CC BY
333
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВРОЖДЕННОГО СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT
А.А. Чернова*, С.Ю. Никулина, А.В. Гульбис
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.
660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Генетические аспекты врожденного синдрома удлиненного интервала QT
А.А. Чернова*, С.Ю. Никулина, А.В. Гульбис
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Описаны проявления и клинические варианты синдрома удлиненного QT, представлена молекулярно-генетическая диагностика данного кардиологического синдрома и подходы к ведению таких больных.
Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, синдром Джервелла-Ланге-Нильсена, синдром Романо-Уорда, молекулярная диагностика.
РФК 2012;8(5):694-698
Genetic aspects of congenital long QT syndrome
A.A. Chernova*, S.Yu. Nikulina, A.V Gul'bis
Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky. Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022 Russia
The main symptoms and clinical types of long QT syndrome are described. Molecular genetic diagnostics and updated approaches to the management of patients with long QT syndrome are presented.
Key words: long QT syndrome, Jervell and Lange-Nielsen syndrome, Romano-Ward syndrome, molecular diagnostics.
Rational Pharmacother. Card. 2012;8(5):694-698
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): anechkachernova@yandex.ru
Введение
Генетические факторы играют важную роль в патогенезе значительного количества болезней. По данным проекта расшифровки генома человека в организме существует около 350000 генов, изменения каждого из которых могут быть причиной патологического состояния. В последние годы прогресс в молекулярной биологии и генной инженерии позволил клиницистам на новом уровне подойти к изучению молекулярных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе нарушений ритма сердца [1].
В настоящее время идентифицированы гены, функция которых имеет непосредственное отношение к процессам, происходящим в миокарде человека [2].
Таким образом, генетически детерминированные нарушения ритма сердца ответственны за большую часть случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц как в отсутствие, так и при наличии структурной патологии сердца. Эти заболевания и синдромы, как правило, манифестируют в молодом возрасте и имеют определенные фенотипические и генотипические черты [3].
Целью настоящего обзора было представить возможности молекулярно-генетической диагностики синдрома удлиненного интервала QT на основе анализа отечественной и зарубежной литературы.
Сведения об авторах:
Чернова Анна Александровна - к.м.н, ассистент кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ Никулина Светлана Юрьевна - д.м.н, профессор, заведующая той же кафедрой
Гульбис Алина Владимировна - клинический ординатор той же кафедры
Электрофизиологические аспекты
Интервал QT (рис. 1 ) отражает продолжительность общей электрической активности желудочков, включая как деполяризацию, так и реполяризацию, а его удлинение - замедленную и асинхронную реполяризацию миокарда желудочков. Длительность интервала QT в норме изменяется в зависимости от частоты сердечных сокращений [4].
В последние годы в клинической кардиологии проблема удлинения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к внезапной смерти. Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала QT являются предикторами фатальных нарушений ритма, которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти больных.
Синдром удлиненного интервала QT (Long QT, LQT) характеризуется наличием удлиненного интервала QT (QT корригированный - QTc>460 мс), синкопальных атак и случаев внезапной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes - типа «пируэт») и фибрилляции желудочков [5].
Таблица 1. Молекулярно-генетические варианты синдромов удлиненного интервала QT
Генетический вариант Локус хромосомы Ген/белковый продукт Изменение ионного тока
Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена
JLN1 11p15.5 KCNQ1 /а снижение IKs
JLN2 21 q22.1 KCNE1 /в снижение IKs
Синдром Романо-Уорда
LQT1 11 pi 5.5 KCNQ1 /а снижение Iк
LQT2 7q35-36 /а 2/ m N KC снижение 1Кг
LQT3 3p21-p24 SCN5A/a повышение N
LQT4 4q25-q27 ANKB/анкирин В снижение 1Ма, к снижение 1Мсх
LQT5 21 q22.1 KCNE1 /в снижение1к
LQT6 21 q22.1 KCNE2/P снижение 1Кг
LQT9 3p25 С^3/кавеолин 3 повышение N
LQT10 11q23.3 SCN4B/P4 повышение N
LQT11 7q21-22 AKAP9/Yotiao снижение1к
LQT12 20q11.2 SNTA1/синтропин повышение N
К - медленный калиевый ток задержанного выпрямления; К - быстрый калиевый ток задержанного выпрямления; N N к- натриево-калиевый ток натриевый ток;
Распространенность синдрома в популяции составляет 1:2500-1:5000 при пенетрантности до 90% [6].
