CC BY
47
Генотип-фенотипические корреляции у больных раком молочной железы с мутациями BRCA1 (4153delA, 185delAG, 5382insC)
Е.М. Бит-Сава1, 2, В.Ф. Семиглазов3, Е.Н. Имянитов1, 3
1ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; 2ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; 3ФГБУ«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Контакты: Елена Михайловна Бит-Сава bit-sava@mail.ru
Наследственный рак молочной железы (РМЖ), ассоциированный с мутациями BRCA1, характеризуется рядом особенностей по сравнению со спорадическим и BRCA2-ассоциированным. Структурные и функциональные изменения мутировавших белков в соответствии с типом и локусом мутаций BRCA1 определяют различные варианты фенотипа РМЖ. Идентификация генотип-фенотипических корреляций у больных наследственным РМЖ позволяет выделить основные характеристики, персонализировать диагностику и лечение, оценить прогноз и риск развития первично-множественных опухолей в соответствии с мутациями BRCA1 (4153delA, 185delAG, 5382insC).
Ключевые слова: наследственный рак молочной железы, BRCA1-ассоциированный рак, мутации BRCA1 (4153delA, 185delAG, 5382in.sC)
Genotype-phenotype correlations in patients with breast cancer and BRCA1 mutations (4153delA, 185delAG, 5382insC)
Ye.M. Bit-Sava1,2, V.F. Semiglazov3, Ye.N. Imyanitov1,3
1Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia;
2Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia;
3N.N. Petrov Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg
Hereditary breast cancer (BC) associated with BRCA1 mutations is characterized by a number offeatures as compared to sporadic and BRCA2-associated BC. Structural and functional changes in mutant proteins in accordance with the type and locus of BRCA1 mutations determine different variants of a BC phenotype. Identification of genotype-phenotype correlations in patients with hereditary BC makes it possible to single out its basic characteristics, to personalize its diagnosis and treatment, to estimate the prognosis and risk of multiple primary tumors in accordance with BRCA1 mutations (4153delA, 185delAG, 5382insC).
Key words: hereditary breast cancer, BRCA1-associated cancer, BRCA1 mutations (4153delA, 185delAG, 5382insC)
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью в структуре онкологической заболеваемости среди женщин. На долю наследственного рака приходится до 10 % случаев РМЖ и до 15 % — рака яичников (РЯ). Терминальные мутации генов ВЯСА1 и ВЯ.СА2 представляют собой наиболее изученные и распространенные генетические дефекты, повышающие риск развития РМЖ и РЯ [1]. ВЯСА1 является геном-супрессором, участву-з ющим в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), контроле клеточного цикла, регуляции транс-^ крипции и др. В литературе описано более 1000 мута-в ций ВЯСА1. Пенетрантные мутации ВЯСА1 неидентич-5 ны и приводят к различным фенотипам рака, т. е. я существуют так называемые генотип-фенотипические Е корреляции, определяющие клинические особенности, результаты и эффективность проводимого лече-
ния, риск первично-множественных наследственных опухолей в соответствии с определенной мутацией. Так, мутация BRCA14185delA в 11-м экзоне определяет равный риск РМЖ и РЯ, тогда как мутации, расположенные в 3-м экзоне, связаны с более высоким риском развития РМЖ и относительно низким — РЯ [2, 3]. F. Al-Mulla et al. показали, что возрастная экспрессивность и пенетрантность РМЖ и РЯ зависят от положения мутаций в гене BRCA1, расположенных во 2-м, 11-м и 13-м экзонах [4]. По данным G. Plakhins et al., в связи с генотип-фенотипическими корреляциями носители мутации BRCA14185delA имеют более высокий риск РЯ, нежели носители более распространенной мутации 5382insC, что предполагает использование профилактических хирургических операций по удалению придатков матки в первой группе [5]. Тогда как более благоприятный прогноз наличия мутации BRCA15382insC по сравнению с другими мута-
циями коррелирует с высоким риском развития РМЖ и билатерального РМЖ (БРМЖ) в течение жизни. Таким образом, наличие мутации ВЛСА15382тзС диктует необходимость более интенсивных профилактических мер, таких как двусторонняя мастэктомия, снижающая риск БРМЖ на 90 % [6]. Проведение профилактической двусторонней овариэктомии дополнительно снижает риск на 5 %, т. е. для носителей мутации ВЯСА1 53821пбС репродуктивного возраста двусторонняя профилактическая мастэктомия без удаления придатков матки может быть адекватной превентивной мерой снижения риска РМЖ [7]. Несмотря на многочисленные противоречивые сообщения о прогностической значимости мутаций ВЯСА1 у больных РМЖ, недостаточно изучено влияние той или иной мутации на прогноз, клиническую картину и отдаленные результаты терапии. Таким образом, на сегодняшний день генотип-фенотипические корреляции могут выступать прогностическими факторами у больных наследственным РМЖ.
