CC BY
522
ЛЕКЦИИ
УДК 575.1/.2:612.017.1 ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА А.С.Соловьева
Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН - НИИ охраны материнства и детства,
680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49
РЕЗЮМЕ
В лекции дано основное понятие и структура главного комплекса гистосовместимости (МНС -major histocompatibility complex), молекулярное строение, расположение и главные функции молекул HLA-системы (human leukocyte antigen) человека, представлены основные механизмы процессирования и презентации антигенов с участием молекул HLA системы I и II классов. Изложены доводы существования полиморфизма генов системы HLA на основе генетически детерминированных различий, которые определяют высокую степень индивидуальности организма человека. Понимание механизма генетического контроля дает возможность практического применения этих знаний не только в направлении трансплантологии, но и в диагностическом определении предрасположенности к различным заболеваниям, персонифицированному подходу к лечению патологических процессов.
Ключевые слова: иммуногенетика, главный комплекс гистосовместимости, HLA-система, иммунный ответ, полиморфизм.
SUMMARY
GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE
A.S.Solovyeva
Khabarovsk Branch of the Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch RAMS - Research Institute of Maternity and Childhood Protection,49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation
The lecture represents the general concept and structure of major histocompatibility complex (MHC), a molecular structure, localization and main functions of human leukocyte antigen (HLA). It also shows the main mechanism of antigen processing and presentation involving HLA system molecules of classes I and
II. The lecture outlines the arguments of existence of polymorphism of HLA system gens on the basis of ge-
netically determined differences which define the high level of individuality of a human organism. Understanding the mechanism of genetic control allows to apply this knowledge in practice not only in the field of transplantation, but also in the field of diagnostic determination of predisposition to various diseases and a personified approach to the treatment of pathological processes.
Key words: immunogenetics, major histocompatibility complex, HLA system, immune response, polymorphism.
Впервые при изучении результатов трансплантации у экспериментальных животных выявлено отторжение трансплантата от генетически неидентичного организма, что связывают с антигенами главного комплекса гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex). У человека соответствующая система антигенов была открыта в 50-е годы ХХ века и получила название HLA (Human Leukocyte Antigen), т.к. впервые была обнаружена Ж.Доссе, Дж.Д.Снеллом на лейкоцитах человека. HLA-система это комплекс генов, которые сами, либо через кодируемые ими продукты обеспечивают генетический контроль постоянства в организме человека. К настоящему времени эти антигены обнаружены практически во всех клетках, имеющих ядро. Гены системы HLA наследуются по кодоминантному типу, т. е. экспрессируются оба гена (антигена) отцовской и материнской хромосом. Совокупность всех аллелей на одной хромосоме (гаплотип) наследуется целиком. Система HLA характеризуется чрезвычайно высоким уровнем полиморфизма, т. е. содержит гены, которые проявляются более чем в одной фенотипической форме [22]. Наличие полиморфизма на основе большого количества специфичностей HLA-генов, отличающихся между собой по аминокислотным последовательностям в вариабельном участке ДНК, приводит к существованию сложной системы презентации антигена [1-5].
У человека гены МНС расположены в областях (ло-кусах) на коротком плече 6 хромосомы и занимают генетический район, равный 1,6 сантиморганам. Гены HLA-системы определяют силу и специфичность иммунного ответа, контролируют синтез HLA-молекул.
Каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое представительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессирующегося на мембране, набор которых у каждого человека индивидуален. Аутологичные HLA-молекулы неантигенны для организма. Основными функциями HLA-молекул (антигенов) являются: участие в распознавании экзогенных антигенов Т-клеточными рецепторами; в межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа; определении предрасположенности к заболеваниям; инициации реакции отторжения антигеннесовмести-мых трансплантатов тканей донора. Некоторые исследователи называют антигены главного комплекса гистосовместимости «иммунным паспортом, группой белой крови», с помощью которых иммунная система способна различать «свое» (self) от «чужого» (non-self) и в этом заключается их важнейшая физиологическая роль [20, 22]. HLA-молекулы делятся на 5 классов. Важнейшее значение в иммунорегуляции имеют гены I и II классов гистосовместимости. Номера классов отражают хронологический порядок их открытия, а не расположение на хромосоме.
