CC BY
373
ХРОНИЧЕСКИМ ГЕРПЕТИЧЕСКИМ СТОМА КАК БОЛЕЗНЬ ИММУННОМ С
УДК 616.31-002+616.523-002.2-097 Поступила 20.01.2012 г.
СА Спиридонова, ассистент кафедры терапевтической стоматологии;
С.М. Толмачева, к.м.н., доцент кафедры терапевтической стоматологии;
Л.М. Лукиных, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапевтической стоматологии
Нижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород, 603005, пл. Минина
Рассмотрены современные взгляды на патогенез хронического рецидивирующего герпетического стома ную патологию можно характеризовать как хронический многофакторный рецидивирующий процесс с признакам вторичного иммунодефицита с нарушением Т- и В-звеньев иммунитета, угнетением функциональной активности 1\1К-моноцитарно-макрофагального ряда, а также с нарушением иммунорегуляторных изменений в иммунной системе. случаев вирус простого герпеса получает возможность для выживания, мутации и, в конечном счете, латенции.
Ключевые слова: хронический рецидивирующий герпетический стоматит, вирус простого герпеса, герпесвирусная инфекция
Chronic recurrent herpetic stomatitis as immune system disease
S.A. Spiridonova, Tutor, the Department of Therapeutic Dentistry;
S.M. Tolmacheva, PhD, Associate Professor, the Department of Therapeutic Dentistry;
L.M. Lukinykh, D.Med.Sc., Professor, Head of the Department of Therapeutic Dentistry
Nizhny Novgorod State Medical Academy, Minin and Pozharsky Square, 10/1, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005
There have been considered modern views on pathogenesis of chronic recurrent herpetic stomatitis. There has been demonstrated that the pathology can be characterized as chronic multi-factor recurrent process with the signs of combined secondary immunodeficiency with the damage of T- and B-components of immunity, suppression of functional activity of NK-cells and monocytic and macrophage cells, as well as with the damage of immunoregulatory changes in immune system. In any of these cases herpes simplex virus has the chance to survive, mutate, and, finally, be latent.
Key words: chronic recurrent herpetic stomatitis, herpes simplex virus, herpes virus infection.
В последние десятилетия на фоне роста иммунодефицитов, аллергических и аутоиммунных заболеваний наблюдается увеличение числа социально значимых (ВИЧ-инфекция, туберкулез, вирусные гепатиты) и оппортунистических инфекций бактериальной, вирусной, грибковой и паразитарной природы. Большую медицинскую проблему представляют вялотекущие хронические воспалительные процессы, ассоциированные с персистенцией инфекционных агентов вирусной природы [1-4].
Герпетическая инфекция остается наиболее распространенной и плохо контролируемой. Заболевания, обусловленные вирусом простого герпеса (ВПГ), как причина летального исхода занимают среди инфекционных заболеваний второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) [5].
Значимость этих заболеваний как раз и заключается в том, что, начинаясь обыкновенной «простудой», с течением времени при изменении реактивности организма они могут перейти в диссеминированную форму, даже привести к инвалидности. Уже давно известно, что ВПГ участвует в канцерогенезе, вторичном бесплодии, поражении нервной системы и внутренних органов [6].
Герпетический стоматит — острое инфекционное заболевание, возбудителем которого является ВПГ, широко распространенный в природе, передающийся контактным или воздушно-капельным путем. Источник инфекции — больной человек или вирусоноситель [3, 7-9].
Одним из механизмов, противостоящих действию защитных факторов иммунитета на вирусы, является пер-
Для контактов: Спиридонова Сания Ахмедовна, тел. моб. +7 908-239-32-74; e-mail: saniyaspiridonova@mail.ru
систенция последних в тканях, не подлежащих иммунному надзору. Клетки, составляющие строму данных тканей, не экспрессируют на своей поверхности антигены I класса HLA (главного комплекса гистосовместимости человека) и в норме анатомически защищены от размножения вирусов [3]. Главным резервуаром латентной герпетической инфекции служат нейроны регионарных ганглиев чувствительных нервов [10].