Синдром LQT служит уникальной моделью для изучения всех первичных электрических заболеваний сердца, влияния различных средовых факторов на генетически обусловленные изменения электрофизиологи-ческих свойств миокарда, а также влияния пола и возраста на риск внезапной сердечной смерти.
Генетическая основа и клинические варианты
Генетическая природа LQT впервые идентифицирована Keating M. с соавт. в 1991 г [7]. В настоящее время мутации, объясняющие механизм аритмогенеза при синдроме LQT, выявляются в 75% клинически подтвержденных случаев [6]. Таким образом, генетическая гетерогенность синдрома до настоящего времени еще не полностью изучена. Трудности диагностики синдрома обусловлены неспецифической клинической картиной заболевания (сходство с эпилепсией), невозможностью диагностировать синдром в отсутствие данных ЭКГ и высокой частотой скрытой формы, при которой диагностика возможна только при помощи молекулярно-генетического анализа.
Клинически LQT синдром разделяют на аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования.
Аутосомно-рецессивная форма - синдром Джер-велла-Ланге-Нильсена (Jervell-Lange-Nielsen, JLN) - была открыта в 1957 г. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсе-на является одной из самых тяжелых клинических форм синдрома LQT. Она встречается редко (с частотой 1:25000), а удлинение интервала QT и риск ВСС
вследствие развития жизнеопасных аритмий ассоциируются не только с удлинением интервала QT и син-копальными состояниями, но и с врожденной глухонемотой [8].
Большинство случаев обусловлено мутациями в гене KCNQ1 и KCNE1 (табл. 1). По данным наиболее полного описания Schwartz P с соавт., включающего, в том числе и российские данные, у 15% больных развиваются кардиогенные синкопе уже в течение первого года жизни, у 50% - в течение первых 3-х лет жизни и практически у 90% - в возрасте до 18 лет [8].
Значительно более распространена аутосомно-до-минантная форма - синдром Романо-Уорда, которая описана в 1963 г Romano C. и соавт. [9] и в 1964 г Ward
O. [10], и имеет изолированный «сердечный» фенотип [6]. Популяционная частота данной формы составляет 1:10 000 и 1:15 000, а пенетрантность - 0,9.
По данным самого большого проспективного исследования синдрома «International LQTS Registry» в 57% случаях внезапная смерть наступает в возрасте до 20 лет [11].
За развитие данного синдрома отвечают несколько генов. Соответственно, патологии в определенных генах выделяют генетические варианты синдрома LQT (табл. 1).
Причиной наследственных нарушений ритма сердца считают аномалии следующих основных классов белков: сократительных и цитоскелетных; ионных каналов и межклеточных контактов; трансмембранных переносчиков, а также их модуляторов [12]. В норме потенциал действия кардиомиоцитов характеризуется активацией потенциал-зависимых ионных каналов, деполяризующих мембрану с последующей активацией выходящих реполяризующих токов.
В результате указанных генных мутаций развивается дисфункция ионных каналов, что приводит к увеличению времени общей электрической активности желудочков и удлинению интервала QT на ЭКГ [13].
Основным клиническим проявлением синдрома LQT являются приступы потери сознания, обусловленные рецидивами желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» (рис. 2).
Тахикардия типа «пируэт» характеризуется на ЭКГ изменением направления, формы и амплитуды основных зубцов комплекса QRST на противоположное в одном и том же отведении. ЧСС при этом колеблется от 1 50 до 250 в мин [14].
Диагноз основывается на анализе предшествующей истории синкопальных эпизодов, семейном анамнезе (подтвержденные случаи синдрома LQT и/или случаи внезапной сердечной смерти в семье в возрасте менее 40 лет), оценке специфических ЭКГ проявлений.
В 1985 г. Schwarts PJ. предложил набор диагностических критериев врожденных форм синдрома LQT [15]:
1. «Большие» критерии: а) удлинение интервала QT (QTc>0,44 с.); б) наличие в анамнезе эпизодов потери сознания; в) наличие синдрома LQT у членов семьи.
2. «Малые» критерии: а) врожденная нейросен-сорная глухота; б) эпизоды альтернации зубца Т; в) медленный сердечный ритм (у детей); г) патологическая желудочковая реполяризация.
Диагноз может быть поставлен при наличии 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев.
