CC BY
448
пг« медицинский М С совет-,:, »12009
Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., И.В.МАЕВ, д.м.н., профессор, Е.В.ПОЛУНИНА, МГМСУ, РГМУ, Москва
Хронический гепатит C
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения 3% населения земного шара, т.е. примерно 170 млн. человек, заражены вирусом гепатита С [9].
и Согласно ВОЗ 3% населения земного шара заражены вирусом гепатита С.
Я ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность гепатита C меняется в зависимости от континента. Самая высокая распространенность инфекции HCV в Египте. Это связано с широко распространенной парентеральной антишис-тосомальной терапией, которая проводилась с 1961 по 1986 гг. [6]. В России заболеваемость HCV в 1999 г. составляла 19,3 человека на 100000 населения [1].
Генотип 1 и 2 вирусного гепатита С встречается на всех континентах земного шара, генотип 2 — чаще в Японии и Европе, генотип 3 распространен в Юго-Восточной Азии, генотип 4 чаще встречается на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке, генотипы 5 и 6 — в Южной Африке и Юго-Восточной Азии [13, 18].
Способами передачи вируса гепатита С являются:
■ переливание крови (до 1992 г.);
■ внутривенное введение наркотиков;
■ внутриносовое введение кокаина;
■ повреждения, нанесенные инфицированной иглой;
■ гемодиализ;
■ перинатальное заражение;
■ передача половым путем;
■ трансплантация органов;
■ использование нестерилизованных медицинских инструментов.
В большинстве случаев заражение гепатитом C (ГС) происходит парентеральным способом. До 1992 г. HCV заражалось около 90% пациентов, которым переливалась кровь от инфицированного гепатитом донора. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса ЖУ В 80% случаев наркоманы инфицировались в течение 1 года после начала приема наркотиков. Татуировки и пирсинг, сделанные нестерилизованными инструментами, также могут привести к заражению гепатитом С. Заражение от 2 до 10% пациентов про-
исходит при использовании ранее инфицированных HCV инструментов. Передача вируса HCV половым путем происходит намного реже, чем вируса гепатита В (М^ или ВИЧ. Перинатальное заражение вирусом HCV наблюдается приблизительно в 5% случаев, что является более низким показателем по сравнению с ШУ- или ВИЧ-инфекцией. Инфицирование младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ-ко-инфекцией, возможно при наличии большого количества вируса HCV в крови матери. Передача вируса при кормлении грудью не регистрировалась. Главным риском заражения гепатитом С являются внутривенные инъекции лекарственных препаратов.
Людям с факторами риска Ж^инфекции необходимо предлагать исследования на инфекцию ЖУ даже если уровни ферментов печени у них нормальные. Спорадическая инфекция, при которой пациенты имеют инфекцию HCV без опознаваемых факторов риска, возникает приблизительно в 10% случаев [21, 23, 25].
У 75% пациентов, инфицированных HCV-ин-фекцией, развивается хронический гепатит С (рис. 1). От 20 до 40% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) страдают циррозом печени. У 1—4% возникает гепатоцеллюлярная карцинома. У пациентов с циррозом печени также возникают осложнения портальной гипертензии: асцит, гиперспле-низм и внутреннее кровотечение [11, 14, 22, 25].
Н ВИРУС ГЕПАТИТА С
Вирус гепатита C — единственный вирус рода Hepadnovirus в семействе Flaviviridae, имеющий в своем составе цепочку рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он был выявлен в 1990 г. как возбудитель для посттрансфузионного не-А, не-В гепатита.
По внешним параметрам — это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. HCV имеет очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в пе-
Рисунок 1. Эволюция вируса гепатита С. Адаптировано из [25]
Острый HCV
75%
Хронический HCV
от 1% до 4% в год
20% до 40%
Цирроз
Гепатоцеллюлярная карцинома
Осложнения портальной гипертензии
т 1 Г
Асцит Гипер-спленизм
Внутреннее кровотечение
Рисунок 2. Жизненный цикл вируса гепатита С
реключении на себя некоторых функций клетки.
Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу (капсид), а образующий ее белок — нуклеокапсидным белком. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, а главное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Кап-сид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков, которые образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновение в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепа-тоцита и проникает в него. Жизнедеятельность ге-
патоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рисунке 2.
В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл, что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107—1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ). В настоящее время идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1Ь и 3а.
Большое значение в снижении распространения инфекции за прошедшее десятилетие обусловлено повышением безопасности при гемотрансфузиях и уточнением потенциальных факторов риска, преобладающих в передаче Ж^инфекции. Отмечена тенденция к уменьшению количества посттрансфу-зионных гепатитов и увеличению количества случаев, связанных с использованием инъекций лекарственных средств.