Существуют определенные различия в инфицировании эпителиоцитов и лимфоцитов ВПГ. В эпите-лиоцитах вирус проходит полную репликацию с образованием большого количества вирионов, лизисом эпителиоцитов с последующим заражением соседних клеток. При инфицировании В-лимфоцитов лишь в небольшом количестве клеток вирус реплицируется, а в остальных — находится в латентном состоянии [11, 12]. На ранних этапах возможно инфицирование Т- и NK-клеток с развитием хронической инфекции с пер-систенцией вируса в лимфоцитах на протяжении всей жизни [13]. Способность к персистенции, несмотря на высокую иммуногенность, указывает на то, что вирус вырабатывает механизм ускользания от иммунного ответа [14].
Клиника герпетического стоматита напрямую связана с состоянием иммунной системы организма, которая непосредственно влияет на развитие инфекционного процесса при герпесе путем увеличения или снижения активности тех или иных своих компонентов. И наоборот, у пациентов, больных простым герпесом типа 1 и 2, всегда находят те или иные проявления иммунодефицита. Это позволяет рассматривать герпетическую инфекцию как болезнь иммунной системы [15].
Вторичная (рецидивирующая) герпесвирусная инфекция встречается в любом возрасте после перенесенного первичного герпеса [16]. Проявления хронического рецидивирующего герпетического стоматита могут быть различными — от бессимптомного выделения вируса или легких симптомов до очень болезненных сливных изъязвлений [17].
Так как рецидивы возникают при наличии противовирусных антител в сыворотке крови, они протекают с незначительно выраженным общеинфекционным синдромом [16].
Макрофаги играют центральную роль в иммунной защите и вовлечены как в неспецифические, так и в специфические иммунные реакции против ВПГ-инфекции. Они отвечают на вирусные инфекции быстрой секрецией провоспалительных цитокинов, которые имеют важное значение для первичной защиты [18-20]. С другой стороны, при незавершенном фагоцитозе ВПГ имеет возможность для внутриклеточного персистирования, что способствует появлению в очаге инфекции зрелых внеклеточных форм вируса и обусловливает высокую контагиозность заболевания.
Полиморфноядерные лейкоциты также вовлечены в иммунный ответ при ВПГ и играют ограничивающую роль в распространении ВПГ на сенсорные ганглии [21]. Поражение полиморфноядерных лейкоцитов герпесвирусами нарушает их функцию и приводит в совокупности с другими факторами к срыву адаптаци-
онных реакций [22]. Депрессия активности ферментов этих лейкоцитов усугубляет иммунодефицит, а также способствует сохранению активности патологического процесса [22, 23].
Снижение резервных метаболических возможностей полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови в период клинической ремиссии может являться одной из причин, обусловливающих рецидив заболевания [24, 25].
Многочисленные исследования свидетельствуют о возникновении у больных герпетическим стоматитом вторичной иммунной недостаточности, которая чаще всего обусловлена снижением количества клеток иммунной системы или их функциональной недостаточностью либо дисбалансом компонентов системы иммунореактивности [1].
В настоящее время хронический рецидивирующий герпетический стоматит рассматривается в ряде случаев как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой длительная персистенция вируса сопровождается продуктивной инфекцией ВПГ практически всех видов клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита.
Продукция и секреция провоспалительных цитокинов (интерферонов — ИФН-а/р, интерлейкинов — ИЛ-1, 6, 8, фактора некроза опухоли — ФНО-а) относятся к самым ранним событиям при ВПГ-инфекции [26] и оказывают влияние на последующий специфический иммунный ответ. Рецидивирующие повреждения на коже и слизистых оболочках, вызываемые ВПГ, инфильтрированы макрофагами и CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, которые секретируют цитокины [27].
Цитокины, особенно ФНО-а и, возможно, ИЛ-6, могут играть роль в устранении вируса, а также в поддержании гомеостаза нервной системы посредством репарации и защиты нейронов от повреждений. Устранение признаков заболевания на фоне использования антицитокиновых антител (ИЛ-1 и ФНО-а) указывает на важное значение этих цитокинов в патогенезе рецидивирующего течения заболевания [28].
ФНО-а играет ведущую роль в противовирусном иммунитете. Получено достаточно доказательств усиления интерфероном действия ФНО-а [29]. Одним из возможных механизмов кооперативного действия ФНО-а и ИФН-у является способность последнего регулировать экспрессию рецепторов ФНО-а. ФНО-а участвует в активации Т-лимфоцитов, видоспецифично усиливает пролиферацию реактивированных лектинами и антигенами Т-лимфоцитов, увеличивая экспрессию рецептора ИЛ-2. Кроме того, ФНО-а является одним из наиболее эффективных факторов, действие которого распространяется и на активацию апоптоза, что особенно значимо при вирусных инфекциях [30].