Еще до получения доказательства генетической природы заболевания были выделены четыре варианта клинического течения: 1) синкопальный с удлинением интервала QT, 2) бессинкопальный с удлинением интервала QT, 3) синкопальный с нормальной продолжительностью интервала QT и 4) немая (латентная) форма [16].
Частота и количество синкопе являются критериями тяжести заболевания, однако, обращает на себя внимание тот факт, что смерть может наступить и во время первого приступа потери сознания. Это диктует необходимость определения степени риска внезапной сердечной смерти у больных как с синкопальной, так и с бессинкопальной формами синдрома.
Проведены исследования по выявлению характерной ЭКГ-картины при различных генетических вариантах синдрома LQT. Установлено, что для LQT1 характерен уширенный зубец Т, для LQT2 - низкоамплитудный и
Таблица 2. Сравнительная клинико-электрокардиографическая характеристика наиболее распространенных вариантов LQT
Параметр Вариант/Ген
LQT1/KCNQ1 LQT2/KCNH2 LQT3/SCN5A
Эффект мутации на ионный ток Снижение тока 1к Снижение тока 1Кг Усиление плато 1Ма
Факторы, провоцирующие жизнеопасные нарушения ритма сердца Эмоциональный или физический стресс, плаванье Резкий звуковой сигнал, эмоциональный или физический стресс На фоне брадикардии (в покое или во сне)
Особенности реполяризации на синусовом ритме Широкая, симметричная Т волна Низкая амплитуда волны Т, двуфазная волна Т Удлиненный изоэлектрический сегмент 5Т
Наличие пауз ритма при индукции жизнеопасных нарушений ритма сердца Нет Характерны Нет
Динамика QTc на нагрузке Удлинение(нарушение адаптации к ЧСС) Укорочение (нормальная динамика) Значительное укорочение
Динамика QTc при введении АПП I класса Нет Нет Укорочение
Эффективность терапии р-адреноблокаторами Есть, более 80% Есть, около 50% Не известно
двугорбый зубец Т (чаще в левых грудных отведениях), для LQT3 - удлинение интервала QT при нормальном зубце Т [7].
В последние годы исследованы корреляции между выраженностью фенотипических проявлений при синдроме LQT и генетическими вариантами синдрома. Выявлены специфические ЭКГ-фенотипы, характерные для основных молекулярно-генетических вариантов -LQT1, LQT2 и LQT3, на долю которых приходится до 90% от всех генетически подтвержденных случаев (табл. 2) [17].
Основы ведения пациентов
В настоящее время на основании клинико-электрокардиографического анализа возможно предположить вероятность одного из трех наиболее изученных и распространенных генетических вариантов синдрома ^Т1, LQT2, LQT3). Это позволяет еще до получения результатов молекулярно-генетического исследования принять решение о патогенетической терапии [6, 11].
Лечение больных с синдромом LQT заключается в максимальном исключении триггеров жизнеугрожающих аритмий, специфических для каждого пациента, а также исключении препаратов, способных удлинять интервал QT. Обязательно длительное (пожизненное) назначение антиаритмического препарата. Препаратом выбора является в-адреноблокатор. Данная группа препаратов особенно эффективна при LQT1 (81%), при котором риск ВСС напрямую связан с реакцией на симпатическую стимуляцию. При LQT2 и LQT3 в-адреноблокаторы менее эффективны (53% и 50%, соответственно) [18]. Хороший эффект достигается при добавлении к лечению пациентов с синдромом LQT3 мексилетина (антиаритмический препарат 1В класса) -блокатора натриевых каналов.
Даже при наличии клинических критериев заболевания генетическое исследование пациентов с синдромом LQT будет целесообразно для определения стратегии ведения пациентов с различными вариантами мутаций.
В случае неэффективности медикаментозной терапии (чаще при LQT2 и LQT3 [19]) прибегают к хирургическим методам лечения. Долгое время использовалась левосторонняя шейно-грудная симпатэктомия.
Однако данный метод давал высокую эффективность только в ранние послеоперационные сроки, но, в свою очередь, приводил к большому проценту рецидивов в отдаленный период, что было связано с возрастанием чувствительности в-адренорецепторного аппарата [20].
Альтернативным методом, который применяется в настоящее время при устойчивости к медикаментозному лечению синдрома LQT, является имплантация таким больным электрокардиостимулятора, работающего в режимах АА^, VVIR, DDDR [19, 21-23], или кардио-вертера-дефибрилятора [24]. Показанием к имплантации электрокардиостимулятора является выраженная брадикардия в период между приступами, чаще при синдроме LQT 3-го типа [25].