У большинства пациентов с хронической Ж^инфекцией имеются биохимические и гистологические признаки хронического гепатита в дополнение к имеющейся циркуляции HCV — РНК. У 14—46% пациентов, перенесших острый гепатит, сохраняются антитела к HCV в течение еще нескольких лет, однако у части реконвалес-центов возможно отсутствие серологических маркеров Ж^инфекции при более длительном наблюдении. В меньшей группе (приблизительно у 27%) вирусемия постоянна или возможно развитие персистирующей формы, при нормальных показателях уровня аминотрансфераз — аланиновой и аспарагиновой (АЛТ и АСТ). Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46%. С персистенци-ей вируса связано и его состояние, и состояние организма.
В проспективных исследованиях было оценено течение хронической Ж^инфекции, начинающейся с острой, возникающей после переливания крови, а также наблюдение за пациентами с диагностированной хронической инфекцией ЖУ После установления хронической Ж^инфекции риск возникновения цирроза крайне высок и составляет
■ Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.
■ У 75% пациентов, инфицированных HCV-ин-фекцией, развивается хронический гепатит С.
■ Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46%.
20%, так же как и в первые 10—20 лет заболевания. Так, в США количество случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) увеличивается, а число смертельных случаев с развитием вторичного цирроза при хронической НСУ-инфекции составляет от 8 000 до 12 000 случаев в год и имеет устойчивую тенденцию к росту.
Факторами риска, способствующими прогрессии из хронической вирусной инфекции в ГЦК, являются пожилой возраст инфицированных, мужской пол, употребление алкоголя. Дополнительными факторами являются жировая инфильтрация печени, повышение содержания железа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
По данным одного из проводимых исследований, цирроз возникал у 43% пациентов в возрасте старше 50 лет и у 6% инфицированных людей в возрасте до 20 лет, что свидетельствует о меньшем проценте перехода ХГЦ в цирроз печени в молодом возрасте. Проспективное исследование, проводимое в Ирландии, показало, что у молодых женщин в возрасте около 20 лет, инфицированных HCV во время гемотрансфузий, трансформация в цирроз наблюдалась в 1—2% случаев.
Н КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Большое значение имеет то, что продолжительность хронической инфекции HCV составляет более 20 лет и количество подобных пациентов увеличивается. Хроническая инфекция в настоящее время является основной причиной болезни печени, переходящей в терминальную стадию, за счет чего возрастает необходимость в трансплантации печени.
Однако, в дополнение к прогрессирующей болезни печени, в США хроническая инфекция ГО приблизительно в 80% случаев связана с формированием гепатоцеллюлярной карциномы и сопровождается гематологическими (криоглобулинемией, апластичес-кой анемией, тромбоцитопенией, В-лимфоцитарной лимфомой), почечными (гломерулонефритом, нефротическим синдромом), дерматологическими (порфирией, плоским лишаем, кожным некротическим васкулитом), эндокринными (сахарным диабетом, аутоиммунным тиреоидитом) проявлениями, а также поражением слюнных желез (сиаладенитом), поражением глаз (увеитом, язвой роговицы).
Н ДИАГНОСТИКА
Диагноз НСУ-инфекции можно предположить при повышенной активности печеночных фермен-
тов в сочетании с факторами риска. При подозрении на острую инфекцию, имеющую скрытую форму течения, рекомендуется применять второе или третье поколение ферментного иммуносорбента (ELISA). Выявление РНК HCV подтверждает наличие инфекции у пациентов, не имеет сероконверсии к антителам HCV. Однако у некоторых пациентов, не имеющих HCV в острой форме, возможны отрицательные результаты серологических исследований и исследований, проводимых для выявления РНК, именно поэтому им необходимо провести повторное исследование в течение, по крайней мере, 6 месяцев.
Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рисунке 3.
При превышении 2-х норм показателей биохимического спектра сыворотки крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина проводится иммунофермент-ный анализ (ИФА) на анти-HCV. Наличие нормальных показателей биохимического спектра предполагает наблюдение пациентов лечащим врачом в соответствии с медицинскими стандартами. Для подбора противовирусной терапии в случае положительного результата при проведении ИФА, а также для выявления РНК ВГС и определения генотипа и уровня виремии используется полимеразно-цеп-ная реакция (ПЦР).
В случае превышения нормы показателей печеночных проб и отрицательного результата ИФА, а также при превышении нормы в показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР проводится динамическое наблюдение 1 раз в 3 месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика, подбор противовирусной терапии и контроль за эффективностью лечения вирусного гепатита С.
Точный характер поражения печени, а именно степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:
■ хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями;
■ лимфоидные фолликулы;
■ лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;
■ HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение);
HCV РНК (ПЦР).
Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценке тяжести) и стадии (оценке про-грессирования) заболевания. Для оценки тяжести
хронического гепатита наиболее широко используются дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени по Ishak на основании балльной системы (табл. 1). Данные биопсии дают полезную прогностическую информацию, которая может влиять на тактику ведения и медикаментозного лечения. Определение стадийности процесса является прогностической информацией и может влиять на выбор терапии.