В интерфероновом и цитокиновом статусе при рецидивирующей герпетической инфекции регистрируют снижение продукции стимулированного ИНФ-у, что свидетельствует об истощении механизмов противовирусной защиты, и тенденцию к гиперпродукции ИЛ-4, свидетельствующую о наличии воспалительного про-
цесса [31]. Гиперпродукция стимулированного ИНФ-у при атипичной герпетической инфекции может быть следствием незначительной, но постоянной антигенной стимуляции [32].
Частота рецидивов заболевания связана со степенью снижения синтеза лимфоцитами ИФН-у и цитотоксичности NK-клеток [33]. Продолжительность же острой фазы воспаления имеет прямую зависимость от выработки ИФН-а. Выявлена прямая корреляция между глубиной нарушений системы ИФН и цитотоксичности NK-клеток и тяжестью течения заболевания, в первую очередь частотой рецидива. Показано, что у пациентов с редкими рецидивами (1-2 раза в год) и у части больных с умеренной частотой обострений (до 3-4 раз в год) нарушения иммунитета носят транзитор-ный характер. Глубокие изменения иммунной системы, соответствующие вторичному иммунодефицитному состоянию, наблюдаются при частых манифестациях ВПГ (6 и более раз в год) [34].
У больных ВПГ-инфекцией наряду с адекватным ответом на активацию ВПГ по клеточному типу встречается парадоксальный тип, когда в ответ на обострение инфекции активируется гуморальное звено [33, 34].
Механизм действия антител на инфицированные клетки связан с подавлением выхода вируса в окружающую среду, что, в свою очередь, ограничивает распространение вируса, но не освобождает от него организм человека [34, 35]. Несмотря на значительное содержание специфических антител в крови и в слюне, реактивация ВПГ вновь приводит к рецидиву заболевания. Гуморальные иммунные механизмы связывают внеклеточные вирусные частицы, соединяясь с вирусом, блокируют его рецепторы, изменяют физико-химические свойства поверхностных структур вириона. В результате вирус утрачивает способность адсорбироваться на чувствительной клетке и проникать в нее. Кроме того, происходит агломерация вирионов и их опсонизация, которые способствуют и ускоряют фагоцитоз, стимулируют выработку лимфоцитами интерферона [35]. Многие исследователи связывают защитное действие антител с активацией комплементопосредо-ванного лизиса и антителозависимой клеточной цитотоксичности в отношении инфицированных клеток. Высокое содержание вирусспецифических антител не сможет привести к инактивации вирусной инфекции [36]. Возможно, уровень и быстрота специфического гуморального ответа являются факторами, определяющими распространенность вируса [37].
Обострения всегда протекают на фоне активации гуморального иммунитета. Уровень его показателей напрямую зависит от частоты рецидивов заболевания. Некоторые исследователи считают, что гуморальный иммунитет играет важную роль в купировании рецидива инфекции, но не предотвращает его [38]. Наряду с этим существует оригинальная точка зрения, объясняющая роль иммуноглобулинов в патогенезе [39]. Она основана на том, что результатом каждой манифестации заболевания является резкое нарастание титров антител. Несмотря на то, что иммуноглобулины в сыворотке имеют высокие показатели и вне активации
вирусного процесса, при рецидивах антитела не только не предохраняют от обострения, но и играют парадоксальную роль, участвуя в формировании патологических иммунных комплексов или развитии аллергических реакций.
Иногда антитела не обеспечивают защитный эффект, а, напротив, стимулируют инфекцию, обращая свое действие против клетки. Молекула иммуноглобулина G в составе NK-клеток может неспецифически связываться с клетками через рецепторы для Fc-фрагмента и обеспечивать тесный контакт между клеточной поверхностью и вирусной оболочкой, облегчая тем самым проникновение вируса в клетку [40].
Следовательно, у больных хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом имеет место комбинированный вторичный иммунодефицит с нарушением Т- и В-звеньев иммунитета, угнетением функциональной активности NK-клеток и клеток моноцитарно-мак-рофагального ряда, а также нарушением иммуноре-гуляторных изменений в иммунной системе. Поэтому при хроническом герпетическом стоматите иммунный ответ оказывается либо количественно и качественно незавершенным, либо недостаточно специфичным. В любом случае ВПГ получает возможность для выживания, мутации и, в конечном счете, латенции [41].
