CC BY
22DOI: 10.12731/wsd-2016-11-27-41 УДК 616.36:612.017.1
ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОГО, ДОБРОКАЧЕСТВЕННОГО ОПУХОЛЕВОГО И ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ГЕНЕЗОВ
Смирнова О.В., Титова Н.М., Елманова Н.Г.
Синдром механической желтухи - состояние, возникающее в результате обтурации желчевыводящих протоков механическим препятствием и сопровождающееся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек и склер, обусловленных повышенным накоплением билирубина в сыворотке крови, а также в других жидкостях и тканях организма. При возникновении обтурации желчевыводящих протоков, развивается локальное воспаление, которое сопровождается развитием разнообразных иммунных нарушений. Целью нашей работы явилось изучение особенностей цитокиновой регуляции у больных с синдромом механической желтухи в зависимости от генеза. В исследовании были включены 104 больных с синдром механической желтухи доброкачественного, доброкачественного опухолевого и злокачественного генеза и 125 практически здоровых добровольцев. Содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-альфа, гамма-интерферона в сыворотке крови больных и здоровых лиц определяли иммуноферментным анализом с использованием наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест». По результатам исследования на персональном компьютере в пакете электронных таблиц MS Excel 2010 была сформирована база данных. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов прикладных программ Statistica for Windows 8.0. У больных с синдромом механической
желтухи вне зависимости от генеза выявлялось нарушение цитокиновой регуляции, в виде увеличения содержания некоторых провоспалительных цитокинов (1L-2, TNF-a, INF-y, 1L-18) и уменьшения количества противовоспалительных (1L-4 1L-10), таким образом, у больных с синдромом механической желтухи развивается преимущественно Thl-опосредован-ный иммунный ответ.
Ключевые слова: синдром механической желтухи; провоспалитель-ные и противовоспалительные цитокины; цитокиновая регуляция.
FEATURE CYTOKINE REGULATION IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE JAUNDICE SYNDROME BENIGN, BENIGN TUMORS AND MALIGNANT GENESIS
Smirnova O.V., Titova N.M, Yelmanova N.G.
Jaundice syndrome - a condition that occurs as a result of obstruction of bile ducts and mechanical obstacle accompanied by icteric staining of the skin, mucous membranes and sclera due to increased accumulation of bilirubin in the blood serum and other body fluids and tissues. In the event of obstruction of bile ducts, local inflammation develops, which is accompanied by the development of a variety of immune disorders. The aim of our work was to study the characteristics of cytokine regulation in patients with obstructive jaundice syndrome, depending on the origin. The study included 104 patients with benign obstructive jaundice syndrome, benign and malignant tumor genesis and 125 healthy volunteers. The content of 1L-2,1L-4,1L-8, TNF-alpha, interferon-gamma in the serum of patients and healthy controls were determined by enzyme immunoassay using a set of reagents production of "Vector-Best". According to the results of research on a personal computer package MS Excel 2010 spreadsheet database was formed. Statistical analysis was performed using Statistica for Windows 8.0 application packages. Patients with the syndrome of jaundice, regard-
less of the origins were detected violation cytokine regulation in the form of increasing the content of some pro-inflammatory cytokines (IL-2, TNF-a, INF-y, IL-18) and reducing the amount of anti-inflammatory (IL-4, IL-10), so patients with obstructive jaundice syndrome develops predominantly Thl-mediated immune response.
Keywords: obstructive jaundice syndrome; proinflammatory and antiinflammatory cytokines; cytokine regulation.
Введение
Синдром механической желтухи - состояние, возникающее в результате обтурации желчевыводящих протоков механическим препятствием и сопровождающееся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек и склер, обусловленных повышенным накоплением билирубина в сыворотке крови, а также в других жидкостях и тканях организма [1,2]. С каждым годом увеличивается количество больных с заболеваниями органов билиопанкреатодуоденальной зоны (ЗО БПДЗ), которые сопровождаются развитием обтурационной желтухи [3]. Так, по данным авторов, частота развития данного синдрома составляет от 12,0 до 45,2% [3], при этом уровень зависит от генеза заболеваний, провоцирующих данный синдром, так при доброкачественных поражений этот уровень колеблется от 4,8% до 22,5%, а при злокачественных заболеваниях - от 36,6% до 47,0% [4, 5, 6]. В настоящее время причины обтурационной желтухи изучены достаточно хорошо. Они могут быть объединены в несколько групп по этиологическому принципу: пороки развития, доброкачественные заболевания желчных путей, доброкачественные опухолевые поражения и злокачественные новообразования.