Окончательный диагноз ХГС, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.
Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием ХГС, а определяет только фазу процесса (активную, неактивную).
В КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТОВ С
Течение НСУ-инфекции определяют следующие обстоятельства:
■ бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих;
■ прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС;
■ риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени часто протекает бессимптомно и имеет клинические проявления только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.
Факторы риска хронизации НСУ-инфекции:
■ посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев);
■ парентеральное заражение;
■ массивные гемотрансфузии;
■ тяжелое течение острой инфекции;
■ высокий уровень АЛТ во время острой инфекции;
■ значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции;
■ выявление апй-НСУ
Инкубационный период при НС^инфекции длится в среднем около 2 недель, но может достигать и 26 недель.
Острая НС^инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В.
РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам Н^ является довольно поздней.
Различают острый и хронический вирусный гепатит С.
Острый гепатит С (ОГС) — инфекция, вызванная НСУ В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита.
Хронический гепатит С (ХГС) — это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого так же является НСУ
Диагноз ОГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности ами-нотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-ВГС) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1—4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т.п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК ВГС Ш3 и Ш5, не являются абсолютными маркерами как ОГС, так и ХГС.
У большинства пациентов отсутствуют признаки ОГС. Обнаружение РНК НСУ на фоне анти-НСУ не позволяет отличить ОГС от обострения ХГС. Диагностика ОГС в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1—4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С — анти-ВГС, гипер-ферментемии, нарушении пигментного обмена.
Рисунок 3. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С
Норма
Биохимический печеночный спектр: АЛТ, АСТ, ЩФ, Общ. бил.
Отрицательный результат
\ I Превышение норм в 2 раза
Положительный результат
ИФА на анти^СТ
Отрицательный результат
ПЦР HCV-RNA (генотип и виремия)
Динамическое наблюдение
Положительный результат у
Клиническая диагностика и лечение
nr« медицинский М Cсовет-,:, №i2009
1 Таблица 1. Дифференциальные диагностические критерии морфологических 1 проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени
Морфологическая картина Категории описания биопсии по Ishak Градация по Ishak Показатель фиброза*
Отсутствие фиброза 0 1,9%
Выраженность фиброза от незначительного повреждения портальных трактов и фиброзных септ 1 3,0%
Умеренно выраженное повреждение портальных трактов и ± умеренный фиброз септ 2 3,6%
Фиброз большинства портальных трактов и формирование портопортальных септ 3 6,5%
Поражение фиброзом портальных трактов и наличие портопортальных и портоцентральных септ, появление мостовидных некрозов 4 13,7%
* L Наличие портопортальных и портоцентральных мостов фиброза с появлением узелковых утолщений (неполный фиброз) 5 24,3%
'F 1 $ Цирроз с возможностью определения различных стадий 6 27,8%
* Отношение в % площади красной области (фиброз) к общей площади картинки биоптата. Окраска по Sirius red для выявления коллагена.
■ ЛЕЧЕНИЕ
С целью оптимального подбора медикаментозной терапии ХГС необходим индивидуальный подход, основанный на:
■ сборе анамнеза заболевания и течения ХГС;
■ учете факторов, влияющих на прогрессирование болезни;
■ контролировании проводимой терапии, развития толерантности и наличия ответа на нее;
■ необходимости контроля за побочными эффектами и отрицательными результатами лечения.
Первичная цель лечения заключается в обеспечении проведения безопасной и эффективной терапии для ликвидации инфекции НСУ Вторичные цели лечения включают замедление прогрессиро-вания болезни, улучшение результатов гистологии, уменьшение риска возникновения ГЦК, улучшение связанного со здоровьем качества жизни.
После проведения 57-й конференции Американского общества по изучению заболеваний печени было постановлено, что лечение хронического НСУ не должно быть ограничено только для пациентов, входящих в группы исследований, а должно проводиться всем больным для профилактики возникновения цирроза или его осложнений.
В середине 1980 г. интерфероны (ИФН) были одними из первых средств лечения вирусного гепатита. В основе действия интерферонов лежит множество факторов. Для улучшения эффективности ИФН в течение последних лет применяется процесс пегилирования. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. В результате образуется пегилированный интерферон (Рeg-интер-ферон), который имеет целый ряд преимуществ по сравнению с обычным интерфероном.