литература
1. Молочков В.А. Генитальный герпес: клиника, диагностика, лечение и профилактика. М; 2005; 120 с.
2. Наби-Заде К.Т. Комплексная противовирусная и иммуно-заместительная терапия сочетанной герпетической инфекции. Автореф. ... канд. мед. наук. М; 2003.
3. Учайкин В.Ф., Шамшаева В.Ф. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее. М: ГЭОТАР-МЕД; 2001.
4. Kirchner J.T. Sexually transmitted diseases in women. Chlamydia trachomatis and herpes simplex infections. Postgrad Med 2000 Jan; 107 (1): 55-58, 61-65.
5. Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю. Герпетическая инфекция типа II у женщин: клинические и иммунологические особенности. Гинекология 2004; 6(6): 1-6.
6. Каримова И.М. Герпесвирусная инфекция. Диагностика, клиника, лечение. М: Медицинское информационное агентство; 2004; 120 с.
7. Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ. М; 1984: 116-118.
8. Malkin J.E., Stanberry L. Recommendations from the IHMF Management strategios Workshop. Cambridge; 2004.
9. Vald A., Zeh J., Selke S., Warren T., Ryncarz A.J., Ashley R., Krieger J.N., Corey L. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med 2000 Mar; 342: 844-850.
10. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза. Бюллетень сибирской медицины 2003; 4: 113-120.
11. Mikloska Z., Rickholdt M., Ghadiminejad I., Dunckley H., Denis M., Cunningham A.L. Monophosphoryl lipid A and QS21 increase CDS T lymphocyte cytotoxicity to herpes simplex virus-2 infected cell proteins 4 and 27 through IFN-gamma and IL-12 production. J Immunol 2000; 164(10): 5167-5176.
12. Kawa K. EBV-associated diseases in humans. Int J Hematolo-gia 2000; 71: 108-117.
13. Miller R.L., Tomai M.A., Harrison C.J., Bernstein D.I. Immuno-modulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence. International immunopharmacology 2002; 2(4): 443-451.
14. Терещенко А.В., Соловьев А.М., Задионченко Е.В. Герпетический стоматит: этиология, клиника, лечение. Российский журнал кожных и венерических болезней 2007; 2: 10-13.
15. Щегловитова О.Н., Паршина О.В., Гусева Т.С., Максяни-на Е.В., Ершов Ф.И. Вопросы вирусологии 2001; 6: 36-38.
16. Некрасов А.В., Пучкова А.С., Иванова А.С. Химические аспекты создания полиоксидония. Иммунология 2000; 5: 19-23.
17. Толкачева Н.И. Особенности взаимосвязи факторов местного иммунитета (лизоцим, иммуноглобулины) в системе пищеварения у детей. Дис. ... канд. биол. наук. М; 1987.
18. Nikkels A.F., Pierard G.E. Approche factuelle du traitement de l'herpes genital. Factual approach to the treatment of genital herpes. Rev Med Liege 2000 May; 55(5): 430-437.
19. Pithon M.M., Andrede A.C. Primary herpetic gingivostomatitis in an adult patient using an orthodontic Appliance. Int J Odontostomat 2010; 4(2): 157-160.
20. Van Benthem B.H., Spaargaren J., Van Den-Hoek J.A., Merks J., Coutmho R.A., Prins M. Prevalence and risk factors of HSV-1 and HSV-2 antibodies in European HIV infected women. Sex Transm Infect 2001 Apr; 77(2): 20-124.
21. Slomka M.J. Client diagnostic techniques in genital herpes: their role in controlling the epidemic. Clin Lab 2000; 46(11-12): 591-607.
22. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. Спб: СпецЛит; 2006; 303 с.
23. Cusini M., Ghislanzoni M. The importance of diagnosing genital herpes. J Antimicrob-chemother 2001 Feb; 47: 9-16.
24. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами), вопросы терапии, профилактики рецидивов. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург; 2000.
25. Халдина М.В. Герпес-ассоциированная многоформная эритема. Клиника. Иммунология. Диагностика. Терапия. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М; 2004.