Материалы и методы
В исследование были включены 22 больных с мутацией ВЯСА15382твС, 5 - с ВЯСА1185ёе1АО, 4 -с ВЖА14153ёе1А. В целях выявления мутаций гена ВЯСА1 выполнялся молекулярно-генетический анализ ДНК лейкоцитов крови с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции с последующим электрофоретическим анализом выделенных ДНК-фрагментов.
Результаты
БЯСА14153delA-ассоциированный РМЖ
В ходе проведенного исследования у больных ВЖА14153ёе1А-ассоциированным РМЖ были выявлены основные характеристики наследственного рака: молодой возраст возникновения первичной опухоли, случаи РМЖ и/или РЯ у кровных родственников, первично-множественный характер опухолевого процесса. Из 4 больных у 3 (75 %) заболевание выявлено в возрасте до 45 лет, у 1 (25 %) — до 50 лет. При генеалогическом анализе РМЖ у матери до 45 лет встречался в половине случаев ВЖА14153ёе1А-ассоциирован-ных опухолей. Тип опухоли в большинстве случаев был представлен инвазивным протоковым раком, долько-вый встречался в 25 % случаев. Частота медуллярного рака у носителей мутации ВЯСА1 4153ёе1А составила 25 %, криброзного — 25 %. У всех больных ВЖА14153ёе1А-ассоциированным РМЖ опухоль была представлена трижды негативным биологическим подтипом. Первично-множественный характер опухолевого процесса был представлен с высокой частотой — молочно-яичниковый синдром и БРМЖ встречались в 25 % случаев. Из 3 больных у 2 (66,7 %), получавших неоадъювантную полихимиотерапию
по схемам ТАС и CMF, был достигнут частичный клинический регресс, у 1 (33,3 %), получавшей последовательно схемы TAC и FAC, — стабилизация опухолевого процесса. Полного патоморфологического регресса достигнуто не было. Местных рецидивов в течение 6 лет не наблюдалось. Мастэктомия по Пей-ти была выполнена 3 больным, профилактическая контрлатеральная подкожная мастэктомия с масто-пексией, реконструктивно-пластической операцией обеих молочных желез, двусторонней профилактической лапароскопической оофорэктомией — 1 пациентке.
#ДС4Л85йе1АС-ассоциированный РМЖ
Молодой возраст развития РМЖ соответствует и носителям мутации BRCA1 185delAG (n = 5): так, до 45 лет первичный диагноз РМЖ выставлен 3 (60 %) больным, до 50 лет — 1 (20 %), в постменопаузе — 1 (20 %) пациентке. Семейный онкологический анамнез отягощен у 2 (40 %) из 5 больных: в обоих случаях РМЖ был у матери и 2 кровных родственников про-банда по материнской линии. Во всех случаях опухоль была представлена инвазивным протоковым раком. Частота криброзного рака составила 20 % среди пациенток с мутацией BRCA1185delAG. У 1 (20 %) больной был диагностирован синхронный БРМЖ. У 2 (66,7 %) из 3 пациенток был достигнут частичный клинический регресс на фоне неоадъювантной полихимиотерапии по схеме ТАС, у 1 — стабилизация опухолевого процесса при использовании схемы FAC. Полного патомор-фологического регресса достигнуто не было. Всем больным выполнена мастэктомия по Пейти, у 1 (25 %) больной развился местный рецидив через 3 года после хирургического лечения.