Структура молекул HLA класса I. Каждая молекула HLA класса I состоит из тяжелой (альфа) цепи (44 кДа) и легкой цепи (12 кДа), известной как Р2-микроглобулин (рис. 1). Альфа-цепь - трансмембранный белок, состоящий из трех доменов (ар а2 и о^), трансмембранного фрагмента и внутрицитоплазматического домена. Альфа-цепи кодируются генами локусов А, В, и С комплекса HLA класса I и образуют нековалентные связи с внеклеточным Р2-микроглобулином. Последний состоит из внеклеточного домена, кодируется геном 15 хромосомы и является неполиморфным [1-5].
Рентгеноструктурный анализ помог определить пространственную структуру антигенов НЬА в виде антигенсвязывающей щели, которая по форме соответствует антигенному пептиду, образующемуся внутри клетки из молекул предварительно расщепленного (процессированного) антигена, и экспрессированного в виде пептидов в полостях молекул HLA класса I уже на клеточной поверхности. HLA-молекулы (продукты разных генных аллелей у людей) связывают строго определенные пептиды, отсюда возникает специфичность связывания антигена. H этом первом этапе распознавания антигена специфичность невысока, но «полость» и «пептид» приспосабливаются друг к другу. Т-клеточный рецептор может распознать подходящий антиген HLA (MHC-рецептор) и пептид, находящийся в щели (тримолекулярный комплекс). Связь между антигенпрезентирующей клеткой и Т-клеткой стабилизируется с помощью вспомогательных молекул (CD8 в случае цитотоксических Т-клеток) [2, 11].
Основная характеристика молекул HLA класса I: локализация в периферическом плече хромосомы; регуляция и ограничение взаимодействия между Т-кил-лерами и клетками-мишенями (отсюда их основная биологическая роль - маркеры «своего»); стимуляция выработки антигенов и цитотоксических Т-лимфоци-тов; присутствие на всех ядросодержащих клетках организма. Характерным является то, что молекулы HLA
класса I занимают примерно 1% клеточной поверхности на лимфоцитах, их почти нет на эритроцитах и клетках трофобласта [21]. Клетки, несущие эти молекулы, не атакуются собственными Т-киллерами в связи с тем, что в эмбриогенезе аутореактивные Т-киллеры, распознающие их на собственных структурах, подвергаются апоптозу или супрессируются.
HLA-антигены класса I это продукты локусов: HLA-A, В, С, отличающиеся большим полиморфизмом, и Е, F, G, которые менее полиморфны. Молекулы генов HLA-E презентируют лидерные пептиды собственных классических молекул MHC-I и распознаются с помощью рецептора CD94/NKG2, ингибирующего активность NK-клеток. Клетки, лишенные молекул HLA-I (инфицированные вирусом, опухолевые), не экспрессируют HLA-E, и NK-клетки получают сигнал, подавляющий их активность. HLA-G экспрессируют только клетки трофобласта, он подавляет действие NK-клеток [21]. В каждом локусе существует много аллелей, ответственных за синтез соответствующего варианта специфичности (эпитопа).
HLA-антигены класса I впервые были обнаружены с помощью серологических тестов, а именно, лимфоцитотоксическим: к взвеси лимфоцитов добавляют антитела против известного антигена и комплемент. Клетки, имеющие антиген, повреждаются и окрашиваются трипановой синькой. С применением полимеразной цепной реакции и прямого сиквенса генов для анализа генов ДНК количество выявленных аллелей резко увеличилось и продолжает расти [16, 17]. Эти аллели определяют неоднородность HLA-антигенов у разных людей, т.е. их антигенную несовместимость [4, 6]. После введения Единой международной номенклатуры новые обозначения для молекул HLA класса I состоят из кода, описывающего область гена и идентификационного номера (номера аллеля и номера подтипа), разделенных звездочкой. Например: А*0210 - локус А, аллель 02, подтип 10 [2, 5].