26. Paludan S.R., Malmgaard L., Ellermann-Eriksen S., Boscty L., Mogensen S.C. Interferon (IFN)-gamma and Herpes simplex virus/tumor necrosis factor-alpha synergistically induce nitric oxide synthase 2 in macrophages through cooperative action of nuclear factor-kappa В and IFN regulator factor-1. Eur Cytokine Netw 2000; 12(2): 297-308.
27. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П., Ершов Ф.И. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии. Вопросы вирусологии 2002; 1: 44-47.
28. Paludan S.R., Eliermann-Eriksen S., Malmgaard L., Mogensen S.C. Herpes simplex virus type 2 infection of macrophages impairs IL-4-mediated inhibition of NO production through TNF-alpha-induced activation of NF-kappaB. Arch Virol 2000; 145(3): 575-591.
29. Снимщикова И.А., Юдина С.М., Медведев А.И. Эффективность ультразвуковой кавитации в сочетании с локальной иммунокоррекцией при гнойно-воспалительных заболеваниях. Медицинская иммунология 2003; 3(3-4).
30. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Жукова О.Б. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции. Бюллетень сибирской медицины 2006; 2: 23-30.
31. Morrison L.A., Zhu L., Thebeau L.G. Vaccine-induced serum immunoglobin contributes to protection from herpes simplex virus type 2 genital infection in the presence of immune T cells. J Virol 2001; 75(3): 1195-1204.
32. Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О. и др. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. Российский вестник акуше-ра-гинеколога 2004; 4(5): 82.
33. Gallais J., Boisnault P., Morel F., Clerc P., Letrillard L., Hebbrecht G. Herpes labialis et genital en medicine genrale. Herpes labialis and genitalis in general medicine. Ann Dermatol Venereol 2000 Jun-Jul; 127; 6-7: 596-602.
34. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса. Дис. . докт. мед. наук. М; 2001.
35. Шаков И.М. Состояние иммунитета при рецидивирующем генитальном герпесе. Вестник последипломного медицинского образования. Спец. вып. «Психотерапия на рубеже тысячелетий: опыт прошлого — взгляд в будущее» 2000; 2: 20-21.
36. Riffault S., Carrat C., Milon G., Charley B., Colle J.H. Transient IFN-gamma synthesis in the lymph node draining a dermal site loaded with UV-irradiated herpes simplex virus type 1: an NFC- and CD3-dependent process regulated by IL-12 but not by IFN-alpha/beta. J Gen Virol 2000; 81; 10: 2365-2373.
37. Slomka M.J. Client diagnostic techniques in genital herpes: their role in controlling the epidemic. Clin Lab 2000; 46; 11-12: 591-607.
38. Rahman M., Alam A., Nessa K., Hossain A., Nahar S., Datta D., Alam-Khan S., Amin-Mian R., Albert M.J. Etiology sexually transmitted infections among street-based female sex workers in Dhaka, Bangladesh. J Clin Microbiol 2000 Mar; 38(3): 1244-1246.
39. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2000; 30: 4-12.
40. McKenna D.B., Neill W.A., Norval M. Herpes simplex virus-specific immune responses in subject with frequent and infrequent orofacial recrudescences. Br J Dermatol 2001 Mar; 144(3): 459-464.
41. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). М: МЕДпресс-информ; 2002; 160 с.
References
1. Molochkov V.A. Genitaínyy gerpes: klinika, diagnostika, leche-nie i profilaktika [Herpes genitalis: clinical picture, diagnosis, treatment and prevention]. Moscow; 2005; 120 p.
2. Nabi-Zade K.T. Kompleksnaya protivovirusnaya i immunozamestiteinaya terapiya sochetannoy gerpeticheskoy infektsii. Avtoref. ... kand. med. nauk [Complex anti-viral and immunosupportive therapy of combined herpetic infection. Abstract of Dissertation for the degree of Candidate of Medical Science]. Moscow; 2003.
3. Uchaykin V.F., Shamshaeva V.F. Vaktsinoprofilaktika. Nas-toyashchee i budushchee [Vaccine prophylaxis. Present and future]. Moscow: GEOTAR-MED; 2001.
4. Kirchner J.T. Sexually transmitted diseases in women. Chlamydia trachomatis and herpes simplex infections. Postgrad Med 2000 Jan; 107(1): 55-58, 61-65.
5. Red'kin Yu.V., Odokienko A.Yu. Ginekologiya — Gynecology 2004; 6(6): 1-6.
6. Karimova I.M. Gerpesvirusnaya infektsiya. Diagnostika, klinika, lechenie [Herpesvirus infection. Diagnostics, clinical picture, treatment]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2004; 120 p.
