом с лизосомами, образуя наружную оболочку или выходя из фагосом в цитоплазму. Эти бактерии уничтожаются механизмами Т-клеточ-ного иммунитета и активированными макрофагами [10, 24]. Специфические цитокин-продуцирующие Т-хелперы при контакте с зараженными макрофагами выделяют у-интерферон, активирующий естественные киллеры (ЕК) и макрофаги, которые становятся после этого более эффективными, что наблюдается и при противовирусном иммунитете [21, 24]. Однако важнейший механизм - это индукция активности Т-киллеров, которые разрушают инфицированные клетки и делают доступными бактерии для других бактерицидных факторов, в том числе для активированных макрофагов.
Продукты разрушения бактерий, в частности ЛПС, индуцируют запуск цито-кинов (ИЛ-1, ФНОа и др.), которые участвуют в развитии эндотоксинового шока и «безмикробного» сепсиса.
Инфекционный процесс сопровождается аллергическими реакциями немедленного и замедленного типа [6, 8]. Изменение реактивности в виде аллергии или парааллергии (неспецифической повышенной реактивности) может предшествовать инфекции и видоизменять течение последней в начальной фазе ее развития. В других случаях организм сенсибилизируется в ходе самой инфекции, что приводит к возникновению последовательно развивающихся аллергических фаз заболевания.
Таким образом, аллергические реакции различного типа при инфекциях отражают иммунологические процессы, не всегда связаны с резистентностью и нередко отягощают течение инфекции [8].
Резистентность к вирусам в иммунном организме, например после вакцинации вирусными вакцинами, при прочих равных условиях с неиммунным организмом по неспецифической резистентности, зависит от наличия специфических факторов иммунитета - 1дМ, секреторных 1дА-
антител, возможно, ^-антител, а также иммунных Т-киллеров [12, 13, 24].
Исход борьбы «вирус - организм» зависит от скорости и динамики синтеза антител и развития иммунного ответа в целом. При острой сублетальной инфекции у мышей, вызванной вирусом гриппа, Т-хелперы активируются через 24-36 ч, Т-киллеры - 2-3 дня, 1дМ появляются на 5-6-й день, IgG и 1дА - на 8-9-й; пик концентрации вируса в зависимости от дозы инокулята достигает пика уже к 3-6-му дню [13, 24].
Комплемент нейтрализует некоторые вирусы, покрытые антителами. Без антител он способен инактивировать вирусы, имеющие рецепторы для С^ комплемента (ретровирусы и др.), связывая который, они активируют классический путь его активации.
Важным фактором противовирусного иммунитета служат вирусспецифические Т-киллеры. Вирус-специфические Т-клет-ки находят как при иммунитете, так и при персистирующей инфекции, однако для иммунитета количество их должно быть достаточным. Так, в крови больных, выздоравливающих от инфекционного мононуклеоза имелось 2250-8200 CD8+-Т-клеток (35% HLA-DR+CD8+ и 34-60% CD45RO+CD8+) в 1 мкл специфичных против вируса Эпштейн-Барр, что было достаточным для развития иммунитета [13, 24].
При персистирующих инфекциях в крови имеется от 1 до 10% распознающих антиген CD8+ Т-лимфоцитов [12, 24].
Вирусы могут изменять и угнетать иммунный ответ [12, 21]. Механизм нарушения иммунореактивности при вирусных инфекциях может быть обусловлен:
- размножением вируса и разрушением части клеток (лимфотропные вирусы: Эпштейн-Барр трансформируют В-лимфоциты, а ВИЧ разрушает CD4 Т-лимфоциты; вирусы краснухи, ветряной оспы, герпеса, полиомиелита подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов);
- активацией макрофагов с выделением ими цитокинов, изменяющих реактивность (ВИЧ-вирус и др.), подавлением экспрессии Н1_А^ антигенов на антиген-представляющих клетках, нарушением адгезии, кооперации клеток в иммунном ответе (ВИЧ, вирусы гепатитов, гриппа и др.);
- апоптозом, индуцированным вирусом, некоторых субпопуляций клеток, особенно Т-хелперов; стимуляцией дисбаланса между Тх1 и Тх2, приводящего к развитию иммунодефицита или аллергии (вирус гриппа, аденовирусы, вирус кори и др.);
- цитокиноподобным действием вирусных пептидов, связыванием цитоки-
нов вирусными белками, подавлением их синтеза (цитомегаловирус, вирусы гепатита и др.);
- подавлением бактерицидности ней-трофилов (вирусы кори, гриппа);
- поликлональной активацией Т- и В-лимфоцитов вирусными суперантигенами, угнетающей противовирусный ответ и вызывающей аутоиммунные реакции.