Кардиовертеры-дефибрилляторы используют у пациентов с высоким риском внезапной смерти, особенно при указании в анамнезе на фибрилляцию желудочков. После его имплантации риск внезапной смерти при тяжелом течении LQT снижался до 1 -5% [26].
Прогноз при синдроме LQT неблагоприятный. Больные часто умирают во время приступов вследствие фибрилляции желудочков или асистолии. При врожденном синдроме LQT у детей в пубертатном периоде течение заболевания усугубляется, а у взрослых заболевание протекает более благоприятно, приступы наблюдаются значительно реже [27].
15-летняя выживаемость пациентов, не получавших лечение при синдроме Романо-Уорда, составляет 45% [28]. Частота ВСС при врожденном синдроме LQT достигает 73% [29] (20% в первый год после первого эпизода потери сознания и около 50% - в течение 10 лет [13]).
Заключение
Таким образом, спустя почти полстолетия с момента первого описания синдрома LQT, данная патология по-прежнему представляет весьма сложную и актуальную кардиологическую проблему, требующую своего решения.
Конфликт интересов. Авторы не сообщили об отсутствии потенциального конфликта интересов по данной статье.
Литература
1. Shkol'nikova M.A. Primary electrical heart disease as a cause of sudden death. Doktor.ru 2008; (3): 2532. Russian (Школьникова М.А. Первичные электрические заболевания сердца как причина внезапной смерти. Доктор.ш 2008; (3): 25-32).
2. Georgijevic M.L. Molecular genetics in the hereditary form of long QT syndrome. Med Pregl 2000; 53(1-2): 51-54.
3. Shkol'nikova M.A., Kharlap M.S., Il'darova R.A. Genetically determined disorders of heart rhythm. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2011; 87(1): 8-25. Russian (Школьникова М.А., Харлап М.С., Ильдарова Р.А., Генетически детерминированные нарушения ритма сердца. Российский Кардиологический Журнал 2011; 87(1): 8-25).
4. Vatutin N.T, Keting E.V, Kalinkana N.V, et al. QT interval dispersion: the current state of the problem. Ukrainskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2000; (1-2): 92-97. Russian (Ватутин Н.Т, Кетинг Е.В., Калинкана Н.В., и др. Дисперсия интервала QT: современное состояние проблемы. Украинский кардиологический журнал 2000; (1 -2): 92-97).
5. Shul'man VA., Nikulina S.Yu., Matyushin G.V, Kuzhel' D.A. Genealogy and Genetics of cardiac arrhythmias. Krasnoyarsk: Sirius; 2005. Russian (Шульман В.А., Никулина С.Ю., Матюшин ГВ., Кужель Д.А. Генеалогия и генетика сердечных аритмий. Красноярск: Сириус; 2005).
6. Crotti L., Celano G., Dagradi F, Schwartz PJ. Congenital long QT syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008;3:18.
7. Shkol'nikova M.A. Long QT syndrome. Moscow: Medpraktika; 2001. Russian (Школьникова М.А., Синдром удлиненного интервала QT. М.: Медпрактика; 2001).
8. Schwartz P. J., Spazzolini C., Crotti L., et al., The Jervell and Lange-Nielsen Syndrome. Natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation 2006; 1 13: 783-790.
9. Rolf S., Bruns H.-J., Wicher T, et al., The ajmaline challenge in Brugada syndrome: diagnostic impact, safety and recomended protocol. Eur Heart J 2003; 24: 1 104-1 1 12.
10. Wang D.W., Viswanathan PC., Balser J.R., et al., Clinical, Genetic and Biophysical Characterization of SCN5A Mutations Associated with Atrioventricular Conduction Block. Circulation 2002; 105: 341 -6.
11. Zareba W., Moss A.J., Schwartz PJ. et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998; 339(14): 960-5.
12. Antzelevitch C., Burashnikov A. Overview of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. Card Electrophysiol Clin 2011 ;3(1) :2 3-45.
13. Ol'binskaya L.I., Ignatenko S.B. Long QT syndrome. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 1999; (5): 44-46. Russian (Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Синдром удлиненного интервала QT Клиническая Фармакология и Терапия 1999; (5): 44-46).
14. Kechker M.I. Guide to Clinical Electrocardiography. M.: Insayt; 2000. Russian (Кечкер М.И. Руководство по клинической электрокардиографии. М.: Инсайт; 2000).