7. Borovskiy E.V., Mashkilleyson A.L. Zabolevaniya slizistoy obolochki polosti rta i gub [Diseasis of oral and labial mucosa]. Moscow; 1984: 116-118.
8. Malkin J.E., Stanberry L. Recommendations from the IHMF Management strategios Workshop. Cambridge; 2004.
9. Vald A., Zeh J., Selke S., Warren T., Ryncarz A.J., Ashley R., Krieger J.N., Corey L. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med 2000 Mar; 342: 844-850.
10. Zhukova O.B., Ryazantseva N.V., Novitskiy V.V. Byulleten’ sibirskoy meditsiny — Bulletin of Siberian medicine 2003; 4: 113-120.
11. Mikloska Z., Rickholdt M., Ghadiminejad I., Dunckley H., Denis M., Cunningham A.L. Monophosphoryl lipid A and QS21 increase CDS T lymphocyte cytotoxicity to herpes simplex virus-2 infected cell proteins 4 and 27 through IFN-gamma and IL-12 production. J Immunol 2000; 164(10): 5167-5176.
12. Kawa K. EBV-associated diseases in humans. Int J Hematología 2000; 71: 108-117.
13. Miller R.L., Tomai M.A., Harrison C.J., Bernstein D.I. Immuno-modulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence. International immunopharmacology 2002; 2(4): 443-451.
14. Tereshchenko A.V., Solov'ev A.M., Zadionchenko E.V. Ross Z Koznyh Vener Bolezn — Russian Journal of Skin and Veneral Diseases 2007; 2: 10-13.
15. Shcheglovitova O.N., Parshina O.V., Guseva T.S., Maksyanina E.V., Ershov F.I. Voprosy virusologii — Virology Issues 2001; 6: 36-38.
уттжтжтжтжттттжтжтжтжтттт^ттттжтттт^ттттиттттт(тттттг/' 124 СТМ J 2012 - 3 С.А. Спиридонова, С.М. Толмачева, Л.М. Лукиных
16. Nekrasov A.V., Puchkova A.S., Ivanova A.S. Khimicheskie as-pekty sozdaniya polioksidoniya. Immunologiya — Immunology 2000; 5: 19-23.
17. Tolkacheva N.I. Osobennosti vzaimosvyazi faktorov mestnogo immuniteta (lizotsim, immunoglobuliny) v sisteme pishchevareniya u detey. Dis. ... kand. biol. nauk [The characteristics of relationship of local immunity factors (lysozyme, immunoglobulins) in digestive system in children. Abstract of Dissertation for the degree of Candidate of Biological Science]. Moscow; 1987.
18. Nikkels A.F., Pierard G.E. Approche factuelle du traitement de l'herpes genital. Factual approach to the treatment of genital herpes. Rev Med Liege 2000 May; 55(5): 430-437.
19. Pithon M.M., Andrede A.C. Primary herpetic gingivostomatitis in an adult patient using an orthodontic Appliance. Int J Odontostomat 2010; 4(2): 157-160.
20. Van Benthem B.H., Spaargaren J., Van Den-Hoek J.A., Merks J., Coutmho R.A., Prins M. Prevalence and risk factors of HSV-1 and HSV-2 antibodies in European HIV infected women. Sex Transm Infect 2001 Apr; 77(2): 20-124.
21. Slomka M.J. Client diagnostic techniques in genital herpes: their role in controlling the epidemic. Clin Lab 2000; 46(11-12): 591-607.
22. Isakov V.A., Arkhipova E.I., Isakov D.V. Gerpesvirusnyeinfektsii cheloveka: rukovodstvo dlya vrachey [Herpesvirus human infections: doctor's manual] Saint-Petersburg: SpetsLit; 2006; 303 p.
23. Cusini M., Ghislanzoni M. The importance of diagnosing genital herpes. J Antimicrob-chemother 2001 Feb; 47: 9-16.
24. Kuzovkova T.V. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika boinykh genitainym gerpesom (klinicheskoy i subklinicheskoy for-mami), voprosy terapii, profilaktiki retsidivov. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Clinicoimmunological characteristics of patients with genital herpes (clinical and subclinical forms), therapy problems, recurrences prophylaxis. Abstract of Dissertation for the degree of Candidate of Medical Science]. Yekaterinburg; 2000.