Поэтому вирусы индуцируют иммунопатологические процессы. Комплексы «вирусный антиген - антитело» повреждают сосуды, вызывая васкулиты, которые наблюдаются при многих вирусных инфекциях. В сезон гриппа увеличивается количество инфарктов, а вакцинация против него уменьшает частоту сердечно-сосудистой патологии [13].
Иммунодефицитные болезни с клиникой инфекций
Иммунодефицитная болезнь - врожденная, генетическая или приобретенная структурная и/или функциональная недостаточность какого-то звена в системе иммунитета, клинически проявляющаяся рецидивами инфекции, вызванной вирусами, бактериями, грибами, паразитами [13].
Абсолютный иммунодефицит - генетический и/или лабораторный признак дефекта (недостаточности) звена иммунитета, с клиническими проявлениями или без них; относительный иммунодефицит - недостаточность иммунитета нормального, но неиммунного организма к высоковирулентным возбудителям.
Не рекомендуются неопределенные понятия: «иммунодефицитное состояние», «иммунологическая недостаточность» [3, 7], так как их нельзя диагностировать или лечить как болезнь.
Общие признаки иммунодефицитной болезни
1. Наличие острого или рецидивирующего (хронического) инфекционного процесса любой локализации.
2. Выявление вирусов, условно-патогенных бактерий и/или грибов в очаге поражения.
3. Клинические признаки - стигмы, характерные для первичных иммуноде-фицитов у детей.
4. Наличие причин (иммуносупрес-сивных факторов), вызвавших приобретенную ИДБ.
5. Лабораторные признаки иммунодефицита, подтвержденные в динамике.
6. Эффективность иммунокорригиру-ющей терапии.
Два последних (5, 6) признака являются дополнительными, вспомогательными, - для диагноза достаточно двух первых
признаков в сочетании с 3-м и 4-м или даже без такого сочетания.
Основная концепция
Причиной любых инфекций, вызываемых условно-патогенными бактериями и грибами, служит абсолютный иммунодефицит - недостаточность конкретных звеньев системы иммунитета.
Вирусы и большие дозы особо опасных, высоковирулентных бактерий могут преодолевать естественные иммунитет-ные барьеры нормального, но не иммунного организма, создавая относительный иммунодефицит.
Следствия
1. Нет инфекции без иммунодефицита.
2. Необходимо не только диагностировать инфекцию и выявлять возбудителя, но и определять вид иммунодефицита.
3. Наличие инфекции требует не только антимикробной терапии, но и иммуно-коррекции дефицита иммунитета.
Основным клиническим признаком ИДБ является наличие инфекционного синдрома в виде конкретных клинических форм - с рецидивами и обострениями инфекций, вызываемых патогенными или условно-патогенными микроорганизмами: вирусами, бактериями, грибами, паразитами. Инфекционные синдромы могут сочетаться с синдромами гиперактивации СИ - аллергическими и аутоиммунными. Сыпь при инфекциях - тоже проявление аллергии.
Различают первичные и вторичные иммунодефициты (ИД) и соответственно иммунодефицитные болезни, которые, как и инфекции, имеют острое, подост-рое и хроническое течение.
Первичные ИД - это генетические аномалии, обычно клинически манифестируются у детей, но иногда (например, дефицит с1дА) - только у взрослых. Вторичные ИД возникают у клинически здоровых людей под влиянием различных причин, правда, у многих из них можно выявить генетическую предрасположенность к развитию иДб. Причины вторичных иммунодефицитов:
1. Экологические неблагоприятные воздействия на организм и систему иммунитета (физические, химические, биологические).