Длительный холестаз, гипербилирубинемия и гипертензия в желчных протоках вызывают глубокие морфологические и функциональные изменения в печени, которые приводят к таким грозным осложнениям, как печеночная недостаточность, септические осложнения, полиорганная недостаточность [7]. Учитывая, что при возникновении обтурации
желчевыводящих протоков, возникает и развивается локальное и общее воспаление, которое сопровождается развитием разнообразных иммунных нарушений [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15], активность и результативность данного состояния зависит от особенностей цитокиновой регуляции и уровня содержания в крови некоторых цитокинов. В связи с этим, целью нашей работы явилось изучение особенностей цитокиновой регуляции у больных с синдромом механической желтухи в зависимости от генеза.
Материалы и методы
В первом хирургическом отделении КГБУЗ «Красноярской межрайонной клинической больницы скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» г. Красноярска (главный врач, Коган Аркадий Борисович) осуществлялся отбор больных с синдромом механической желтухи. В лаборатории клинической патофизиологии НИИ медицинских проблем Севера (зав. лабораторией, д.м.н., Смирнова О.В.) поводились лабораторные исследования. Контрольная группа, состоящая из 125 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с группой обследованных больных была отобрана при профилактических осмотрах в ЛПУ города Красноярска. Обследование больных и практически здоровых людей проводилось с разрешения этического комитета НИИ медицинских проблем Севера, при этом каждый участник подписывал форму информированного согласия на обследование. В работе с обследованными пациентами соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 Конституции РФ и Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциацией.
Объектом исследования явились 104 больных МЖ, средний возраст составил 64,02 ± 14,88 лет, минимальный - 30 лет, максимальный - 85 лет. Отбор больных производился методом случайной выборки по мере поступления в первое хирургическое отделение КГБУЗ «Красноярской межрайонной клинической больницы скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» г. Красноярска. При поступлении врачами-хирур-
гами приемного отделения по сочетанию диагностических признаков у больных верифицировался синдром «механической желтухи».
В рамках исследования так же были изучены 104 истории болезни. Материалом исследования была венозная кровь, которая забиралась при поступлении больного в стационар, утром с 7 до 8 часов, натощак, из локтевой вены, в пробирки с гепарином, до проведения хирургического вмешательства. Динамическое наблюдение за больными осуществлялось на протяжении всего периода пребывания их в стационаре.
104 больных с синдромом механической желтухи были разделены на три группы. В группу больных механической желтухой доброкачественного генеза (с острым калькулезным холециститом, острым панкреатитом, холедохолитиазом и др.) вошли 49 человек.
13 человек составили группу больных МЖ доброкачественного опухолевого генеза (с аденомой большого дуоденального соска, полипами, кистами холедоха).
В группу больных механической желтухой злокачественного генеза вошли 42 человека (с раком головки поджелудочной железы, раком желчного пузыря и др.).
Содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-альфа, гамма-интерферона в сыворотке крови больных и здоровых лиц определяли иммуноферментным анализом с использованием наборов реагентов производства ЗАО «Век-тор-Бест» (г. Новосибирск) [16,17,18,19,20].
По результатам исследования на персональном компьютере в пакете электронных таблиц MS Excel 2010 была сформирована база данных. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов прикладных программ Statistica for Windows 8.0 (StatSoft Inc., США, 2008) и Microsoft Excel, 2007 (Microsoft, США). Обработка полученных данных включала подсчет непараметрических данных: медиану (Me) и ин-терквартильный размах (С25-С75). Статистическую значимость различий определяли с использованием рангового критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверки статистических гипотез принимался равным р<0,05.