15. Schwartz PJ., Priori S.G., Cerrone M., et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long QT syndrome. Circulation 2004;109: 1 826-1833.
16. Shkol'nikova M.A., Chuprova S.N. Clinical and genetic polymorphism of the hereditary syndrome extended interval QT, the risk factors of syncope and sudden death. Vestnik aritmologii 2002; 26: 3542. Russian (Школьникова М.А., Чупрова С.Н. Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти. Вестник аритмологии 2002; 26: 35-42).
17. Shkol'nikova M.A., Makarov L.M., Bereznitskaya VV, Kalinin L.A. Life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death in children. Vestnik aritmologii 2000; 18: 57-58. Russian (Школьникова М.А., Макаров Л.М., Березницкая В.В., Калинин Л.А. Жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть у детей. Вестник аритмологии 2000; 1 8: 57-58).
18. Sauer A., Moss A., McNitt S., et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 329337.
19. Viskin S., Fish R. Prevention of ventricular arrhythmias in the congenital long QT syndrome. Curr Cardiol Rep 2000; 2(6): 492-497.
20. Strutynskiy A.V, Baranov A.P, Banzelyuk E.N., Glazunov A.B. Pathophysiological basis arrhythmol-ogy. Lechebnoe Delo 2009; (2): 69-74. Russian (Струтынский А.В., Баранов А.П., Банзелюк Е.Н., Глазунов А.Б. Патофизиологические основы аритмологии. Лечебное Дело 2009; (2): 69-74).
21. Shlant R.K., Aleksander R.V, Faster V Clinical Cardiology, SPb.: Nevskiy Dialekt; 2002. Russian (Шлант Р.К., Александер Р.В., Фастер В. Клиническая кардиология. СПб.: Невский Диалект; 2002).
22. Bokeriya L.A., Revishvili A.Sh., Pronicheva I.V Long QT syndrome. Annaly aritmologii 2005; (4): 7-
17. Russian (Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Проничева И.В. Синдром удлиненного интервала QT. Анналы аритмологии 2005; (4): 7-17).
23. Revishvili A.Sh., Pronicheva I.V, Zaklyaz'minskaya E.V, et al. Experience in application of molecular diagnosis in patients with the syndrome extended interval QT. Vestnik aritmologii 2006; 42: 35-43. Russian (Ревишвили А.Ш., Проничева И.В., Заклязьминская Е.В., и др. Опыт применения методов ДНК-диагностики в лечении больных с синдромом удлиненного интервала QT. Вестник аритмологии 2006; 42: 35-43).
24. Fried M., Grayns S., editors. Cardiology in tables and diagrams. M: Practice, 2001. Russian (Фрид М., Грайнс С., редакторы. Кардиология в таблицах и схемах. М: Практика; 2001).
25. Splawski I., Shen J., Timothy K.W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 2000; 1 02(1 0): 1 1 78-1 1 85.
26. Abriel H., Wehrens X.H., Benhorin J. et al. Molecular pharmacology of the sodium channel mutation D1790G linked to the long-QT syndrome. Circulation 2000; 1 02(8): 921 -925.
27. Bokeriya L.A., Bokeriya O.L., Musaeva M.E. Long QT syndrome and its treatment. Annaly Aritmologii 2010; (3): 56-61. Russian (Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Мусаева М.Э. Синдром удлиненного интервала QT и методы лечения. Анналы Аритмологии 2010; (3): 56-61).
28. Rodionova V.V., Kulikova O.M., Smirnova T.N., Polyakov VE. Outpatient diagnosis and management of children with long QT syndrome (Romano-Ward). Rossiyskiy Meditsinskiy Zhurnal 1 999; 6: 3437. Russian (Родионова В.В., Куликова О.М., Смирнова ТН., Поляков В.Е. Амбулаторная диагностика и тактика ведения детей с синдромом удлиненного интервала QT (Романо-Уорда). Российский Медицинский Журнал 1999; 6: 34-37).
29. Shilov A.M., Mel'nik M.V, Sanodze I.D. et al. Congenital long QT syndrome. Rossiyskie Meditsinskie Vesti 2000; 5(3): 60-63. Russian (Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. и др. Врожденный синдром удлинения интервала QT. Российские Медицинские Вести 2000; 5(3): 60-63).
Поступила: 1 2.03.201 2 Принята в печать: 09.07.2012