2. Заболевания, поражающие систему иммунитета:
- вирусные (чаще);
- бактериальные инфекции, паразитарные инвазии;
- аллергические и аутоаллергичес-кие, онкологические;
- нарушения обмена веществ, пролиферации клеток и потеря белка;
- прочие тяжелые заболевания.
3. Иммунодепрессивные методы лечения:
- лекарственная иммуносупрессия;
- лучевая и другие виды энергии в больших дозах;
- хирургические вмешательства и наркоз;
- реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллотрансплантации костного мозга.
4. Физический и эмоциональный стресс.
5. Недостаточное питание и истощение (белковая, жироуглеводная, витаминная, микроэлементная недостаточность).
6. Профессиональные вредные факторы (химические, физические, психоэмоциональные).
7. Возрастные: недоношенность детей и патология старения («синдром пожилых»).
Среди как первичных, так и вторичных иммунодефицитов можно выделить структурные и функциональные.
Структурные ИД:
- органные - при отсутствии или недостаточности органа иммунитета (аплазия тимуса, аспления, вторичные постспленэктомический и посттонзилло-эктомические синдромы);
- клеточные - при отсутствии или неполноценности клеток системы иммунитета, вследствие недодифференцировки какой-то популяции;
- макромолекулярные - при отсутствии или неполноценности макромолекул (рецепторов, цитокинов), из-за дефектов генов или подавления экспрессии;
- субмолекулярные - при изменении строения отдельных пептидных цепей рецепторов и цитокинов из-за генных мутаций;
- точечные генные, приводящие к изменению последовательности или замене отдельных аминокислот в пептидах (замена триптофана на аргинин в у-цепи ИЛ2Ry и рецепторах других цитокинов).
Функциональные ИД:
- «функционально-генетические», возникшие в связи с изменением активности генов цитокинов или их и других клеточных рецепторов (первичные ИД -наличие аллельных вариантов генов, мутации интронных областей, вторичные - изменение активности генов под влиянием вирусов и других агентов);
- функционально-клеточные, появляющиеся из-за нарушений функциональных взаимодействий клеток СИ;
- функционально-органные и межсистемные, развивающиеся из-за нарушений регуляции и взаимодействий
между различными органами СИ, а также нервной и эндокринной системами.
Эти уровни дефектов СИ во многом определяют методы и тактику диагностики ИДБ. При структурных генных дефектах точная локализация дефекта определяется не только отсутствием конечного продукта (например, ^2), но структурным генетическим анализо2м клеток-продуцентов.
При органопатологии СИ (аплазии органа) достаточно клинического обследования. Функциональные дефекты на уровне активности генов могут выявляться по конечным их продуктам (например, цито-кинам), а органные - по изменению количества органоспецифических продуктов (например, ферментов, медиаторов).
Инфекционные заболевания и синдромы различной локализации - главные клинические «маркеры» иммунодефици-тов, служат клиническими проявлениями («масками») иммунодефицитной болезни. Они представлены двумя большими группами.
I. ИДБ с клиникой инфекционных заболеваний, вызываемые вирулентными возбудителями, возникают на фоне относительного иммунодефицита
II. Клинические «маски» ИДБ, ассоциированные с условно-патогенными микробами, причиной которых обычно является абсолютный иммунодефицит:
- острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей и легких;
- очаги инфекции различной локализации (пиодермии, отиты и др.);
- рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания;
- рецидивирующий герпес кожи и слизистых оболочек;
- хронические гастроэнтеропатии и диареи неясного генеза;
- длительный субфебрилитет и лихорадка неясного генеза; синдром мальаб-сорбции;
- рецидивирующие грибковые поражения слизистых оболочек рта, кишечника, легких;
- лимфоаденопатии, тонзиллиты; гипоплазия лимфоузлов;
- тимомегалия; гиперплазия или гипоплазия вилочковой железы;
- атопический дерматит с пиодермией, крапивница и отек Квинке, аллергические заболевания, осложненные инфекцией;
- гепатомегалия, спленомегалия;
- неадекватные реакции на традиционные методы лечения и профилактику рецидивов заболевания и вакцины (БЦЖ и др.);
- признаки повышенной утомляемости, усталости, слабости, нарушение сна;
- аутоаллергические заболевания, осложненные инфекцией;
- лимфо- и миелопролиферативные заболевания, злокачественные опухоли.