Результаты
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) вырабатывается Т-лимфоцитами для стимуляции пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов, повышает цитолитическую активность ЫК-клеток, стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и секрецию иммуноглобулинов. Продуцентами фактора некроза опухоли альфа являются макрофаги, моноциты, эндотелиоци-ты, тучные клетки, клетки нейроглии, миелоидные предшественники, активированные Т-лимфоциты и лимфокин-активируемые ЫК-клет-ки. Биологическое значение цитокина - активирует фагоцитирующие клетки, участвует в реализации цитотоксических эффектов ЫК-клеток, индуцирует апоптоз опухолевых и вирус-инфицированных клеток, усиливает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, макрофагах и нейтрофилах, повышает синтез простагландинов, обуславливает синтез белков острой фазы, вызывает развитие лихорадки, является хемоаттрактантом для клеток иммунной системы, усиливает ангиоге-нез. В качестве кофактора ростовых цитокинов участвует в развитии иммунного ответа, усиливает антителообразование в ответ на тимус-зависимые антигены, снижает уровень эритро-, миело- и лимфопоэза, действует на центральную нервную систему.
В группах больных механической желтухой до патогенетической терапии вне зависимости от генеза уровень 1Ь-2 и Т№-а был повышен по сравнению с контрольной группой (р1-2=0.02*10-15, р1-3=0.08*10-9, р1-4=0.01*10-13, р1-2=0.00006, р1-3=0.00003, р1-4=0.00001) (таблица 1).
Интерферон гамма производится лимфоцитами, Т-лимфоцитами, ЫК-клетками для активации Th1-клеток, В-лимфоцитов, индуцирует МНС I и II класса, обладает противоопухолевой активностью. Активирует макрофаги, стимулирует иммунную цитотоксичность, усиливает ма-крофагальный киллинг, обладает антивирусной активностью. В группах больных механической желтухой доброкачественного и злокачественного генезов перед операцией содержание ЮТ-у было повышено по сравнению с практически здоровыми людьми (р1-2=0.001, р1-4=0.01). В группе больных МЖ доброкачественного опухолевого генеза уровень ЮТ-у был
снижен по сравнению с группой больных доброкачественного генеза перед операцией (р2-3=0.02).
Интерлейкин-18 вырабатывается моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами, остеобластами, эпидер-мальными кератиноцитами, эпителиальными клетками, астроцитами, клетками микроглии. Способствует активации МК-клеток, стимулирует индукцию ими интерферона-гамма. Является фактором роста и дифференцировки ТЫ- клеток, повышает активность В-лимфоцитов и противоопухолевую реактивность организма. Является медиатором ангиогенеза. Стимулирует продукцию ГМ-КСФ, ингибирует образование остеокластов. Содержание ГЬ-18 у всех больных механической желтухой вне зависимости от генеза перед операцией было повышено по сравнению с контрольной группой (р1-2=0.07*10-12, р1-3=0.01*10-5, р1-4=0.04*10-10).
Интерлейкин - 4 вырабатывается Th2-лимфоцитами, тучными клетками, базофилами, В-лимфоцитами, стромальными клетками костного мозга. Интерлейкин 4 индуцирует дифференцировку Т-лимфоцитов в Th2-клетки и подавляет развитие ТЫ-лимфоцитов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, способствует продукции ^Е В-лимфоцитами. Активирует макрофаги, тучные клетки, индуцирует продукцию иммуноглобулинов отдельных классов. Вызывает пролиферацию тимоцитови активированных зрелых Т-клеток. Подавляет функцию макрофагов и выработку ими ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6, оказывая противовоспалительное действие, стимулирует гемопоэз.
Интерлейкин-10 производится Th2-лимфоцитами, цитотоксическими Т-лимфоцитами, моноцитами. Биологическое действие ИЛ-10 связано с подавлением синтеза цитокинов ТЫ-лимфоцитов, снижает активность макрофагов и пролиферацию Т-клеток. Выступает в качестве кофактора ИЛ-2 и ИЛ-7 в отношении пролиферации тимоцитов, служит синер-гистом ИЛ-4. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов, защищает их от апоптоза, повышает синтез ^М и ^А, стимулируя противопаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.