25. Khaldina M.V. Gerpes-assotsiirovannaya mnogoformnaya eritema. Klinika. Immunologiya. Diagnostika. Terapiya. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk [Herpes-associated multiform erythema. Clinical picture. Immunology. Diagnostics. Therapy. Abstract of Dissertation for the degree of Candidate of Medical Science]. Moscow; 2004.
26. Paludan S.R., Malmgaard L., Ellermann-Eriksen S., Boscty L., Mogensen S.C. Interferon (IFN)-gamma and Herpes simplex virus/tumor necrosis factor-alpha synergistically induce nitric oxide synthase 2 in macrophages through cooperative action of nuclear factor-kappa B and IFN regulator factor-1. Eur Cytokine Netw 2000; 12(2): 297-308.
27. Mezentseva M.V., Narovlyanskiy A.N., Ospel'nikova T.P., Ershov F.I. Voprosy virusologii — Virology Issues 2002; 1: 44-47.
28. Paludan S.R., Eliermann-Eriksen S., Malmgaard
Mogensen S.C. Herpes simplex virus type 2 infection of macrophages impairs IL-4-mediated inhibition of NO production through TNF-alpha-induced activation of NF-kappaB. Arch Virol 2000; 145(3): 575-591.
29. Snimshchikova I.A., Yudina S.M., Medvedev A.I. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology 2003; 3(3-4).
30. Novitskiy V.V., Ryazantseva N.V., Zhukova O.B. Byulleten’ sibirskoy meditsiny — Bulletin of Siberian medicine 2006; 2: 23-30.
31. Morrison L.A., Zhu L., Thebeau L.G. Vaccine-induced serum immunoglobin contributes to protection from herpes simplex virus type 2 genital infection in the presence of immune T cells. J Virol 2001; 75(3): 1195-1204.
32. Tareeva T.G., Malinovskaya V.V., Shuginin I.O. et al. Rossi-yskiy vestnik akushera-ginekologa — Russian Reporter of Obstetri-cian-Gynecologist 2004; 4(5): 82.
33. Gallais J., Boisnault P., Morel F., Clerc P., Letrillard L., Hebbrecht G. Herpes labialis et genital en medicine genrale. Herpes labialis and genitalis in general medicine. Ann Dermatol Venereol 2000 Jun-Jul; 127; 6-7: 596-602.
34. Khaldin A.A. Immunologicheskoe obosnovanie differentsirovan-nykh podkhodov k terapii prostogo gerpesa. Dis. ... dokt. med. nauk [Immunological ground of differentiated approaches to herpes simplex therapy. Abstract of Dissertation for the degree of Candidate of Medical Science]. Moscow; 2001.
35. Shakov I.M. Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obra-zovaniya — Medical postgraduate education reporter. Spets. vyp. Psikhoterapiya na rubezhe tysyacheletiy: opyt proshlogo — vzglyad v budushchee — Special issue. Psychotherapy at the turn of millennium: past experience and looking into the future 2000; 2: 20-21.
36. Riffault S., Carrat C., Milon G., Charley B., Colle J.H. Transient IFN-gamma synthesis in the lymph node draining a dermal site loaded with UV-irradiated herpes simplex virus type 1: an NFC- and CD3-de-pendent process regulated by IL-12 but not by IFN-alpha/beta. J Gen Virol 2000; 81; 10: 2365-2373.
37. Slomka M.J. Client diagnostic techniques in genital herpes: their role in controlling the epidemic. Clin Lab 2000; 46; 11-12: 591-607.
38. Rahman M., Alam A., Nessa K., Hossain A., Nahar S., Datta D., Alam-Khan S., Amin-Mian R., Albert M.J. Etiology sexually transmitted infections among street-based female sex workers in Dhaka, Bangladesh. J Clin Microbiol 2000 Mar; 38(3): 1244-1246.
39. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2000; 30: 4-12.
40. McKenna D.B., Neill W.A., Norval M. Herpes simplex virus-specific immune responses in subject with frequent and infrequent orofacial recrudescences. Br J Dermatol 2001 Mar; 144(3): 459-464.
41. Samgin M.A., Khaldin A.A. Prostoy gerpes (dermatologicheskie aspekty) [Herpes simplex (dermatological aspects)]. Moscow: MED-press-inform; 2002; 160 p.