Эти клинические формы можно объединить в следующие группы ИДБ:
1. Первично связанные с повреждением барьеров кожи и слизистых оболочек (фурункулезы, дерматиты, бронхолегоч-ные, желудочно-кишечные, урогениталь-ные инфекции).
2. Первично обусловленные поражением клеток системы иммунитета (вирусами, иммунодепрессантами, профессиональными факторами и др.).
3. Комбинированные.
Локализацию ИД в некоторых случаях можно определить клинически (табл. 1, 2).
Клинико-лабораторные признаки ИДБ:
• снижение числа лейкоцитов всех типов (лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов), иногда лейкоцитоз некоторых из них (эозинофилия, моноцитоз и др.);
• снижение общего уровня комплемента (С50), гипогаммаглобулинемия при электрофорезе сыворотки крови;
• уменьшение или отсутствие тени вилочковой железы при рентгенографии у детей.
• наличие конкретных микроорганизмов в экссудатах, крови.
Возникшая ИДБ с клиникой инфекции сопровождается дальнейшим угнетением иммунитета. Примером могут служить ИДБ с клиникой хирургической инфекции:
- для гнойной инфекции характерны признаки общей вариабельной им-мунодефицитной болезни, при которой отмечаются различные, обычно комбинированные дефекты СИ: фагоцитоза, гуморального и клеточного звеньев иммунитета, цитокиновой сети;
- сепсис - сильнейшая провоспали-тельная активация клеток СИ (макрофагов, нейтрофилов, Тх): запускается цито-киновый каскад, увеличивается уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6 и др.) на фоне снижения ИЛ-10, активируется комплемент, что обусловливает повреждение эндотелия сосудов, клеток нервной и эндокринной систем и приводит к полиорганной недостаточности и тяжелой иммунодепрессии - параличу;
- при остром разлитом гнойном перитоните, абсцессе легкого, остром аппендиците угнетаются метаболические, бактерицидные и рецепторные системы нейтрофилов, что определяет развитие бактериальных ИД;
- рецидивирующие инфекции слизистых оболочек дыхательных путей,
Таблица 1| Клинические признаки различных иммунодефицитов
Признаки
Т-клеточных ИД В-клеточных ИД фагоцитарных ИД
Вирусные инфекции Кожно-слизистый кандидоз (персистирующий более 6 месяцев) РТПХ с алопецией, эритродермией (после трансплантации костного мозга или переливания крови) Стигмы - признаки первичных Т-клеточных дефицитов Лимфопения с дефицитом малых лимфоцитов СПИД-подобные синдромы Рецидивирующие пиогенные инфекции Персистирующая гиперплазия лимфатических узлов кишечника Повторные эпизоды гнойно-септических заболеваний Рецидивирующие абсцессы (дефект киллинга) Локальные бактериальные инфекции (нарушение хемотаксиса)
Таблица 2| Дефекты, на которые указывает инфицирование некоторыми условно-патогенными микроорганизмами
Микроорганизмы Дефектная система
Haemophilus influence Str.pneumonia Staph.aureus !дА+!д02 (отиты, хронические бронхиты) Уничтожение бактерий фагоцитами Антитела, С3-компонент комплемента
Neisseria С6-С9-компоненты комплемента
Salmonella (носительство) ^дА
БЦЖ (диссеминация) Клеточный иммунитет
Candida Клеточный иммунитет
кишечника и других органов часто обусловлены недостаточностью в1дА;
- преимущественная активация Тх2 при бактериальных внутриклеточных инфекциях может быть одной из причин возникающей вторичной иммунодефи-цитной болезни (ВИБ), так как антитела неэффективны;
- гнойные инфекции барьерных тканей -кожи и слизистых оболочек обычно возникают при дефектах местного иммунитета;
- некоторые формы гнойной инфекции развиваются на фоне гиперреактивности - аллергии к бактериальным и другим антигенам: острый аппендицит, острые панкреатит, холецистит и др;
- недостаточность гуморальных и клеточных факторов естественного врожденного иммунитета, служащих первым барьером на пути бактерий, является одной из основных причин развития гнойной инфекции. Дефициты лизоцима, СРБ, МСБ, опсо-нинов, факторов комплемента, гистатинов и других бактерицидных веществ могут быть основой возникновения инфекции.