#ЙС4/53821шС-ассоциированньш РМЖ
Для BRCA15382insC-ассоциированного РМЖ также характерен инвазивный протоковый рак, медуллярный и криброзный рак встретился у 2 (9,1 %) больных, трижды негативный подтип — у 17 (68 %). Отмечен также более ранний возраст возникновения заболевания: у 9 (40,9 %) из 22 больных до 45 лет, у 3 (13,6 %) — до 50 лет, тем не менее сравнительно ниже, нежели при мутациях 185delAG и 4153delA. Доля возрастной когорты старше 50 лет составила 13,6 %, старше 56 лет среди BRCA1 5382insC-ассоциированного РМЖ — 31,9 % и не представлена при других мутациях BRCA1. При анализе семейного онкологического анамнеза РМЖ у матери встретился у 6 (27,3 %) больных, среди кровных родственников s пробанда по материнской линии — у 7 (31,8 %). Мо-лочно-яичниковый синдром встретился у 3 (13,6 %) ^ больных, БРМЖ — у 4 (18,2 %). Неоадъювантная в полихимиотерапия была проведена 7 больным s BRCA1 5382^С-ассоциированным РМЖ, по схеме я CMF — 2 (у 1 пациентки наблюдалась стабилизация, g у 1 — частичный регресс), FAC — 4, у всех достигнут
объективный ответ, в половине случаев — полный регресс. Полихимиотерапия по схеме ТАС была проведена 1 больной с частичным регрессом первичной опухоли. Двусторонняя профилактическая лапароскопическая оофорэктомия была выполнена 1 больной ВЖЛ15382т8С-ассоциированным РМЖ, профилактическая контрлатеральная подкожная мастэктомия с одномоментной реконструктивно-пластической операцией — 2, двусторонняя профилактическая лапароскопическая оофорэктомия и контрлатеральная подкожная мастэктомия — 1 больной.
Обсуждение
В ходе проведенного исследования не было выявлено существенных различий в размерах первичного узла в молочной железе и статусе лимфатических узлов у больных РМЖ в зависимости от мутации ВЯСЛ1, аналогичные данные получены О. Р1акЫш й а1. [5]. Для носителей мутации ВЛСЛ153821пзС характерным был более ранний возраст на момент постановки диагноза РМЖ по сравнению с носителями мутации 4153ёе1А или в группе спорадического РМЖ: 43, 44 и 48 лет соответственно. Отсутствие гормональных рецепторов было связано с неблагоприятным прогнозом только среди пациенток без мутаций ВЯСЛ1 (HR = 0,18; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,03-0,98; р = 0,04), в то время как влияние статуса гормональных рецепторов на прогноз РМЖ среди носителей мутаций ВЯСЛ1 не было статистически значимым (HR = 1,09; 95 % ДИ 0,21-5,67; р = 0,91). При анализе кривых выживаемости последняя была статистически достоверно ниже у пациенток с мутациями ВЯСЛ1 4153ёе1А по сравнению с 53821шС: 5-летняя общая выживаемость составила 75 и 91 % соответственно, тогда как в группе спорадического рака — 94 % (р = 0,008) [5]. В ходе проведенного нами исследования для всех больных с мутациями ВЯСЛ1 характерным был ранний возраст возникновения РМЖ (до 45 лет): в 75 % случаев среди носителей 4153ёе1А, 60 % — 185ёе1АО, 40,9 % — 53821шС. Наиболее часто РМЖ у матери встречался среди больных ВЖЛ1-ассоциированным РМЖ с мутацией 4153ёе1А по сравнению с 185ёе1АО и 53821шС (50, 40 и 27,3 % соответственно), в то время как РМЖ у сестры пробанда был только среди больных с мутацией 53821шС (31,8 %). При сравнительном анализе гистологического типа опухоли отличительной особенностью является высокая частота криброзного з рака у больных наследственным РМЖ (25 % при му-^ тации 4153ёе1А, 20 % — 185ёе1АО и 9,1 % — 53821шС), ^ наблюдалась аналогичная встречаемость медуллярно-в го рака, за исключением его отсутствия у пациенток 5 с мутацией 185ёе1АО. Также в пользу более агрессив-я ного типа опухоли у больных с мутацией 4153ёе1А Е по сравнению с 185ёе1АО и 53821шС свидетельствует и принадлежность к биологическому (суррогатному)