Рeg-интерферон-a2а имеет сниженную скорость системного клиренса и приблизительно 10-кратное увеличение периода полураспада по сравнению с обычным ИФН-а. В результате пегилиро-вания молекула ИФН становится более устойчива к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность и обладает меньшей иммуногенностью. Эти свойства дают возможность вводить препарат только 1 раз в неделю, что положительно влияет на психологический настрой пациентов перед началом и во время лечения. В настоящее время существует два пегинтерфе-рона:
■ пегинтерферон а-2Ь — 12 kDa — пегилированный белок с периодом полураспада от 22 до 60 ч и активностью приблизительно 28% от интерферона а-2Ь;
■ пегинтерферон a-2a — 40 kDa — пегилированный белок с периодом полураспада 60—80 ч и активностью приблизительно 7% от интерферона a-2a.
В 2006 г. FDA заключил, что комбинация пегин-терферона и рибавирина наиболее эффективна для лечения ХГС с активным вирусным процессом более чем у 50% лечившихся пациентов.
В настоящее время FDA одобрило следующие режимы и дозировки пегинтерферона и рибавирина:
1. Пегинтерферон a-2a (пегасис) (монотерапия): 180 мкг (фиксированная
доза) подкожно 1 раз в неделю.
2. Пегинтерферон a-2a (комбинированная терапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно
1 раз в неделю в сочетании с:
■ рибавирином (при массе тела < 75 кг): 1000 мг/д перорально в 2 дозы;
■ рибавирином (при массе тела > 75 кг): 1200 мг/д перорально в 2 дозы.
3. Пегинтерферон a-2b пегинтрон (монотерапия): 1,0 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю.
4. Пегинтерферон a-2b (комбинированная терапия): 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю в сочетании с:
■ рибавирином 800 мг/д перорально в 2 дозы;
■ рибавирином в более высоких дозировках (10,6 мг/кг) (его эффективность и безопасность в настоящее время оценивается в проспективных испытаниях).
Рекомендованная продолжительность лечения у пациентов с генотипом 1 составляет 48 недель; с генотипом 2 или 3 — 24 недели. В настоящее время весьма перспективным для лечения гепатита С является препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию про-теаз и заметно пролонгирует его эффект.
Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HCV. Исследование эффективности препарата на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность превышает эффективность роферона А. Через 6 месяцев после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшим пегасис, наблюдался устойчивый ответ.
Пегасис представляет препараты нового поколения, полученные методом пегилирования, и не является пролекарством. Положительные качества:
■ увеличение времени полужизни за счет снижения почечного и печеночного клиренса;
■ При наличии хронической HCV-инфекции риск цирроза крайне высок и составляет 20%.
■ снижение антигенной и иммуногенной активности;
■ повышение устойчивости;
■ устойчивость к протеолизу;
■ повышение биодоступности за счет снижения потерь при подкожном инъекционном введении;
■ снижение токсичности.
Наряду с препаратами интерферона в настоящее время для лечения хронического гепатита С применяются также иммуностимуляторы, такие как задак-син (тимозин альфа-1).
Задаксин представляет собой синтезированный химическим путем лиофи-лизат тимозина альфа-1, по своим свойствам идентичный пептиду тимуса человека тимозину альфа-1. Тимозин альфа-1 является полипептидным соединением, состоящим из 28 аминокислот. Исследования, в которых изучался механизм его действия, показали, что эта молекула не только эффективно стимулирует иммунный ответ, но и оказывает прямое действие на клетки, пораженные инфекционным агентом. Задаксин применяется в виде подкожных инъекций в дозировке 1,6 мг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев.
На сегодняшний день предпочтение отдается комбинированной терапии. Оптимальным представляется сочетание пегасиса с рибавирином.
Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК- и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Препарат эффективен против HCV в комбинации с ИФН-а, его собственный механизм действия пока не ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов. Рибавирин также уменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифо-сфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. По рекомендации согласительной конференции Европейской ассоциации по изучению печени больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФН-а с рибавирином на следующие сроки: 6 месяцев при генотипах 2 и 3; 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии; 12 месяцев при генотипе 1 и высоком уровне виремии (рис. 4).
Важное дополнение к существующим рекомендациям, касающееся сокращения сроков лечения у пациентов с генотипом 1 ВГС, было сделано на основе исследований [27, 28]. Согласно результатам, полученным авторами, у пациентов с генотипом 1 и вирусной низкой нагрузкой до лечения (<600000 МЕ/мл) длительность комбинированного лечения
Рисунок 4. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 — начало). Адаптировано из [3]
ПЭГ ИФН-а — 2 Ь рибавирином может быть сокращена до 24 недель, при условии отрицательного результата на РНК ВГС на 4-й неделе лечения. Европейское агентство по оценке изделий медицинского назначения (ЕМЕА) одобрило использование данной схемы лечения.
Результаты исследований, касающиеся более длительных курсов лечения у пациентов с генотипом 1 и медленным вирусологическим ответом, а также у пациентов с генотипом 3 и высокой вирусной нагрузкой, не вошли в опубликованные рекомендации. Современные алгоритмы использования молекулярных методов диагностики для оптимизации схем лечения ХГС представлены на рисунках 4—8.
В ПЕРСПЕКТИВЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Комбинированная терапия ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечении НС^инфекции. Важно отметить, что свой противовирусный эффект при НСУ рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия препаратом не эффективна) и препятствует формированию резистентности Н^ к терапии. Хотя у больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей АЛТ и АСТ. Препарат способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепече-ночные очаги НСУ-инфекции. Комбинированная терапия рибавирином и ИФН в качестве первичной терапии Н^ показала увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репли-кативной активностью — более 3 млн. gE/мл — выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН.
Рисунок 5. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 -продолжение). Адаптировано из [3]
■ НАЧАЛЬНАЯ ОЦЕНКА
При монотерапии интерфероном и комбинированной терапии с рибавирином возникают побочные эффекты, которые могут служить противопоказанием или должны учитываться у больных с определенными предрасполагающими факторами, такими как значительная цитопения, беременность, тяжелая депрессия, психиатрические состояния, кардиальные болезни, диабет. Перед лечением важно оценить данные контрольных исследований функции печени, лабораторно-инструментальных исследований крови, маркеры HCV, уровни РНК и генотип вируса. Пациентам с кардиологической и офтальмологической патологией необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения ретинопатии, особенно у больных с диабетом или артериальной гипертензией в анамнезе.
В ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Рекомендуется использовать следующие ключевые тесты.
1. Первичную диагностику РНК HCV (вирусного титра и генотипа) лучше всего провести до начала терапии. Эти данные помогают определять оптимальную продолжительность и режим лечения, а также контролировать его результаты.
2. Вирусологическая реакция — может быть оценена после 4 и 12 недель терапии. Плохой ответ на терапию представляет собой снижение уровня РНК HCV по крайней мере на 2 log к 12-й неделе, что предсказывает чрезвычайно низкую эффективность дальнейшего лечения (отрицательный прогноз = 98°%).
3. Окончательный тест проводят в конце рекомендованного курса, чтобы определить ответ вируса на лечение.
Рисунок 6. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 — продолжение). Адаптировано из [3]
Рисунок 7. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотипы 4, 5 или 6). Адаптировано из [3]
Рисунок 8. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотипы 2 или 3). Адаптировано из [3]
4. Устойчивый вирусологический ответ является золотым стандартом для определения потери РНК НСУ Этот тест необходимо провести через 6 месяцев после окончания лечения.
Н ПРЕДИКТОРЫ ОТВЕТА
Факторы, прогнозирующие положительный ответ вируса на лечение, включают генотип (не 1), низкие уровни РНК НСУ отсутствие преждевременного развития цирроза или фиброза, раннее исчезновение РНК НСУ (в течение 12—24 недели), короткую длительность болезни (< 5 лет), возраст (< 45 лет), отсутствие накопления железа в печени. Важными целями терапии являются минимизация побочных эффектов и попытки избежать прекращения или сокращения проводимой терапии.
Н ВОЗМОЖНЫЕ ТРУДНОСТИ
Данные большинства рандомизированных управляемых исследований свидетельствуют, что при проведении терапии пегинтерфероном и ри-бавирином часто наблюдаются гематологические расстройства, проявления которых зависят от дозы препарата. Внесосудистая гемолитическая анемия дозозависимо связана с рибавирином более чем у 90% пациентов. Симптомами анемии являются усталость, уменьшение толерантности к
физической нагрузке и депрессия. В ходе некоторых исследований оценивались и рассматривались симптомы, возникающие при модификации доз рибави-рина и/или сочетание его с рекомбинантным человеческим эритро-поэтином (40 000 подкожно еженедельно). С другой стороны, ИФН, особенно пегилирован-ные, вызывают значительное уменьшение белых клеток и тромбоцитов из-за супрессии клеток костного мозга. Вследствие этого необходимо рассматривать сокращение дозы ИФН и/или инициирование его флюграстимом (300 мкг подкожно несколько раз в течение дня). Роль опрелвекина (^-11) в развитии тромбоцитопе-нии полностью не определена. В настоящее время он не входит в стандарты лечения, т.к. обладает следующими побочными эффектами (отек диска зрительного нерва (2%), сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмии (15%), отек легких, анасарку).
Н КО-ИНФЕКЦИЯ НСТ И ВИЧ
Необходимо особо отметить ко-инфекцию НСУ и ВИЧ, т.к. до 30% ВИЧ-инфицированных людей инфицированы НСУ и почти все исследования указывают на то, что ВИЧ ускоряет прогрессию НСУ приводящую к циррозу печени и плохому ответу на лечение. Предварительные исследования указывают
на безопасность применения пегинтерферона и рибавирина у пациента с НСУ и ВИЧ, несмотря на некоторые ранее возникавшие предположения о возникновении усталости, анемии и депрессии. Применение рибавирина в сочетании с диданози-ном неприемлемо из-за увеличения токсичности. Часто при назначении активной противовирусной терапии у пациентов, инфицированных HCV в сочетании с ВИЧ, отмечается усиление повреждения иммунной системы и проявлений побочных действий препаратов.