Диагностика иммунодефицитных болезней
Широко распространены бактериологическая, иммунологическая (антитела, антигены) и генная диагностика инфекций. Однако состояние СИ при этом не тестируется. Для выявления ИД используются методы оценки иммунного статуса [14, 20]:
I этап. Клинико-лабораторное обследование. Предварительный диагноз иммунопатологии.
II этап. Оценка иммунодефицитного статуса - 1-й уровень:
- определение процента и абсолютного количества Т-лимфоцитов методами с мАТ к CD3, CD4, CD8, CD25
- определение В-лимфоцитов (CD19, CD22, CD72 или 1д+В);
- определение 1д G, М, А, Е в крови и в1дА в слюне;
- фагоцитоз, НСТ-тест нейтрофилов крови;
- определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
- антитела против распространенных бактерий и вирусов;
- определение гемолитической активности комплемента (С50) и/или его компонентов;
- внутрикожные пробы с распространенными антигенами бактерий и грибов (туберкулин, стрептокиназа и др.).
III этап (по показаниям):
- определение ферментов, отсутствующих при первичных ИД (аденозиндеза-миназы, пуриннуклеозидфосфорилазы, альфафетопротеин при атаксии; гранул лейкоцитов при гранулематозной болезни);
- оценка интерферонового статуса: концентрация интерферонов в крови; уровень интерферона-а и у в культуре лимфоцитов крови после стимуляции;
- Н1_А-типирование;
- выявление цитокинов, в крови методом ИФА и в клетках СИ - методами проточной цитометрии;
- определение общей у-цепи рецепторов цитокинов при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД) методом проточной цитометрии.
Принципы лечения иммунодефицитных болезней
Лечение первичных тяжелых ИД и синдромов после уточнения диагноза должно проводиться в специализированных центрах. В России предложены стандарты их лечения с учетом механизмов развития [4].
Необходимо соблюдать общие принципы лечения ИДБ и обосновывать адекватную терапию [4, 22, 23].
Терапия больных с иммунодефицит-ными болезнями включает [25, 26]:
1) устранение симптомов клинических синдромов, в том числе инфекционных;
2) коррекцию самого иммунодефицита;
3) профилактику рецидивов и осложнений иммунодефицита.
Каждое из этих направлений требует своих методов и подходов. Поэтому схемы лечения ИДБ - это комплекс медикаментозных и немедикаментозных мероприятий.
Терапия инфекционных осложнений. Так как ИДБ проявляются инфекционными осложнениями, противомикробная терапия занимает ключевое место в их лечении. Выбор препаратов зависит от вида микрофлоры и особенностей ИД. Часто бывает необходима комплексная терапия из-за наличия ассоциаций микроорганизмов.
Антибактериальная терапия по существу является иммуностимулирующей. Бактерии, которые разрушаются антибиотиками, выделяют большое количество липополисахаридов (ЛПС) клеточной стенки, которые являются мощными стимуляторами СИ, активируя в первую очередь макрофаги, выделяющие цитокины
(ИЛ-1, ФНОа и др.), что при нормальном ответе сопровождается лихорадкой. Так как антибактериальная терапия в большинстве случаев является эмпирической, то часто разрушаются аутологичные бактерии, «невиновные» в патологическом процессе, в первую очередь - кишечная палочка. Однако, если был относительный иммунодефицит, то нормально реагирующая СИ активируется ЛПС и больной быстро выздоравливает. При наличии абсолютного ИД этого не поисходит, несмотря на интенсивную антибактериальную терапию наблюдаются обострения, затяжные и хронические процессы. Необходима иная иммунокоррекция.