трижды негативному подтипу (100, 60 и 68 % соответственно). Частота первично-множественных опухолей также была выше среди больных с мутацией ВЖЛ14153ёе1А по сравнению с 185ёе1АО и 53821шС (встречаемость БРМЖ составила 25, 20 и 18,2 % соот-вественно); молочно-яичниковый синдром в 25 % случаев среди больных ВЖЛ14153ёе1А-ассоциированным РМЖ и 13,6 % — ВЯСЛ1 53821шС-ассоциированным РМЖ, у больных с мутацией 185ёе1АО не встречались РМЖ и РЯ. На основании полученных данных можно предположить, что для больных РМЖ с мутацией ВЖЛ14153ёе1А по сравнению с 185ёе1АО и 53821шС характерным является наибольшее число случаев возникновения онкологического заболевания в раннем возрасте, отсутствие рецепторов стероидных гормонов и сверхэкспрессии HER-2/neu, высокая частота РЯ, БРМЖ, отсутствие полных клинических и патомор-фологических регрессов на фоне неоадъювантной полихимиотерапии. Учитывая небольшое количество наблюдений, не представляется возможным статистически достоверно провести сравнительный анализ риска развития контрлатерального РМЖ и РЯ у больных наследственным РМЖ в зависимости от мутаций. Отличительными особенностями являются отсутствие случаев молочно-яичникового синдрома среди больных ВЯСЛ1185ёе1АО-ассоциированным РМЖ и высокая частота БРМЖ у больных с мутациями 4153ёе1А и 53821шС. Исследования с большим количеством наблюдений могут привести к более точной оценке индивидуального риска развития первично-множественных опухолей в зависимости от той или иной мутации гена ВЯСЛ1, что позволит индивидуализировать методы лечения и профилактики, например, больным с мутацией ВЯСЛ1185ёе1АО не рекомендуется в качестве профилактических мер наряду с операциями на молочной железе проводить профилактическую оофорэктомию [8]. Таким образом, решения о превентивных мерах снижения риска РМЖ и РЯ должны учитывать индивидуальные риски, основываясь на оценке состояния различных факторов генетической предрасположенности.
Заключение
Представленные особенности наследственного РМЖ позволяют продемонстрировать некоторые генотип-фенотипические корреляции у носителей мутаций ВЯСЛ1. Для больных ВЯСЛ1 4153ёе1А-ассо-циированным РМЖ характерными были более ранний возраст возникновения заболевания, трижды негативный подтип, высокая частота медуллярного, криброзного рака и первично-множественных опухолей, отсутствие полных патоморфологических регрессов. Среди пациенток с ВЯСЛ1 185ёе1АО-ас-социированным РМЖ отмечена высокая частота криброзного рака, синхронного БРМЖ, отсутство-
вал молочно-яичниковый синдром. Наименьшая встречаемость трижды негативного подтипа наряду с эффективностью неоадъювантной химиотера-
пии и высокой частотой первично-множественных опухолей отмечена среди больных с мутацией БЯСЛ! 53821ПБС.
1. Mulligan A.M., Couch F.J., Barrowdale D. et al. Common breast cancer susceptibility alleles are associated with tumour subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Breast Cancer Res 2011;13(6):R110.
2. Thompson D., Easton D.; Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCA1 cancer risks by mutation position.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11(4):329-36.
3. Ramus S.J., Gayther S.A. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer.
ЛИТЕРАТУРА
Mol Oncol 2009;3(2): 138-50.
4. Al-Mulla F., Bland J.M., Serratt D. et al. Age-dependent penetrance of different germline mutations in the BRCA1 gene.
J Clin Pathol 2009;62(4):350-6.
5. Plakhins G., Irmejs A., Gardovskis A. et al. Genotype-phenotype correlations
among BRCA1 4153delA and 5382insC mutation carriers from Latvia. BMC Med Genet 2011;12:147.
6. Salhab M., Bismohun S., Mokbel K. Risk-reducing strategies for women carrying
BRCA1/2 mutations with a focus on prophylactic surgery. BMC Womens Health 2010;10:28.
7. Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer
Inst 2001;93(21):1633-7.
8. Meijers-Heijboer H., van Geel B., van Putten W.L. et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001;345(3):159-64.