■ Больным, которым проводится интерферонотерапия, необходимо проведение тщательного и регулярного офтальмологического контроля.
ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЕЧЕНИ
У пациентов с постоянным повышением АЛТ, но минимальными воспалительно-некротическими поражениями печени и с отсутствием фиброза болезнь, вероятно, будет развиваться медленно. Такие пациенты должны периодически проходить обследование. Однако вопрос о проведении курса терапии должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае.
В ЦИРРОЗ
Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени до сих пор остается сложной задачей, т.к. высок риск возникновения осложнений (например, тяжелой тромбоцитопении, кровотечения из варикозно-расширенных вен и т.п.) и дальнейшей декомпенсации (например, усиливающейся печеночной энцефалопатии). Однако пациенты с преждевременным фиброзом или рано возникшим циррозом могут проходить стандартный курс терапии без возникновения осложнений. Результаты эффективности лечения у больных с преждевременным фиброзом или компенсированным циррозом были получены, главным образом, из анализа данных больших клинических испытаний, которые свидетельствуют о том, что реакция на лечение у них хуже, чем у больных без цирроза. Основным выбором таких пациентов является трансплантация печени.
РЕТИНОПАТИИ, ВЫЗВАННЫЕ В ЛЕЧЕНИЕМ Н^-ИНФЕКЦИИ
Терапия ИФН а связана с наличием системных побочных эффектов на органы зрения, таких как изменения сосудов сетчатки, ватообразные очаги, кровоизлияния в сетчатку, отслойка сетчатки [15].
В основном изменения на глазном дне протекают бессимптомно и бесследно [15]. Однако в неко-
торых случаях возникает необходимость проведения специфической терапии, вплоть до лазерокоа-гуляции сетчатки или оперативного лечения [15].
По данным исследований случаи возникновения ретинопатии, ассоциированной интерферонотера-пией при гепатите С, колеблются в диапазоне от 18 до 86% [15]. Такой разброс показателей может быть объяснен количеством пациентов, участвовавших в исследовании, наличием факторов риска и корректностью дозировки ИФН. Некоторые исследователи сообщают об исчезновении ретинопатии при проведении терапии, в то время как другие описывают ее персистирова-ние [15].
В настоящее время патогенез ретинопатии, ассоциированной с интерферонотерапией, при гепатите С не совсем ясен. Однако существует несколько теорий, которые объясняют механизмы возникающих поражений [15]:
1. Обструкция аксоплазматических потоков, возникающая вследствие ишемии сетчатки, приводит к образованию ватообразных очагов.
2. Наличие ватообразных очагов и кровоизлияний в сетчатку указывает на вероятное ухудшение кровообращения в сосудах сетчатки, что так или иначе может привести к ее ишемии. Подобный механизм повреждения характерен и для сахарного диабета.
3. Возникает тромбоцитопения, увеличение триг-лицеридов и сахарный диабет. При этом гипо-альбуминемия снижает онкотическое давление плазмы.
4. Эмболия сосудов сетчатки конгломератами из лейкоцитов возникает вследствие активации комплемента с последующим увеличением концентрации С5а — компонента, ответственного за агрегацию и альтерацию гранулоцитов. Согласно исследованиям, у больных с поражениями сетчатки при интерферонотерапии уровни С5а увеличиваются в 5—10 раз по сравнению с пациентами без поражений.
У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом ретинопатия возникает чаще. Поскольку обычно она протекает бессимптомно, у большинства пациентов возможно продолжение начатого курса терапии гепатита С. Однако тяжелое повреждение сетчатки несет в себе риск полной потери зрения. Таким образом, больным, которым проводится ин-терферонотерапия, необходимо проведение тщательного и регулярного офтальмологического контроля, особенно при наличии у них сопутствующих сахарного диабета или артериальной гипертензии.
До настоящего времени нет классификации для ИФН-ассоциированной ретинопатии, в отличие от диабетической ретинопатии. Поэтому нет никаких причин для того, чтобы приостанавливать использование ИФН при терапии гепатита С. Основным правилом для врачей, проводящих интерфероно-терапию больным с гепатитом С, должен быть тщательный контроль за состоянием глазного дна, даже при отсутствии явных клинических симптомов [15]. Офтальмологическое вмешательство, такое как лазерокоагуляция сетчатки или другая хирургическая манипуляция, имеет смысл только в случае необходимости сохранения зрения [15].
Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-те-рапии при ХГС включает в себя следующие показатели: уровень АСТ или АЛТ, наличие или отсутствие РНК ВГС, временной фактор.
Биохимическая ремиссия в конце лечения — нормализация уровней АСТ и АЛТ сразу после окончания терапии.
Полная ремиссия в конце лечения — нормализация уровней АСТ и АЛТ и исчезновение РНК ВГС из крови сразу после окончания терапии.
Стабильная биохимическая ремиссия — сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ через 6 месяцев и более после прекращения терапии.
Стабильная полная ремиссия — сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ, а также отсутствие РНК ВГС через 6 месяцев и более после прекращения терапии.
В случаях достижения стабильной полной ремиссии через 6 месяцев после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным в течение не менее 2-х лет с периодичностью 1 раз в полгода и с последующей биопсией печени.
Рецидив болезни — повышение уровня АСТ и АЛТ и/или появление РНК ВГС в крови после прекращения лечения.
Отсутствие лечебного эффекта — отсутствие нормализации уровня АСТ или АЛТ и/или сохранение РНК ВГС в крови в течение 3 месяцев после начала лечения и/или в конце лечения.
Любой достигнутый эффект на монотерапию ИФН должен быть учтен клиницистом, т.к. это имеет значение для выбора дальнейшей тактики лечения. Мониторинг безопасности терапии при ХГС проводится аналогично ОГС.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ (УДХК) У ПАЦИЕНТОВ,НЕ ОТВЕТИВШИХ Я НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ
Препарат урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (урсосан) — важный и необходимый препарат для лечения вирусных гепатитов, применяется в
терапевтических дозах 1—15 мг/кг/сут в нереп-ликативной фазе — курсами до 3 месяцев (весна-осень, на фоне интеркуррентных болезней и их лечения); в репликативной фазе — при отсутствии возможности проводить противовирусное лечение в течение 6—12 месяцев.
Критериями эффективности терапии являются клинико-лабораторные показатели, характеризующие клиническое течение вирусных гепатитов.
Широкий спектр применения УДХК основан на следующих механизмах, обусловливающих разносторонность ее действия:
■ гепатотоксическом;
■ литолитическом;
■ антиоксидантном;
■ антифибротическом;
■ иммуномодулирующем.
На основании десятилетнего опыта применения УДХК (преимущественно урсосана) более чем у 500 детей, больных острыми и хроническими гепатитами А, В, С, D, установлено его многостороннее благоприятное патогенетическое действие, в том числе и при ХГВ и ХГС. Особенно это касается ХГС, для которого весьма характерны такие нарушения метаболизма, как холестаз и стеа-тоз [1, 2].
Сравнительные результаты лечения ХГВ и ХГС с применением урсосана и без него демонстрируют преимущества комбинации ИФН с урсосаном по сравнению с ИФН-монотерапией: достоверное улучшение результатов противовирусного лечения, наиболее выраженное при ХГС [1, 2].
Дозы урсосана: 10—15 мг/кг/сут per os ежедневно, длительность лечения — от 3—6 месяцев до 12—18 месяцев при очень хорошей переносимости и практически полном отсутствии побочных эффектов. Нередко связанное с приемом УДХК разжижение стула решает проблему запоров и требует лишь временной коррекции дозы в случаях излишней выраженности.
Явления индивидуальной непереносимости в виде аллергических реакций чрезвычайно редки.
В соответствии с полученными данными назначение урсосана при хронических гепатитах (особенно ХГС) патогенетически оправданно и показано всем детям:
■ в нерепликативной фазе — в виде монотерапии;
■ в репликативной фазе — в сочетании с ИФН.
Важный и обязательный компонент лечения ХГВ и ХГС у детей — патогенетическая терапия, при проведении которой препаратом выбора является УДХК (в частности, урсосан) в связи с редким сочетанием благоприятного воздействия на основные механизмы патогенеза вирусных гепатитов.
медицинскии
совет-в »12009
■ РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
По сравнению с пациентами, инфицированными НСУ, заболевание, возникающее после трансплантации, прогрессирует. Кроме того, у пациентов с ГС после пересадки печени риск возникновения осложнений больше, чем у иммунокомпетентных пациентов с циррозом. Рецидив коррелирует с уровнями РНК НСУ во время трансплантации, возрастом донорского органа и степенью иммуносу-прессии в послеоперационном периоде.
В ОСТРАЯ ИНФЕКЦИЯ
Признано, что исследования по применению интерферона у пациентов с острым НСУ были неполноценными. Вследствие этого существуют рекомендации по лечению пациентов с ОГС, но выбор оптимальной длительности терапии и режима зависит от результатов будущих испытаний.