Следовательно, антимикробные средства не только уменьшают дозу инфектов, но и, разрушая их, создают «аутовакцины», стимулирующие СИ. Особенно эффективны препараты, которые не только не угнетают, но и параллельно стимулируют развитие иммунитета, хотя большинство антибиотиков угнетают те или иные звенья иммунитета [13].
Противовирусные препараты, препятствующие репликации вирусов, освобождают их нуклеиновые кислоты для индукции интерферонов, а капсидные белки - для активации антителогенеза. При наличии вирусной инфекции рекомендуются антивирусные препараты в комбинации с интерферонами [1] или интерфероногенами, а также Т-миметики. Это не исключает применения стимуляторов синтеза антител, особенно при чувствительных к ним инфекциях.
Реконструктивная иммунотерапия. Для восстановления СИ у больных с генетическими дефектами необходимы трансплантация жизнеспособных стволовых клеток СИ донора или генная терапия [23]. Материалом для трансплантации могут служить полипотентные гемопоэ-тические стволовые клетки крови, костного мозга или эмбриональной печени, фетальный тимус или культивируемый тимический эпителий.
Генная терапия осуществляется путем переноса нормального гена с помощью вектора в клетки больного [26, 27].
Применение иммуномодуляторов при первичных иммунодефицитах. При большинстве среднетяжелых и тяжелых первичных ИД иммуномодуляторы не эффективны и необходима пересадка костного мозга или заместительная терапия иммуноглобулинами. Однако в некоторых случаях они могут быть полезны как средства, усиливающие компенсаторные возможности СИ [15, 16].
При первичной общей вариабельной
иммунной недостаточности (ОВИН) с преимущественным нарушением гуморального звена иммунитета в комплексе лечения был испытан полиоксидоний [16]. На этом фоне удалось уменьшить антибактериальную терапию, получить более длительную ремиссию. Отмечено увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, фагоцитоза.
Особенности лечения вторичных иммунодефицитных болезней (ВИБ). Лечение ИДБ зависит от клинических и патогенетических особенностей и включает: 1) устранение причин, их вызвавших; 2) антибактериальную терапию (по показаниям); 3) иммунокорригирующую терапию; 4) традиционные методы терапии клинических синдромов.
Ориентирами лечения может служить следующий протокол [13, 15].
I. Этап иммунокорригирующей терапии (острый период):
1. Вирусиндуцированные Т-клеточные ИД:
• Противовирусные препараты (ацик-ловир);
• Интерфероны (а, у лейкинферон);
• Т-миметики (тактивин, тималин и др.);
• Т-цитокины (ИЛ-2-ронколейкин и др.).
1. В-клеточные, ассоциированные с
бактериальными инфекциями ИД:
• Антибактериальные (противогрибковые) препараты;
• Иммуноглобулины (антитела) при тяжелом течении внутривенно;
• В-миметики (миелопид и др.);
• Иммунокорректоры широкого спектра, комплекс цитокинов.
2. Фагоцитарные:
• Антибактериальные (противогрибковые препараты);
• Иммуностимуляторы широкого спектра, цитокины;
• Интерфероны;
• Витамины (С и др.), микроэлементы.
II. Этап противорецидивной иммуно-
реабилитации (при ремиссии):
1. Адаптогены (женьшень, элеутерококк и др.).
2. Иммуностимуляторы растительного происхождения (иммунофан и др.).
3. Санаторно-курортное лечение.
4. Физиотерапия (кВч, ультразвук и др.).
5. Иммуностимулирующие вакцины широкого спектра (ликопид, рибомунил, стафилококковый анатоксин и др.).
Вид иммунокоррекции (общая и местная) и ее конкретный метод (физический, химический, биологический) определяются природой дефицита и его принадлежностью к тому или другому варианту нарушения ИС, а в целом - диагнозом ВИБ (рис. 3).