Пептиды, презентация которых осуществляется при помощи молекул HLA класса I, происходят из белков цитоплазмы (рис. 2). Этот механизм позволяет иммунной системе распознавать не только клетки, инфицированные вирусом или бактериями, опухолевые клетки, мутантные белки, но и нормальные белки, которые должны быть заменены новыми для сохранения жизнеспособности клетки. Для этого существует белок убиквитин, который маркирует уничтожаемые белки и способствует узнаванию их протеасомой -крупным комплексом, содержащим протеазы и кодируемый генами локуса LMP. Большинство белков, про-цессированных в протеасоме антигенпрезентирующей клетки, под действием цитозольных или ядерных ферментов быстро разлагаются до отдельных аминокислот. Лишь незначительное число пептидов транспортируется в эндоплазматический ретикулум (ЭР) транспортным комплексом TAP (Transporter associated with Antigen Processing), где связываются в a-цепи молекулы МНС класса I. Сначала с a-цепью связываются белки-шапероны (калнексин, калретику-лин), которые контролируют связывание белка. Затем
белок тапасин формирует мостик, связывающий а-цепь с ТАР. Дальнейшее связывание пептида зависит от присутствия так называемых якорных аминокислотных остатков, к которым должно быть высокое срод-
ство связывания, имеющих отличие в последовательности у разных аллельных форм молекул МНС класса
I [2, 5].
Рис. 1. Структура молекул НЬА I и II классов и расположение их на хромосоме. Д.К.Новиков, П.Д.Новиков [4].
Рис. 2. Процессирование и презентация антигена с участием HLA класса I. Г.-Р.Бурместер, А.Пецутто [2].
Рис. 3. Процессирование и презентация антигена с участием HLA класса II. Г.-Р.Бурместер. А.Пецутто [2].
Лимфоидные ткани и клетки, подвергшиеся воздействию у-ГРЫ, имеют протеасомный комплекс (иммуно-протеасома), отличающийся более высокой протеолитической активностью в связи с более высокими требованиями к процессированию антигена со стороны инфицированных вирусом клеток. Существуют механизмы, позволяющие антигенам избежать узнавания Т-клетками, например, мутации в последовательностях белков ТАР, в результате чего происходит нарушение транспортировки пептидов к ЭР и образование пустых молекул МНС класса I, которые нестабильны и быстро диссоциируют с клеточной мембраной. Вирусные белки, такие как белки вируса герпеса, могут активизировать удаление молекул МНС из ЭР, предотвращая связывание вирусных пептидов молекулами МНС. Действительно, при вирусных инфекциях часто наблюдается низкое содержание молекул МНС класса I [7, 20].
Структура молекул НЬА класса II. Каждая молекула НЬА класса II представляет собой интегральные мембранные сиалогликопротеиды, состоит из двух цепей (рис. 1): а-цепи (33-35 кДа) и р-цепи (26-28 кДа). Обе цепи имеют по два внеклеточных домена (обозначаются а1, а2 и Р1, Р2), соединенных с трансмембранным фрагментом и внутриклеточным фрагментом (у-цепь). Домены а2 и Р2 консервативны, а домены а1 и Р1 высокополиморфны. Целиком эта молекула напоминает по структуре корзинку, в которой может разместиться антиген. НЬА-антигены класса II локализуются ближе к центромере хромосомы, это продукты локусов, входящих в НLА-D регион. НЬА-D- область чрезвычайно полиморфна и по сути является отдельным регионом, кодирующим три гена локусов НLА-DR, НLА-DQ и НLА-DP, каждый из которых отвечает за синтез двух полипептидов а- и р-цепи, т.е. 6 локусов МНС класса II.