У всех больных МЖ вне зависимости от генеза перед операцией значение ГЬ-4 и ГЬ-10 было снижено по сравнению с контрольной группой (р1-2=0.003, р1-3=0.03, р1-4=0.03, р1-2=0.00006, р1-3=0.0007, р1-4=0.0003).
Таблица 1.
Содержание некоторых цитокинов в крови у больных МЖ доброкачественного, доброкачественного опухолевого и злокачественного генеза (Ме, С25-С75)
Показатели Контроль, N=100 (1) МЖ, доброкачественного генеза, N=49 (2) МЖ, доброкачественного опухолевого генеза, N=13 (3) МЖ, злокачественного генеза, N=42 (4)
Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75
ГЬ-2, пг/мл 1,1 0,5-3,05 7,25 4,72-9 9,05 4,68-9,73 8 5,18-11,25
рЬ2=0.02*10"15 рЬ3=0.08*10"9 рЬ4=0.01*10"13
ТОТ-а, пг/ мл 0,54 0,38-0,88 35,7 4,82-86,5 49,25 29,5-72,6 14,1 6,15-80,05
р1-2=0.00006 р1-3=0.00003 р1-4=0.00001
Интерферон-гамма, пг/мл 0,6 0,22-4,0 9,2 2,8-21,83 3 1,6-4,73 6,5 3,15-21,88
РЬ2=0.001 Р2-3=002 Р1.4=001
ГЬ-18, пг/мг 1,6 0,1-2,1 90 56,9-245,2 77,9 54,7-81,2 82,2 71-173,9
р1-2=0.07*10"12 р1-3=0.01*10"5 р1-4=0.04*10"10
ГЬ-4, пг/мг 2,15 0,6-4,8 0 0-2,2 0,3 0-2,38 0,4 0-3,55
р1-2=0.003 Р1-3=0.03 Р1.4=0.03
ГЬ-10, пг/мг 14,8 8,6526,85 2,6 1,1-5,4 2,6 2-6,3 3,5 1-6,65
р1-2=0.00006 р1-3=0.0007 рм=0.0003
Обсуждение результатов
В группе больных МЖ доброкачественного, доброкачественного опухолевого и злокачественного генеза до операции было увеличено содержание провоспалительных цитокинов - ГЬ-2, ТОТ-а, ЮТ-у и IL-18 и снижены показатели противовоспалительных - ГЬ-4 и ГЬ-10 по сравнению с контрольной группой, при этом у больных МЖ доброкачественного опу-
холевого генеза значение INF-y было уменьшено относительно больных доброкачественного генеза.
Заключение
У больных с синдромом механической желтухи вне зависимости от генеза выявлялось нарушение цитокиновой регуляции, в виде увеличения содержания некоторых провоспалительных цитокинов (IL-2, TNF-a, INF-y, IL-18) и уменьшения количества противовоспалительных (IL-4 IL-10), таким образом, у больных с синдромом механической желтухи развивается преимущественно Thl-опосредованный иммунный ответ.
Список литературы
1. Александров Л.В., Ачкасов Е.Е. , Негребов М.Г. Нарушение трофического статуса и его коррекция у больных с механической желтухой, обусловленной желчнокаменной болезнью // Московский хирургический журнал. 2010. №1. С. 27-31.
2. Белобородов В.А., Пахомова P.A. , Белобородов A.A. Желчнокаменная болезнь и её осложнения // Красноярск: Центр печати, 2008. 180 с.
3. Натальский А.А., Тарасенко С.В., Зайцев О.В., Песков О.Д. Оценка качества жизни у больных с синдромом механической желтухи // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014. Т. 126. № 3. С. 51-54.
4. Гальперин Э.И., Момунова О.Н. Классификация тяжести механической желтухи // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013. № 1. С. 5-9.
5. Кубачев К.Г., Борисов А.Е., Кочнев В.В. Осложнённый рак панкреатоду-оденальной зоны //Анналы хирургической гепатологии. 2007. Т. 12. № 3. С. 80-81.
6. Попова Ю.А. Болезни печени и желчного пузыря. Диагностика, лечение, профилактика // СПб.: Крылов, 2008. 192 с.
7. Кубышкин В.А., Щеголев А.И., Балукова О.В. [и др.] Отдалённые результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания // Анналы хирургической гепатологии. 2004. Т. 9. № 1. С. 129-134.