Наиболее эффективно лечение начальных форм иммунодефицитов, для
Рисунок 3
Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации при иммунодефицитных болезнях
Точный диагноз вида иммунодефицита
Выявление ведущего клинического синдрома
Подбор îg-c.iy нот ер апе втич е сек ередеть согласно клинш;о-дзоораторккм показателям
Комплексна л н последовательная терапия согласно "талам icptyiîHoro ответа (распознавание. а!ливация. днфферешшроЕка):
а) аптазюи макрофагое: 5} Т-лкмфощпоЕ' s> В-лимфоцитов_
Ж
Сочетание местной и обшей иммунотерапии
Быссин ДС>}Ы прет a pa тов t острый период и под-дерл,НБЗЮша,э те-радия s ремиссии
Комбинация средств и методов с разным мжшшш действия (биологичесютк. хишкесюк. физпчесхжх)
ПротивьрецидиБная иммунореа&илитацин
Ж
Отсутствие эффекта -обследование. уточнение вида ыммунодЕфгщита
Ж
Диспансерное наблюдение
Постоянный мониторинг им-энного стат\*сл
чего необходима ранняя диагностика нарушений в СИ.
Антибактериальная терапия необходима при наличии явных очагов инфекции. Причем в ряде случаев предпочтительно местное лечение (тон-зиллогенной и других инфекций). Средства пассивной или заместительной терапии - иммуноглобули ны используют по показаниям. При затихании острых явлений и в период ремиссии при отсутствии гнойных очагов применяют неспецифическую активную и пассивную иммунотерапию. Среди средств иммуномодули-рующей терапии показаны препараты из органов иммунитета (тактивин, тималин, миелопид и др.). Широко применяются иммуномодуляторы, в том числе физические факторы. Последние полезны при затяжных и хронических процессах. Они стимулируют СИ, в том числе факторы местного иммунитета и предпочтительны при наличии лекарственной аллергии.
Для активной неспецифической и полуспецифической терапии используют условно-патогенные микроорганизмы в виде гетеровакцин, состоящих из микробов, колонизирующих дыхательные пути (препараты типа рибомунила), или назначают иммуностимуляторы (ликопид, поли-оксидоний). Выбор средств определяется вариантом иммунодефицита, нарушением его определенных звеньев [2, 13].
Сочетание местной и общей имму-нокорригирующей терапии позволяет достичь наибольшего клинического эффекта. Комбинированная иммунокоррек-
ция может включать совокупность 3-4 средств и способов различного воздействия, преимущественно влияющих на разные звенья иммунитета [2, 15].
Важным этапом в лечении больных является противорецидивная иммуно-профи-лактика, проводимая в период ремиссии. Она включает весь арсенал иммунотера-певтических средств и, по существу, представляет собой иммунореабилитацию.
Применение «мягких» иммуностимуляторов в случаях достаточно сохраненной реактивности СИ предупреждает рецидивы заболевания, т.е. обеспечивает имму-нореабилитацию. С этой целью в период ремиссии назначают перорально адапто-гены, иммуностимуляторы растительного происхождения (эхинацея, женьшень и др.), а также витамины и микроэлементы. Используют курсы физиоиммунотерапии (КВЧ, магнитотерапию и др.) [2, 15].
Главной стратегией борьбы с инфекциями как следствием иммунодефицитов в 21-м веке должно быть иммунопрофи-лактическое повышение популяционной и индивидуальной неспецифической и специфической резистентности - иммунитета у людей.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. - М.: Медицина, 1996. - 310 с.
2. Земсков А.М., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. - М.: Медицина, 1994. - 250 с.
3. Иммунодефицитные состояния / под ред. В.С. Смирнова, И.С. Фрейдлин. - СПб., 2000. - 557 с.
4. Иммунопатология и аллергология. Стандарты диагностики и лечения / псд ред. Р.М.Хаитова. - М., 2001. - 105 с.
5. Инфекционные болезни /под ред. В.И. Покровского. - 1996. - 527 с.
6. Клиническая иммунология и аллергология: учеб. пособие / под ред. Караулова А.В. - М.: Мед. ин-форм. агентство, 2002. - 651 с.
7. Лебедев К.А., Понякина Н.Д. Иммунная недостаточность. - М., 2003. - 440 с.
8. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. - Мн., 1991. - 511 с.
9. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. - Мн., 2005. - 234 с.
10. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета. -М., 2003. - 366 с.
11. Новиков Д.К. // Иммунопатол., аллергол., инфек-тол. - 2002. - № 2. - С. 7-12.
12. Новиков Д.К. //Иммунопатол., аллергол., инфек-тол. - 2002. - № 1. - С. 5-15.
13. Новиков Д.К, Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. - М.: Мед. лит., 2009. - 448 с.
14. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. - М., 1996. - 244 с.
15. Новиков Д.К, Новикова В.И., Сергеев Ю.В. // Иммунопатол., аллергол., инфектол. - 2002. -№ 3. - С. 7-18.
16. Робсон А, Ройт А, Делвз П. Основы медицинской иммунологии.- М.: Мир, 2006. - 319 с.
17. Семенов Б.Ф, Зверев В.В. //Сб. тр. Соврем. пробл. аллергологии, иммунологии и иммунофар-макол. - 2002. - Т. 1. - С. 113-126.
18. ХаитовР.М. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2009. - 311 с.
19. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. // Иммунология. -1999. - № 1. - С. 14-17.
20. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В, Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. - М.: ГЭОТАР-ме-диа, 2008. - 352 с.
21. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 606 с.
22. Clinical immunology / ed. J. Bradley, J. McClus-key. - Oxford University Press, 1997.
23. ConleyM.E. (ed.) Section on immunodeficiency // Cur. Opinion in Immunology. - 2003. - N15. - P. 567-598.
24. DeFranco A., Locksley R, Robertson M. Immunity. - New Science Press Ltd., 2007. - 387 р.
25. Ficher A. // Clin. Exp. Immunol. - 2000. -N 2. - P. 143-149.
26. Primary Immunodeficiency Disiases. Report of a WHO Scientific Group //Clin. Exper. Immunol. - 1997. -N 109 (Suppl.). - P. 1-28.
27. Rosen FC, Seligmn M. Immunodeficiencies. - Harvard Acad. Publ. Chur., 1993.
Поступила 23.03.2011 г.
urn ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
Т7 ИНОЗИН ПРАНОБЕКС В ИММУНОТЕРАПИИ Щ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ С ИММУНОДЕФИЦИТОМ
Актуальность профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей пациентов с иммунодефицитом, особенно часто болеющих детей (ЧБД), обусловлена затруднениями при проведении вакцинации таких лиц, отсутствием адекватных ле чеб ных про тиво вирус ных средств и из мен чиво стью вирусов. У таких пациентов часто развиваются рецидивирующие и хронические поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта с формированием вторичного иммунодефицита. При этом спектр противовирусных средств для эффективного лечения этих заболеваний ограничен. Инозин Пранобекс (ИП) - синтетический аналог инозина, полученный путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, по вышаю щей дос тупность ино зина для лимфо ци тов, что усиливает его иммуностимулирующие свойства. Данные клинических испытаний свидетельствуют об эффективности ИП как имму но стимулирую ще го и про тиво вирус но го аген та
у «проблемных» пациентов с иммунодефицитом. Это объясняется отсутствием у ИП выраженного плейотропного эффекта, характерного для цитокинов (в частности, интерферонов), что обусловливает непредсказуемость фармакологического поведения цитокинов. Проведен систематический обзор эффективности лечения ИП по источникам, опубликованным с 1999 по 2009 гг. В большинстве случаев ИП назначали по стандартным схемам. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о значительном снижении частоты новых эпизодов ОРВИ у индивидов после лечебно-профилактического курса с ИП, особенно у контингента с иммунодефицитом и ЧБД с отягощенным преморбидным фоном. Сокращается длительность и облегчается тяжесть ОРВИ на фоне лечения с ИП. Обнадеживающие результаты применения ИП позволяют сделать вывод о целесообразности вспомогательной иммунотерапии при лечении ОР ВИ у лиц с на ру ше ниями иммунно го ста ту са.
М.Ю. Елисеева, В.Н. Царев, К.Н. Масихи и др. // Рус. мед. журн. - 2010. - Т. 18, № 5. - С. 313-320.