Молекулы НЬА класса II экспрессированы на В-лимфоцитах, дендритных клетках, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах (т.е. на клетках, способных презентировать антигены). Они могут появляться на эпителиальных и эндотелиальных клетках после стимуляции их у-ШЫ. НLА-антигены класса II участвуют в распознавании чужеродных антигенов - пептидов размером до 30 и более аминокислотных остатков, возникших после расщепления поглощенных крупных молекул в протеосомах. Основное значение НЬА-антигены класса II имеют в презентации антигенов Т-хелперам, контроле синтеза компонентов комплемента, пропердинового фактора, экспрессии СЗ-рецептора на В-клетках, а также регуляции силы иммунного ответа за счет вхождения в НЬА-антигены класса II генов иммунного ответа (иммунной резистентности). Номенклатура антигенов класса II довольно сложна, что связано с полиморфизмом а-и Р-цепей [2, 5]. Не все НЬА-антигены класса II определяются серологически, поэтому для их выявления и оценки совместимости применяют смешанную культуру лимфоцитов: стимулирующие лимфоциты (например, донора) обрабатывают ингибитором пролиферации (митомицин С) и добавляют к отвечаю-
щим (реципиентским) лимфоцитам, учитывая пролиферативный ответ.
Процессирование антигена с участием МНС класса
II происходит следующим образом (рис. 3). До того, как антигенспецифичная СD4+ Т-клетка сможет узнать экзогенные антигены (в том числе чужеродные молекулы или микроорганизмы), они должны быть подвергнуты интернализации, расщеплению на пептидные фрагменты и связаны с пептидсвязывающей щелью молекулы МНС. В процессе опосредованного рецепторами эндоцитоза или фагоцитоза экзогенные антигены переправляются в эндосомальные частицы, которые образуются из части интернализированной клеточной мембраны и имеют нейтральный рН, так что кислые протеазы там не работают. Через несколько часов рН внутри эндосомы падает, и интернализованные белки расщепля-ются цистеиновыми протеазами, называемыми катепсинами. Затем эндосомы сливаются с частицами, содержащими молекулы МНС класса II. Вновь синтезированные трансмембранные белки, такие как молекулы МНС, перемещаются из цитозоля к эндоплазматическому ретикулуму, где происходит их окончательная сборка и укладка. Белок калнексин удерживает комплекс внутри ЭР до окончания сборки, затем отсоединяется и позволяет комплексу МНС П/П покинуть ЭР. После диссоциации белка эти комплексы попадают в аппарат Гольджи, который они покидают в виде вакуолей и связываются с эндосомами. В конечном итоге комплекс пептида и МНС класса II в составе секреторной вакуоли перемещается к поверхности клеточной мембраны. Пептиды, не способные связаться с молекулами МНС, разрушаются в лизосомах [2, 5].
Комплекс пептида и молекулы МНС класса II может активировать СD4+ Т-клетки, индуцировать их пролиферацию и секрецию различных цитокинов. В этом процессе важную роль играет фактор некроза опухолей альфа (Т№-а), выделяемый антигенпрезен-тирующей клеткой. Он приводит к образованию радикалов кислорода, способных уничтожать внутриклеточные микроорганизмы [9, 12, 13]. Кроме того, активированные СD4+ Т-клетки могут стимулировать образование антител В-клетками. Оба механизма направлены на уничтожение внеклеточных патогенов. При активации клеток экспрессия НЬА-ан-тигенов I и II классов подвержена модификации. Например, под действием №Ы-у возрастает экспрессия антигенов на мембране клеток, а клетки, не имеющие НЬА-антигены класса II, начинают их образовывать. Регуляторами транскрипции НЬА-антигенов I и II классов являются ШЫ, !Ь, простагландины (простагландин Е снижает экспрессию антигенов), ТЫБ-а [8,
9, 12].
Гены, кодирующие молекулы врожденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4 и В^фактор
В, вовлекаемый в альтернативный путь активации комплемента, белки теплового шока и др.), расположены между генами молекул МНС класса I и класса II. Продукты экспрессии этих генов назвали антигенами класса III. Для них также характерен широкий полиморфизм. В пределах комплекса НЬА расположены и
другие важные гены, кодирующие, например, ТОТ-а и ТЫБ-Р, лимфотоксин ЬТВ [9, 12, 23]. Продукты экспрессии генов транспортных белков ТАР1 и ТАР2, расположенных между DP и DQ, играют важную роль в транспорте антигенных пептидов к молекуле НЬА и влияют на силу иммунного ответа.