8. Баширов А.Б., Алибеков А.Е. Иммунокоррекция при хирургическом лечении механической желтухи // Сборник тезисов докладов III конгресса ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова. Москва, 2006. С. 181-182.
9. Ступин В.А., Лаптев В.В., Цкаев А.Ю., Гивировская Н.Е. Изменения и коррекция показателей иммунной системы при механической желтухе доброкачественного генеза // Анналы хирургической гепатологии. 2008. №2. С. 69-75.
10. Masuda N., Shiraishi Y., Okubo K. [et al.] A case report of renal cell carcinoma with metastatic intraductal tumor thrombus of the common bile duct. Hinyokika kiyo. 2009. Vol. 55. № 2, рр. 99-102.
11. Migita K., Watanabe A., Yoshioka T. [et al.] Clinical outcome of malignant biliary obstruction caused by metastatic gastric cancer. World Journal Surgery. 2009. Vol. 33. № 11, рр. 2396-2402.
12. Смирнова О.В., Титова Н.М., Манчук В.Т., Елманова Н.Г., Кочетова Л.В., Пахомова Р.А. Особенности клеточного звена иммунитета у больных механической желтухой доброкачественного генеза в зависимости от уровня билирубина // Фундаментальные исследования. 2015. № 2-10. С. 2174-2179.
13. Смирнова О.В., Титова Н.М., Елманова Н.Г. Особенности хемилюминес-центной активности нейтрофильных гранулоцитов больных механической желтухой доброкачественного генеза // Российский иммунологический журнал. 2015. Т. 9. № 2(1) (18). С. 313-315.
14. Смирнова О.В., Титова Н.М., Манчук В.Т., Елманова Н.Г. Особенности цитокиновой регуляции у больных механической желтухой различного генеза // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 4. С. 425.
15. Смирнова О.В., Титова Н.М., Каспаров Э.В., Елманова Н.Г. Хемилюми-несцентная активность нейтрофильных гранулоцитов в прогрессирова-нии механической желтухи в зависимости от уровня билирубина и генеза желтухи // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18. № 3. С. 269-278.
16. Агилова Ю.Н., Смирнова О.В., Манчук В.Т. Роль цитокинов в прогрессиро-вании миеломной болезни // Врач-аспирант. 2014. Т. 62. № 1.3. С. 404-407.
17. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Поливанова Т.В., Агилова Ю.Н. Особенности цитокиновой регуляции при прогрессировании множественной мие-ломы // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 3. С. 261-268.
18. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Агилова Ю.Н. Состояние иммунного статуса и особенности цитокиновой регуляции у больных на разных стадиях мие-ломной болезни // Фундаментальные исследования. 2014. № 6-1. С. 78-82.
19. Савченко А.А., Смирнова О.В., Манчук В.Т., Москов В.И. Способ прогнозирования инфекционных осложнений после химиотерапии у больных острыми лейкозами // патент на изобретение RUS 2315305 08.11.2005.
20. Савченко А.А., Смирнова О.В., Манчук В.Т., Москов В.И. Способ прогнозирования геморрагических осложнений после химиотерапии у больных острыми лейкозами // патент на изобретение RUS 2324190 15.02.2006.
References
1. Aleksandrov L.V., Achkasov E.E., Negrebov M.G. Narushenie troficheskogo statusa i ego korrektsiya u bol'nykh s mekhanicheskoy zheltukhoy, obuslov-lennoy zhelchnokamennoy bolezn'yu [Violation of trophic status and its correction in patients with obstructive jaundice due to gallstones]. Moskovskiy khirurgicheskiy zhurnal [Moscow Surgical Journal]. 2010. №1, рр. 27-31.
2. Beloborodov V.A., Pakhomova P.A., Beloborodov A.A. Zhelchnokamennaya bolezn' i ee oslozhneniya [Gallstone disease and its complications]. Krasnoyarsk: Print Center, 2008. 180 p.
3. Natal'skiy A.A., Tarasenko S.V., Zaytsev O.V., Peskov O.D. Otsenka kachestva zhizni u bol'nykh s sindromom mekhanicheskoy zheltukhi [Sands OD Quality of life in patients with obstructive jaundice syndrome]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk) [Siberian Journal of Medicine (Irkutsk)]. 2014. V. 126. № 3, рр. 51-54.