■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Положительная реакция на терапию заключается в уменьшении воспаления печени и, в большинстве случаев, печеночного фиброза с регрессом септальных процессов. Будущие открытия в вирусологии, вероятно, внесут некоторые изменения в терапию ГС и приведут к открытию новых анти-НСУ препаратов. Второе поколение рекомбинантных ИФН и связанный с альбумином интерферон-а проходят оценку наряду с новыми препаратами, производными рибавирина (леворин, L-изомер ри-бавирина, и вирамидин, предшественник рибави-рина). Кроме того, для усиления терапии ГС применяют последние иммуномодуляторы (тимозин а-1), препараты неспецифической иммунотерапии (НСУ иммуноглобулин G), терапевтические вакцины НСУ (гликопротеид НСУ вариант Е1) и ингибиторы НСУ, в качестве которых используются №3 ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практических врачей. Под общей редакцией В. Т. Ивашкина. — М. : Литтера, 2003. — 1046 с.
2. Бурневич Э. З. 57-я конференция Американского общества по изучению заболеваний печени. Гепатологический форум, 2007, 2, с. 26—32.
3. Чуланов В. П. Молекулярные методы диагностики и оптимизация лечения хро-
нического гепатита С. Клиническая гепатология, 2007, 2, с. 19—25.
4. Alter M. J., et al The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988
through 1994. N Engl J Med. 1999;341: 556—62.
5. El-Serag H. B., et al Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340: 745—50.
6. Edlin B. R. Five million Americans infected with the hepatitis C virus: a corrected estimate. Hepatology 2005. 42(suppl 1): 213A.
7. Fang J. Virology of hepatitis C. Clin Liver Dis. 1997; 1: 493—514.
8. Frank C., Mohammed M.K., Strickland G.T., et al. The role of parenteral antischistoso-mal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet. 2000. 355: 887—891.
9. Fried M.W., et al Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infec-
tion. N Engl J Med. 2002; 347: 975-82.
10. Hepatitis C— global prevalence (update). Wkly Epidemiol Rec. 2000. 75: 17—28.
11. Hepatitis Surveillance Report #56 Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; 1996. 1—36.
12. Jaeckel E. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med. 2001; 345: 1452-7.
13. Kenny-Walsh, et al. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999; 340: 1228-1233.
14. Knodell R.G., Ishak K.G., Black. W.C., et al Formulation and application of numeral scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepotology 1981;1 431—435.
15. Liang Shih Jung, Fabiano Bojikian Ciola, Raquel Dilguerian de Oliveira Conceicao, Antonio Eduardo Benedito Silva, Nilva Simerem Bueno Moraes. Ocular changes due to systemic alpha-interferon therapy for hepatitis C. Arq Bras Oftalmol 2004; 67(6): 917—20.
16. Manns M.P, et al Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001; 358: 958-65.
17. McOmish F., Yap PL., Dow B.C., et al Geographic distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: an international collaborative study J Clin Microbiol. 1994; 32: 884—892.
18. Poynard T., Bedossa P, Opolon P Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997; 349:825—832.
19. Rodriguez-Rosado R., et al Management of hepatitis
C in HIV-infected persons [review]. Antiviral Res. 2001; 52: 189—98.
20. Roudot-Thoraval F., et al Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients. The Study Group for the Prevalence and the Epidemiology of Hepatitis C Virus. Hepatology 1997; 26: 485—90.
21. Seeff L.B., et al Long-term mortality after transfusionassociated non-A, non-B hepatitis. The National Heart, Lung, and Blood Institute Study Group. N Engl J Med. 1992; 327: 1906—11.
22. Seeff L.B., et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference: management of hepatitis C: 2002. Hepatology; 2002; 36(5 Suppl 1): S1-2.
23. Simmonds P, Bukh J., Combet C., et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962—973.
24. Tahan V., Karaca C., Yildirim B., et al. Sexual transmission of HCV between spouses. Am J Gastroenterol. 2005. 100: 821—824.
25. Tsukuma H., Hiyama T, Tanaka S., et al Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med. 1993; 328: 1797—1801.
26. Vandelli C., Renzo F., Romano L., et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study Am J Gastroenterol. 2004; 99: 855—859.
27. Wiese M., Berr F., Lafrenz M., et al Low frequency of cirrhosis in hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study Hepatology 2000; 32: 91—96.
28. Yeung L. T., King S. M., Roberts E. A. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001; 34: 223—229.
29. Zeuzem S. Standart therapie der akuten und chronischen Hepatitis C Z Gsstroenterol. 2004; 42, 714—719.
30. Zeuzem S., Buti M., Ferenci P, et al Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with genotype 1 and low pretreatment viremia. J. Hepatolol 2006. 44: 97—103.
31. Рейзис А. Р, Матанина Н. В. Урсодеоксихолевая кислота и ее применение при вирусных гепатитах у взрослых и детей. // Ж. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — М., 2005, №6,
с. 11—15.
32. Рейзис А. Р., Никитина Т. С., Дрондина А. К., Ананьева Н. П., Матанина Н. В. Поддерживающая терапия поражений печени и желчевыводящих путей у детей и подростков с вирусными гепатитами, протекающими на фоне различной соматической патологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — М., 2004, №1, том XIV с. 83.