У всех клеток каждого индивида система НЬА-ан-тигенов тождественна, едина и индивидуально неповторима. Полиморфизм комплекса НЬА обеспечивает механизм иммунного контроля антигенного гомеостаза человеческой популяции и ее выживаемость в среде быстро эволюционирующих микроорганизмов. Наибольшее количество НЬА-антигенов представлено на лимфоцитах и коже, меньше - в легких, печени, кишечнике, сердце, еще меньше - в мозге. Полное соответствие НЬА-антигенов донора и реципиента возможно только у однояйцовых близнецов. Во всех других случаях развивается иммунный ответ, интенсивность, продолжительность и исход которого определяются не только свойствами антигена и степенью антигенных различий, но и уровнем иммунной реактивности организма [10]. Доказано, что степень иммунного ответа НЬА-носителей антигенов различается. Генетически детерминированные различия в силе иммунного ответа не меняются в течение жизни. Иммуногенетические возможности организма определяют начало, течение и исход патологических процессов [24]. Частота встречаемости отдельных НЬА-антигенов различна у разных рас: у европеоидов часты НЬА-А1, АЗ, В8 и др.; у негроидов - А23, А28, ВКЗ; у монголоидов - А11, А24, DR4 [15]. У этих рас одни и те же заболевания ассоциируются с различными НЬА-антигенами [14].
Иммунная реактивность организма (функциональная активность Т- и В-клеток, киллерная активность ЫК-клеток, поглотительно-метаболическая активность фагоцитов и др.) являются наследственными и находятся в ассоциативной связи с определенными НЬА-антигенами. Нарушение или полное отсутствие какой-либо из функций системы НЬА лежит в основе целого ряда патологий, в том числе онкологических и аутоиммунных заболеваний. Так, утрата функции представления антигенов НЬА I класса ведет к развитию онкологических заболеваний, поскольку на клетках «исчезает» мишень для цитотоксических Т-лимфоци-тов и ЫК-клеток, осуществляющих «противораковый надзор» в организме. Установлена роль ТАР гена НЬА-системы в развитии ряда аутоиммунных заболеваний человека (например, прогнозирование, ревматоидного артрита), в основе которых лежит комплементарность иммунодоминантных пептидов инфекционных агентов конкретным эпитопам аллелей системы НЬА [8].
Таким образом, определяющим вектором в развитии медицины является иммуногенетика, изучающая структуру, взаимодействие НЬА-молекул и генетический контроль иммунитета, дающая новые возможности в диагностике и терапии [6, 7, 16, 18]. Развитие иммуногенетики внесло неоценимый вклад в современную отрасль медицины - трансплантологию [19]. Перспективными являются результаты при пересадке костного мозга (кроветворных стволовых клеток) не от
родственных доноров, а от неродственных, но полностью HLA-совместимых доноров-добровольцев, эффект которых подобен пересадке костного мозга от монозиготных близнецов. В последние годы начаты исследования, которые изучают роль полиморфизма генов распознающих рецепторов врожденного иммунитета и эффекторных молекул (цитокины, хемокины и их рецепторы) в развитии инфекционных заболеваний, аутоиммунной патологии. Известно, что полиморфизм (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms) гена TLR2: Arg/Gln753 и Т597С ассоциирован с заболеваниями, вызванными цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса-2, Candida albicans, M. tuberculosis и другими патогенами [13, 23]. Изучение таких ассоциаций позволит конкретизировать патогенетические механизмы заболеваний, прогнозировать развитие патологических состояний и разработать новые, иммунологически обоснованные, с персонифицированным подходом методы лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997. 287 с.
2. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология: пер. с англ. М.: БИНОМ, 2007. 320 с.
3. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск: СО РАМН, 1999. 250с.
4. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. Руководство. М.: Мед. лит., 2009. 464с.
5. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. М.: Мир, 2000. 581 с.
6. Тощаков С.В., Доминова И.Н., Патрушев М.В. Технологии высокопараллельного секвенирования в медико-генетических исследованиях // Мед. генетика. 2013. Т. 12, №1(127). С.15-25.
7. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии // Молекулярная медицина
2003. №1. С. 17-31.
8. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels and influence of 308-TNF-alpha promoter polymorphism on the responsiveness to infliximab in patient with rheumatoid arthritis/ M.Cuchacovich [et al.] // Scand. J. Rheumatol.
2004. Vol. 33, №4. P.228-232.
9. Dai R., Ahmed S.A. MicroRNA, a new paradigm for understanding immunoregulation, inflammation, and autoimmune diseases // Transl. Res. 2011. Vol.157, №4. P. 163-179.
10. Feuk L., Carson A.R., Scherer S.W. Structural variation in the human genome // Nat. Rev. Genet. 2006. Vol.7, №2. P.85-97.
11. Grandi G. Genomics, proteomics and vaccines // England: Wiley&Sons, 2004. 313 р.
12. Cytokine gene polymorphism in human diseases: on-line databases, supplement 2 / N.Haukim [et al.] // Genes Immun. 2002. Vol.3, №6. P.313-330.
13. Influence of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphism on tumor development in cutaneous malignant melanoma / W.M.Howell [et al.] // Genes Immun. 2002. Vol.3, №4. P.229-232.
14. Population-based case-control study of VEGF gene polymorphisms and breast cancer risk among Chinese women / N.Kataoka [et al.] // Cancer Epidemiol. Bio-marcers Prev. 2006. Vol.15, №6. P.1148-1152.
15. Genetic Polymorphism of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFC936T) in the Korean Population / J.K.Kim [et al.] // Korean J. Biol. Sci. 2003. Vol.7, №3. P.261-264.
16. Technological advances in DNA sequence enrichment and sequencing for germline genetic diagnosis / C.S.Ku [et al.] // Expert. Rev. Mol. Diagn. 2012. Vol.12, №2. P. 159-173.
17. Lander E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome // Nature. 2011. Vol.470, №7333. P.187-197.
18. Mir K.U. Sequencing Genomes: From Individuals to Populations // Brief. Funct. Genomic. Proteomic. 2009. Vol.8, №5. P.367-378.
19. Reddy P., Negrin R., Hil G.R. Mouse models of bone marrow transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2008. Vol.14, №1 (Suppl.1). P. 129-135.
20. Reith W., Mach B. The bare lymphocyte syndrome and the regulation of MHC expression // Ann. Rev. Immunol. 2001. Vol.19. P.331-373.
21. Scifres C., Nelson D. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death // J. Physiol. 2009. Vol.587, Pt.14. P.3453-3458.
22. Relative impact of nucleotide and copy number variation on gene expression phenotypes / B.E. Stranger [et al.] // Science. 2007. Vol.315, №5813. P.848-853.
23. Cytokine gene polymorphism and breast cancer susceptibility and prognosis / K.C.Smith [et al.] // Eur. J. Immunogenet. 2004. Vol.31, №4. P. 167-173.
24. Human genes involved in copy number variation: mechanisms of origin, functional effects and implications for diseases / A.J.de Smith [et al.] // Cytogenet. Genome Res. 2008. Vol.123, №1-4. P. 17-26.
REFERENCES
1. Bochkov N.P. Klinicheskaya genetika [The Clinical genetics]. Moscow: Meditsina; 1997.
2. Burmester G.R., Pezzuto A. Color atlas of immunology. Stuttgart (Germany): Thieme; 2003.
3. Konenkov V.I. Meditsinskaya i ekologicheskaya im-munogenetika [Medical and ecological immunogenetics]. Novosibirsk: SO RAMN; 1999.
4. Novikov D.K., Novikov P.D. Klinicheskaya im-munopatologiya. Rukovodstvo [Clinical Immunopathol-ogy]. Moscow: Meditsinskaya literatura; 2009.