4. Gal'perin E.I., Momunova O.N. Klassifikatsiya tyazhesti mekhanicheskoy zheltukhi [Classification of severity of jaundice]. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova [Surgery. Journal of N.I. Pirogov name]. 2013. № 1, рр. 5-9.
5. Kubachev K.G., Borisov A.E., Kochnev V.V. Oslozhnennyy rak pankreatodu-odenal'noy zony [Complications by cancer pancreatoduodenal zone]. Annaly
khirurgicheskoy gepatologii [Annals of surgical hepatology]. 2007. V. 12. №2 3, pp. 80-81.
6. Popova Yu.A. Bolezni pecheni i zhelchnogo puzyrya. Diagnostika, lechenie, profilaktika [Diseases of the liver and gall bladder. Diagnosis, treatment, prevention]. SPb.: Krylov, 2008. 192 p.
7. Kubyshkin V.A., Shchegolev A.I., Balukova O.V. [i dr.] Otdalennye rezul'taty lecheniya protokovoy adenokartsinomy golovki podzheludochnoy zhelezy: faktory, vliyayushchie na prognoz techeniya zabolevaniya [Long-term results of treatment of ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: factors affecting the prognosis of the disease]. Annaly khirurgicheskoy gepatologii [Annals of surgical hepatology]. 2004. V. 9. № 1, pp. 129-134.
8. Bashirov A.B., Alibekov A.E. Immunokorrektsiya pri khirurgicheskom lechenii mekhanicheskoy zheltukhi [Immunotherapy in the surgical treatment of obstructive jaundice]. Sbornik tezisov dokladov III kongressa assotsiatsii khirurgov im. N.I. Pirogova [Abstracts of the III Congress of the Association of Surgeons named by NI Pirogov]. Moscow, 2006, pp. 181-182.
9. Stupin V.A., Laptev V.V., Tskaev A.Yu., Givirovskaya N.E. Izmeneniya i kor-rektsiya pokazateley immunnoy sistemy pri mekhanicheskoy zheltukhe dobro-kachestvennogo geneza [The changes and correction of immune system in the genesis of benign obstructive jaundice]. Annaly khirurgicheskoy gepatologii [Annals of Surgical gepatology]. 2008. №2, pp. 69-75.
10. Masuda N., Shiraishi Y., Okubo K. [et al.] A case report of renal cell carcinoma with metastatic intraductal tumor thrombus of the common bile duct. Hinyoki-ka kiyo. 2009. Vol. 55. № 2, pp. 99-102.
11. Migita K., Watanabe A., Yoshioka T. [et al.] Clinical outcome of malignant biliary obstruction caused by metastatic gastric cancer. World Journal Surgery. 2009. Vol. 33. № 11, pp. 2396-2402.
12. Smirnova O.V., Titova N.M., Manchuk V.T., Elmanova N.G., Kocheto-va L.V., Pakhomova R.A. Osobennosti kletochnogo zvena immuniteta u bol'nykh mekhanicheskoy zheltukhoy dobrokachestvennogo geneza v zavi-simosti ot urovnya bilirubina [Peculiarities of cellular immunity in patients
with obstructive jaundice of benign origin depending on the level of bilirubin]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental investigation]. 2015. № 2-10, pp. 2174-2179.
13. Smirnova O.V., Titova N.M., Elmanova N.G. Osobennosti khemilyuminests-entnoy aktivnosti neytrofil'nykh granulotsitov bol'nykh mekhanicheskoy zhel-tukhoy dobrokachestvennogo geneza [Features of chemiluminescent activity of neutrophils in patients with obstructive jaundice of benign origin]. Rossiys-kiy immunologicheskiy zhurnal [Russian immunological journal]. 2015.V. 9. №2 2(1) (18), pp. 313-315.
14. Smirnova O.V., Titova N.M., Manchuk V.T., Elmanova N.G. Osobennosti tsitokinovoy regulyatsii u bol'nykh mekhanicheskoy zheltukhoy razlichnogo geneza [Features of cytokine regulation in patients with obstructive jaundice of various genesis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of science and education]. 2015. № 4. P. 425.