5. Roitt I.M., Brostoff J., Male D. Immunology, 5th ed. London: Mosby; 1998.
6. Toschakov S.V., Dominova I.N., Patrushev M.V Meditsinskaya genetika 2013; 12(1): 15-25.
7. Haitov R.M., Alekseev L.P. Molekulyarnaya meditsina 2003; 1:17-31.
8. Cuchacovich M., Ferreira L., Aliste M., Soto L., Cuenca J., Cruzat A., Gatica H., Schiattino I., Pérez C., Aguirre A., Salazar-Onfray F., Aguillón J.C. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels and influence of 308-TNF-alpha promoter polymorphism on the responsiveness
to infliximab in patient with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 2004; 33(4):228-232.
9. Dai R., Ahmed S.A. MicroRNA, a new paradigm for understanding immunoregulation, inflammation, and autoimmune diseases. Transl. Res. 2011; 157(4):163-179.
10. Feuk L., Carson A.R., Scherer S.W. Structural variation in the human genome. Nat. Rev. Genet. 2006; 7(2):85-97.
11. Grandi G. Genomics, proteomics and vaccines. England: Wiley&Sons; 2004.
12. Haukim N., Bidwell J.L., Smith A.J., Keen L.J., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D'Alfonso
S. Cytokine gene polymorphism in human diseases: online databases, supplement 2. Genes Immun. 2002; 3(6):313—330.
13. Howell W.M., Bateman A.C., Turner S.J., Collins A., Theaker J.M. Influence of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphism on tumor development in cutaneous malignant melanoma. Genes Immun. 2002; 3(4):229-232.
14. Kataoka N., Cai Q., Wen W., Shu X.O., Jin F., Gao Y.T., Zheng W. Population-based case-control study of VEGF gene polymorphisms and breast cancer risk among Chinese women. Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 2006; 15(6):1148-1152.
15. Kim J.K., Oh D., Kwak S.Y., Han J.H., Chung Y.S., Kim N.K. Genetic Polymorphism of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFC936T) in the Korean Population. Korean J. Biol. Sci. 2003; 7(3):261-264.
16. Ku C.S., Wu M., Cooper D.N., Naidoo N., Pawitan Y, Pang B., Iacopetta B., Soong R. Technological advances in DNA sequence enrichment and sequencing for germline genetic diagnosis. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2012; 12(2): 159—173.
17. Lander E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome. Nature 2011; 470(7333):187-197.
18. Mir K.U. Sequencing Genomes: From Individuals to Populations. Brief. Funct. Genomic. Proteomic. 2009; 8(5):367-378.
19. Reddy P., Negrin R., Hil G.R. Mouse models of bone marrow transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14(1 Suppl.1):129-135.
20. Reith W., Mach B. The bare lymphocyte syndrome and the regulation of MHC expression. Annu. Rev. Immunol. 2001; 19:331-373.
21. Scifres C., Nelson D. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death. J. Physiol. 2009; 587(Pt.14):3453-3458.
22. Stranger B.E., Forrest M.S., Dunning M., Ingle
C.E., Beazley C., Thorne N., Redon R., Bird C.P., de Grassi A., Lee C., Tyler-Smith C., Carter N., Scherer S.W., Tavaré S., Deloukas P., Hurles M.E., Dermitzakis E.T. Relative impact of nucleotide and copy number variation on gene expression phenotypes. Science 2007; 315(5813):848-853.
23. Smith K.C., Bateman A.C., Fussell H.M., Howell W.M. Cytokine gene polymorphism and breast cancer susceptibility and prognosis. Eur. J. Immunogenet. 2004; 31(4): 167-173.
24. de Smith A.J., Walters R.J., Froguel P., Blakemore
A.I. Human genes involved in copy number variation: mechanisms of origin, functional effects and implications
for diseases. Cytogenet. Genome Res. 2008; 123(1-4): 17 26.
Поступила 23.12.2013
Контактная информация Анна Степановна Соловьева,
доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе,
НИИ охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49, корп. 1.
Correspondence should be addressed to Anna S. Solovyeva, MD, PhD, Deputy Director on Scientific Work, Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022, Russian Federation.
E-mail: a.s.solovyeva@mail.ru
E-mail: a.s.solovyeva@mail.ru