15. Smirnova O.V., Titova N.M., Kasparov E.V., Elmanova N.G. Khemilyumin-estsentnaya aktivnost' neytrofil'nykh granulotsitov v progressirovanii mekhanicheskoy zheltukhi v zavisimosti ot urovnya bilirubina i geneza zheltukhi [Chemiluminescent activity of neutrophils in the progression of jaundice depending on bilirubin levels and jaundice genesis]. Meditsinskaya immunologiya [Medical immunology], 2016. V. 18. № 3, pp. 269-278.
16. Agilova Yu.N., Smirnova O.V., Manchuk V.T. Rol' tsitokinov v progressirovanii mielomnoy bolezni [The role of cytokines in the progression of multiple myeloma]. Vrach-aspirant [Medical post-graduate]. 2014. V. 62. № 1.3, pp. 404-407.
17. Smirnova O.V., Manchuk V.T., Polivanova T.V., Agilova Yu.N. Osobenno-sti tsitokinovoy regulyatsii pri progressirovanii mnozhestvennoy mielomy [Features of cytokine regulation during the progression of multiple myeloma]. Meditsinskaya immunologiya [Medical immunology]. 2015. V. 17. №3, pp. 261-268.
18. Smirnova O.V., Manchuk V.T., Agilova Yu.N. Sostoyanie immunnogo statusa i osobennosti tsitokinovoy regulyatsii u bol'nykh na raznykh stadiyakh mielomnoy bolezni [Status of the immune status and cytokine regulation in patients at
different stages of multiple myeloma]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental investigation]. 2014. № 6-1, рр. 78-82.
19. Savchenko A.A., Smirnova O.V., Manchuk V.T., Moskov V.I. Sposob prog-nozirovaniya infektsionnykh oslozhneniyposle khimioterapii u bol'nykh ostry-mi leykozami [A method of predicting infectious complications after chemotherapy in patients with acute leukemia]. Patent na izobretenie RUS 2315305 08.11.2005.
20. Savchenko A.A., Smirnova O.V., Manchuk V.T., Moskov V.I. Sposob prog-nozirovaniya gemorragicheskikh oslozhneniy posle khimioterapii u bol'nykh ostrymi leykozami [A method of predicting hemorrhagic complications after chemotherapy in patients with acute leukemia]. Patent na izobretenie RUS 2324190 15.02.2006.
ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ
Смирнова Ольга Валентиновна, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией клинической патофизиологии НИИ медицинских проблем Севера, профессор кафедры медицинской биологии СФУ
Федеральное агентство научных организаций, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера»; Сибирский Федеральный Университет
ул. Партизана Железняка, 3Г, 660022, г. Красноярск, Российская Федерация; пр. Свободный, 79, г. Красноярск, 660041, Российская Федерация
ovsmirnova71@mail.ru
Титова Надежда Митрофановна, кандидат биологических наук, профессор кафедры медицинской биологии СФУ Сибирский Федеральный Университет
пр. Свободный, 79, г. Красноярск, 660041, Российская Федерация
Елманова Нина Георгиевна, младший научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии НИИ медицинских проблем Севера
Федеральное агентство научных организаций, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» ул. Партизана Железняка, 3Г, 660022, г. Красноярск, Российская Федерация
DATA ABOUT THE AUTHORS Smirnova Olga Valentinovna, MD, Professor, Head of the Laboratory of Clinical Pathophysiology
Scientific Research Institute of Medical Problems of the North, Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Siberian Federal University 3G, Partizan Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; 79, Svobodnypr., 79, Krasnoyarsk, 660041, Russian Federation ovsmirnova71@mail.ru
Titova Nadezhda Mitrofanovna, Ph.D., Professor, Department of Medical Biology SFU
Siberian Federal University
79, Svobodny pr., 79, Krasnoyarsk, 660041, Russian Federation
Yelmanova Nina Georgievna, Associate Researcher, Laboratory of Clinical Pathophysiology, Institute of Medical Problems of the North
Scientific Research Institute of Medical Problems of the North, Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences
3G, Partizan Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation
