CC BY
30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1561-6274. Нефрология. 2011. Том 15. №1.
Клинические исследования
© А.И.Гоженко, А.Б.Сусла, 2011
УДК 616.61-008.64-036.12-06:616.133-003.84]:611.018.74
А.И. Гоженко1, А.Б. Сусла2,3
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОВ С КАЛЬЦИФИКАЦИЕЙ СОННЫХ АРТЕРИЙ НА ХРОНИЧЕСКОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ
A.I. Gozhenko, А.В. Susla
THE FUNCTIONAL STATE OF ENDOTHELIUM IN PATIENTS WITH CAROTID ARTERY CALCIFICATION ON CHRONIC HAEMODIALYSIS
Украинский научно-исследовательский институт медицины транспорта, г Одесса, Украина, 2кафедра внутренней медицины № 1 Тер-нопольского государственного медицинского университета им. И.Я. Горбачевского, 3отделение гемодиализа Тернопольской университетской больницы, Украина
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить роль дисфункции эндотелия в механизмах кальцификации каротидных артерий у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на хроническом гемодиализе (ГД). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 94 больных (мужчины/женщины, 52/42; возраст 46,4±11,2 года), получающих лечение программным ГД (длительность ГД 28,9±32,4 мес) с выполненным ультразвуковым сканированием сонных артерий (СА). Исследование морфофункционального состояния экстракраниальных сосудов проводили, применяя стандартизированные подходы. Эхогенность каротидных бляшек (1-4) оценивали согласно классификации Огау-Шеа1е. В зависимости от ультразвуковой морфологии каротидных бляшек были сформированы три группы пациентов: 1-я группа - нет бляшек (п=31), 2-я - гипоэхогенные бляшки (п=21), 3-я - гиперэхогенные бляшки (п=42). Сосудодвигательную функцию плечевой артерии (ПА) определяли с помощью теста с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация, (ЭЗВД); оценивали также чувствительность ПА к напряжению сдвига (К). Измеряли содержание нитрит- (Ы02) и нитрат-анионов (Ы03 ), количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в плазме крови. РЕЗУЛЬТАТЫ. В группе больных с наличием гиперэхогенных каротидных бляшек содержание Ы02- было ниже как относительно группы без бляшек (р=0,003), так и с гипоэхогенными бляшками (р=0,008), а содержание ы03- в указанных группах значимо не отличалось. У ГД-пациентов с кальцинированными бляшками в СА в сравнении с пациентами с мягкими бляшками были ниже показатели ЭЗВД (р=0,001), К (р=0,017), выше количество ЦЭК (р=0,007), более часто возникали вазоконстрикторные (ЭЗВД<0) и адилатор-ные (ЭЗВД=0) реакции (р=0,032). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Кальцификация СА у пациентов на хроническом ГД сочетается с повреждением эндотелия, нарушением вазореактивности и дефицитом оксида азота (N0). Дефект системы N0 может быть фактором формирования кальцификации каротидных бляшек.
Ключевые слова: хронический гемодиализ, сонные артерии, кальцификация, дисфункция эндотелия, оксид азота, циркулирующие эндотелиоциты.
ABSTRACT
THE AIM of the investigation was to determine the role of dysfunction of endothelium in mechanisms of carotid artery (CA) calcification in patients with end-stage renal disease undergoing chronic haemodialysis (HD). PATIENTS AND METHODS. 94 HD patients (men/women, 52/42; age 46,4±11,2 years) were included in the study (HD duration, 28,9±32,4 months) with implementation of ultrasound scanning of CA. Research of morphofunctional state of extracranial vessels was carried out using standard approaches. Echogenicity of carotid plaques (1-4) was estimated according to Gray-Weale classification. Depending on ultrasound morphology of carotid plaques, three groups of patients were formed: 1st group - without plaques - (n=31), 2nd - hypoechogenic plaques - (n=21), 3rd - hyperechogenic plaques - (n=42). Vasomotor function of the brachial artery (BA) was distinguished in the test with reactive hyperemia (endothelium-dependent vasodilation (EDVD), and sensitivity of BA to shear stress (K) was also estimated accordingly. Plasma content of nitrite- (NO2) and nitrate-anions (NO3), and amount of circulating endothelial cells (CECs) were measured. RESULTS. In the groups of patients with the presence of echogenic carotid plaques content of NO2- was below both in relation to a group without plaques (p=0,003) and with hypoechogenic plaques (p=0,008), and content of NO3- in the mentioned groups was not significantly different. HD-patients with calcified plaques in CA compared to patients with soft plaques showed lower indexes of EDVD (p=0,001), shear stress (K, p=0,017), higher amount of CECs (p=0,007), and vasoconstriction (EDVD<0) and undilatation (EDVD=0) reactions (p=0,032) appeared more often. CONCLUSION. Calcification of CA in patients on chronic HD was combined with damage of endothelium, disturbance of vasoreativity and deficit of nitric oxide (NO). Defect of NO system can be the factor in the formation of carotid plaques calcification.
Key words: chronic haemodialysis, carotid arteries, calcification, endothelial dysfunction, nitric oxide, circulating endotheliocytes.
Сусла А.Б. 46002, Тернополь, Украина. Тернопольская университетская больница, ул. Клиническая, д. 1, тел.: +380352273348; E-mail: oleksandrsusla@rambler.ru
ВВЕДЕНИЕ
Патология сердечно-сосудистой системы, согласно результатам многочисленны« исследований [1], доминирует в заболеваемости и смертности больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН). В этой связи особое место занимает кальцификация соннык артерий (СА), которая в диализной популяции встречается все чаще [2], способствует стенозированию и тромбозу экстракраниальных сосудов [3, 4], ассоциируется с артериальной жесткостью и гипертрофией левого желудочка [5, 6] и является актуальной проблемой современной нефрологии. Вместе с тем, процессы, лежащие в основе кальцификации каротидных бляшек у больных на хроническом гемодиализе (ГД), изучены недостаточно, хотя хорошо известно, что дисфункция эндотелия (ДЭ) является предиктором развития кардиоваскулярных осложнений и реализирует свое влияние, главным образом, через механизмы атеросклероза, а значит кальци-ноза [7, 8]. Однако сообщения относительно характера связи каротидной кальцификации и функциональной активности эндотелия в диализной стадии хронической болезни почек (ХБП) единичны и касаются в основном показателей, косвенно отражающих состояние эндотелия [асимметричный ди-метиларгинин (АБМА), гомоцистеин и др.] [9-11].
Согласно современным представлениям, ведущим компонентом ДЭ является нарушение в системе оксида азота (N0) [12]. Кроме вазодилатиру-ющего эффекта, N0, как универсальная сигнальная молекула, тормозит пролиферацию гладкомышеч-ных клеток, ингибирует адгезию тромбоцитов к поверхности эндотелия сосудов и их агрегацию, обладает противовоспалительными свойствами, регулирует синтез и распад внеклеточного матрикса, влияет на транскрипцию генов, способствует трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, а по последним данным, и предшественников эндотелиаль-нык клеток [13, 14]. На клеточном уровне эндоте-лиальная дисфункция связана с повреждением и ускоренным апоптозом эндотелиоцитов [15]. Поэтому исследование циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) у больнык с ТПН составляет несомненный интерес [16], но даннык относительно изменений последних у ГД-пациентов с кальцификацией СА нами не обнаружено. Особенно важным, на наш взгляд, представляется изучение характера нарушений эндотелиальной функции в условиях диализной стадии ХБП в зависимости от наличия гипоэхоген-ных (мягких) и гиперэхогенных (кальцинированных) каротиднык бляшек.
Цель настоящего исследования - определить роль ДЭ в механизмах кальцификации каротидных
артерий у пациентов на хроническом ГД по показателям его сосудисто-двигательной функции, содержанию стабильных метаболитов NO и количеству ЦЭК.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование быши включены 94 больных с ТПН (мужчин - 52, женщин - 42), получающих лечение хроническим ГД в отделении гемодиализа Тернопольской университетской больницы (Украина). Средний возраст пациентов составлял 46,4±11,2 года (24-70), длительность ГД - 28,9±32,4 мес (3-208). Больнык с хроническим гломеруло-нефритом было 47,9%, с хроническим пиелонефритом - 18,1%, с диабетической нефропатией -19,1%, с поликистозом почек - 11,7%, с прочими -3,2%.
Ультразвуковое дуплексное сканирование СА с цветовым допплеровским картированием потоков было выполнено в режиме реального времени линейным датчиком 7,5 МГц ультразвуковой системы «ESAOTE Megas CVX» (Италия). Визуализировались общая сонная артерия, область бифуркации СА, начало (первые 2 см) внутренней сонной артерии с обеих сторон. Исследование морфофунк-ционального состояния экстракраниальнык сосудов проводили, применяя стандартизированные подходы, предложенные в консенсусах [17, 18]. Структуру, выступающую в просвет СА, описывали как атеросклеротическую бляшку, если ее высота на 0,5 мм или на 50% превышала толщину комплекса интима-медия прилежащих сегментов артерии или толщина ее, измеренная от границы медия-адвен-тиция до границы интима-просвет, быша больше/ равна 1,5 мм. Эхогенность каротиднык бляшек (14) оценивали согласно классификации Gray-Weale [19], где тип 1 обозначен как равномерно гипоэхо-генная (темная) бляшка, тип 4 - равномерно гипе-рэхогенная (белая) бляшка. В настоящей работе каротидные бляшки типа 1 и 2 представлены как гипоэхогенные бляшки, бляшки типа 3 и 4 - гипе-рэхогенные бляшки. В зависимости от ультразвуковой морфологии каротиднык бляшек были сформированы три группы пациентов: 1-я группа - нет бляшек (n=31), 2-я - гипоэхогенные бляшки (n=21), 3-я - гиперэхогенные бляшки (n=42).
Всем больным проводили общеклиническое обследование, которое включало изучение анамнеза, клинической симптоматики, стандартные лабораторные и инструментальные тесты. Продукцию моноксида азота в организме оценивали по концентрации его стабильных метаболитов - нитрит- (NO2) и нитрат-анионов (NO3). Их определяли в безбелковых аликвотах плазмы крови спек-
трофотометрическим методом: NO2- - методом Грина с использованием реактива Грисса [20], NO3-
- после их восстановления в нитриты [21] и выражали в ммоль/л. Количество ЦЭК плазмы крови пациентов изучали по методике, которая базируется на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением кровяных пластинок с помощью АДФ [22]. Содержание дес-квамированных эндотелиоцитов подсчитывали в двух сетках камеры Горяева методом фазово-контраст-ной микроскопии, результат умножали на 104/л.
Сосудодвигательную функцию плечевой артерии (ПА) определяли путем дуплексного ультразвукового сканирования, применяя тест с реактивной гиперемией (РГ) (эндотелийзависимая вазоди-латация, ЭЗВД, на ультразвуковой системе «ESAOTE Megas CVX» (Италия) с использованием датчика 7,5 МГц [23]. ПА лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с ЭКГ. В исходном состоянии измеряли диаметр ПА и скорость кровотока. Затем на плечо накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление на 50 мм рт. ст. выше систолического. Длительность фазы окклюзии составляла 5 мин. Сразу после снятия манжеты измеряли скорость кровотока и в течение 60 с определяли диаметр артерии. Изменения диаметра сосуда через 60 с после снятия компрессии (время максимальной дилатации артерии) в пробе с РГ (ЭЗВД) оценивали в процентном отношении к исходной величине. Нормой считался прирост диаметра ПА на 10% и более. Меньшее значение дилатации, вазоконстрикцию или же отсутствие динамики показателей ЭЗВД расценивали как патологическую реакцию.
Напряжение сдвига на эндотелии (т) вычисляли по формуле:
т = 4nV/D,
где п - вязкость крови (в среднем 0,05 пуаз), V
- скорость кровотока в артерии (см/с), D - диаметр сосуда (см) [24]. Оценивали исходное напряжение сдвига на эндотелии (т0), напряжение сдвига на эндотелии при РГ (Tj) (V и D измеряли в течение первых секунд декомпрессии). Зная изменение напряжения сдвига (Дт) и изменение диаметра ПА (ДО), определяли чувствительность ПА к напряжению сдвига, т.е. способность последней к вазодилатации (К): К = (ДО/О0)/(Дт/т0). Чем больше значение К, тем лучше регуляция тонуса артерии в зависимости от изменения стимула.
ГД больным проводился по стандартной программе (3 раза в неделю по 4 - 4,5 ч) на аппаратах «исскуственная почка» фирмы «Gambro» (Швеция) с использованием полусинтетических диализато-
ров и бикарбонатного буфера. Обеспеченная доза диализа (коэффициент Kt/V), рассчитанная по формуле натурального логарифма [25], составлялала не менее 1,2.
Исследования выполнены с соблюдением положений Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине, а также рекомендаций Комитета по биоэтике при Президиуме АМН Украины.
Для статистического анализа данных использовался пакет прикладных программ STATISTICA (StatSoft, USA, v6.0). Применяли методы непараметрической статистики - тест Краскела-Уолли-са для сравнения показателей в трех группах, U-критерий Манна-Уитни для сравнения показателей в двух группах, х 2-критерий Пирсона с поправкой Йетса для сравнения частотных величин. Статистически значимыми считали отличия при p<0,05. При описании количественных признаков были представлены средние значения и их стандартные отклонения, качественных - проценты.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Гиперэхогенные каротидные бляшки выявлены у 44,7% пациентов, гипоэхогенные - у 22,3%, отсутствие бляшек - у 33,0%. Проведение теста Целермайера-Соренсона определило выраженные нарушения сосудодвигательной функции эндотелия в ГД-пациентов (n=94); потокзависимая дилатация в целом по группе составляла 4,33±4,71%. Установлено, что только в 17,0% случаев наблюдалась адекватная вазодилатация, а в 83,0% - ДЭ. Из числа больных с нарушенным вазодилатационным ответом в 17,0% - отмечалась парадоксальная вазо-констрикция (ЭЗВД<0), в 9,6% - отсутствовала динамика показателей ЭЗВД во время фазы РГ (ЭЗВД=0), в 56,4% - наблюдалась неадекватная вазодилатация (ЭЗВД 0-9,9%). Характерным было то, что частота возникновения вазоконстрикторных и адилаторных реакций у пациентов с гиперэхогенны-ми бляшками была больше не только в сравнении с пациентами без каротидных бляшек (х2=9,09, р=0,003), но и относительно больных с гипоэхо-генными бляшками (х2=4,62, р=0,032) и составляла в 1-й, 2-й и 3-й группах 9,7, 14,3 и 45,2% соответственно.
Применение метода Краскела-Уоллиса позволило нам выявить значимые отличия и тенденцию к отличию по показателям структурно-функционального состояния эндотелия (ЭЗВД, %увеличе-ния скорости, tj Дт, ДБ, К, NO2- и ЦЭК) в исследуемых группах пациентов (табл. 1, 2). Уровень потокзависимой дилатации у больных с гиперэхо-генными атеросклеротическими бляшками в СА (Z=3,205, р=0,001), содержание NO2- (Z=2,650,
Таблица 1
Параметры структурно-функционального состояния эндотелия у ГД-пациентов, различающихся ультразвуковой морфологией каротидных бляшек, X±SD
Параметр Бляшки
Нет(п=31) Гипоэхоген- Гиперэхоген- Kruвkal-Wallis
ные (п=21) ные (п=42) ДЫОУД
й артерии плеча исходный, мм 4,33±0,57 4,56±0,72 4,49±0,64 0,489
Скорость кровотока исходная, см/с 69,03±15,40 68,14±12,01 69,69±16,51 0,929
Потокзависимая дилатация, % 6,82±4,43 5,72±3,89 1,81±4,05***## <0,001
Гиперемия, % увеличения скорости 262,2±85,5 251,1±79,2 222,8±76,0* 0,085
Ы02-, ммоль/л 0,082±0,016 0,080±0,014 0,072±0,016**## 0,003
Ы03-, ммоль/л 1,26±0,21 1,31±0,26 1,24±0,22 0,675
ЦЭК, х104/л 14,39±3,46 15,43±2,60 18,07±3,80***## <0,001
* р<0,05, ** р<0,01, ные бляшки.
: р<0,001 нет бляшек ув, гиперэхогенные бляшки; ## р<0,01 - гипоэхогенные бляшки ув, гиперэхоген-
р=0,008) были ниже таких же параметров у пациентов с гипоэхогенными бляшками, а количество ЦЭК - выше (2=2,715, р=0,007). Нами обнаружено некоторое уменьшение скоростных характеристик при проведении пробы с РГ (см. табл. 1), а следовательно, и т1, и Ах (см. табл. 2) у ГД-больны1х с кальцинированными бляшками относительно боль-нык без каротиднык бляшек, в то время как указанные показатели у пациентов 2-й и 3-й групп значимо не отличались. При этом, показатель К был значимо ниже в группе больных с гиперэхогенны-ми каротидными бляшками в сравнении с гипоэхогенными (2=2,387, р=0,017) (см. табл. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
К настоящему времени накоплено достаточно много данных, касающихся механизмов формирования сосудистой, в том числе каротидной, каль-цификации у пациентов с диализной ХБП. В частности, имеются сведения о связи последней с возрастом, длительностью ГД-лечения, артериальной гипертензией, системным воспалением, фосфорно-кальциевым дисбалансом, гиперпаратиреозом, ги-польбуминемией и др. [26-28]. Интересны сообщения о роли промоутеров и ингибиторов кальци-фикации в механизмах указанных поражений артериальных сосудов при ТПН [4, 29, 30]. Вместе с тем, обозначенные достижения не позволяют
в полной мере решить проблему патогенеза артериальной кальцификации у ГД-пациентов, что особенно важно для управления этим процессом корригирующими технологиями. В этой связи в условиях каротидной кальцификации актуальным, на наш взгляд, представляется изучение ДЭ, особенно системы N0, которая характерна для диализной ХБП [31] и является ключевым участником сердечно-сосудистого континуума [8].
В настоящем исследовании мы установили сниженный вазодилатационный ответ ПА (проба с РГ) у пациентов на хроническом ГД, что согласуется с данными [32, 33]. При этом, глубина нарушений функции эндотелия по показателю ЭЗВД была более выражена у больных с кальцинированными каротидными бляшками как относительно пациентов без бляшек, так и с мягкими бляшками, что подтверждалось также динамикой вазоконстрик-торных и адилаторных реакций. Вероятно, что высокая частота патологических реакций сосудистого эндотелия в группе с гиперэхогенными бляшками в условиях ТПН объясняется истощением и извращением компенсаторной «дилатирующей» реактивности эндотелия на обыганы1е стимулы, дисбалансом между синтезом сосудорасширяющих и сосудосуживающих субстанций в пользу последних или же полной утратой регуляции диаметра артерии в отношении к т [24, 34].
Таблица 2
Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига у ГД-пациентов, различающихся ультразвуковой морфологией каротидных бляшек, X±SD
Параметр
Бляшки
Нет(п=31) Гипоэхогенные (п=21) Гиперэхогенные (п=42) Kruвkal-WalliвДN0VД
т0, дПа 32,81±10,07 30,42±6,18 34,92±9,63 0,756
тг дПа 76,94±20,21 73,12±23,90 67,61±18,78* 0,091
Ат, дПа 44,13±18,28 42,70±22,23 35,69±18,20* 0,083
Ай, см 0,025±0,019 0,023±0,019 0,005±0,019***## <0,001
К, усл. ед. 0,049±0,053 0,041±0,042 0,011±0,057**# 0,004
* Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 - нет бляшек ув, гиперэхогенные бляшки; # Р<0,05, ## Р<0,01 - гипоэхогенные бляшки ув, гиперэхогенные бляшки.
Нами впервые обнаружено, что механочувстви-тельность эндотелия (К) у ГД-пациентов с кальцинированными бляшками в СА была ниже относительно пациентов с мягкими бляшками, хотя показатели т1, Ах в этих условиях были сопоставимы. С другой стороны - известно, что т регулирует синтез одного из наиболее важных вазодилататоров -N0 [35] и имеет протекторные эффекты против кальцификации сосудов [36]. Важно отметить, что снижение максимальной скорости кровотока в плечевой артерии в группе с гиперэхогенными бляшками в сравнении с группой без бляшек во время фазы РГ может свидетельствовать о более выраженном нарушении у этих пациентов гемоваску-лярного гомеостаза: изменении состава/свойств крови и/или дисфункции/повреждении эндотелиоци-тов [34, 37].
О системном характере повреждения эндотелия у больных с кальцинированными каротидны-ми бляшками на программном ГД указывает выявленное нами впервые нарастание количества циркулирующих десквамированных эндотелиоци-тов, которые являются показателем конечного этапа снижения жизнеспособности клеток эндотелия и отражают их деструкцию. Примечательным было то, что увеличение количества ЦЭК сопровождалось дефицитом N0.
Снижение генерации N0 в эндотелии по содержанию N0^ у пациентов с кальцификацией СА, по-видимому, обусловлено как недостаточной его продукцией, так и чрезмерной инактивацией. К развитию первых причин может приводить нарушение экспрессии/транскрипции эндотелиальной N0^™-тазы ^N08) вследствие накопления в крови больных с ТПН эндогенного ингибитора N0 - АБМА и модифицированных липопротеидов низкой плотности [10, 38], уменьшение доступности запасов Ь-аргинина для eN0S вследствие снижения синтеза [39] и потеря последнего на ГД [40], к вторым - развитие оксидативного стресса [41].
Таким образом, формируется замкнутый круг: дисфункция/повреждение эндотелия ^ кальцифи-кация атеросклеротических бляшек ^ дисфункция/повреждение эндотелия. Роль кальцификации сосудов в развитии ДЭ представлена в работе Р.Н. Ниап§ и соавт. [42]. Вероятно, что минерализация макрофагов и гладкомышечных клеток в этих условиях происходит не без участия системы N0 [43, 44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Кальцификация СА у пациентов на хроническом ГД сочетается с повреждением эндотелия, нарушением вазореактивности и дефицитом N0. Де-
фект системы NO может быть фактором формирования кальцификации каротидных бляшек.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Tsushima M, Terayama X Momose A et al. Carotid intima media thickness and aortic calcification index closely relate to cerebro- and cardiovascular disorders in hemodialysis patients. Int J Urol 2008; 15(1): 48-51
2. Schwaiger JP, Lamina C, Neyer U et al. Carotid plaques and their predictive value for cardiovascular disease and all-cause mortality in hemodialysis patients considering renal transplantation: a decade follow-up. Am J Kidney Dis 2006; 47(5): 888-897
3. Bilanchini S, Lucchi M, Mangiafico RA et al. Periferal obstructive arterial disease and carotid artery stenosis in end stage renal disease: a case-controle study. Minerva Cardioangiol 2008; 56(6): 599-603
4. Koleganova N, Piecha G, Ritz E et al. Arterial calcification in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2488-2496
5. Blacher J, Guerin AP, Pannier B et al. Arterial calcification, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease Hypertension 2001; 38: 938-942
6. Yildiz A, Memisoglu E, Oflaz H et al. Atherosclerosis and vascular calcification are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic haemodialysis patients Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 760-767
7. Денисюк В1, Валуева СВ. Дисфунк^я ендотелю як предиктор ризику виникнення хвороб серцево-судинно' системи. Серце i судини 2006; (3): 104-107
8. Сидорова НЛ. Эффективная органопротекция - современная стратегия лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Therapia 2009; (10): 37-43
9. Peng X Liu H, Liu F et al. Atherosclerosis is associated with plasminogen activator inhibitor type-1 in chronic haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2008; 13(7): 579586
10. Zhang WR, Hou FF, Ning JP et al. Level of asymmetric dimethylarginine and carotid atherosclerosis in patients with chronic kidney disease. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2006; 31(5): 621-628
11. Grekas D, Economou H, Makedou A et al. Association between hyperhomocysteinemia and ultrasonographic atherosclerotic indices of carotid arteries in chronic hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2005; 101(4): 180186
12. Марков ХМ. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология 2005; 45(12): 62-72
13. Панина ИЮ, Румянцев АШ, Меншутина МА и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные. Нефрология 2007; 11(4): 28-46
14. Руда ММ, Парфенова ЕВ, Карпов ЮА. Предшественники эндотелиальных клеток: роль в восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения. Кардиология 2008; 48(1): 66-73
15. Choy JC, Granville DJ, Hunt DW, McManus BM. Endothelial cell apoptosis: biochemical characteristics and potential implications for atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 1673-1690
16. Koc M, Bihorac A, Segal MS. Circulating endothelial cells as potential markers of the state of the endothelium in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003; 42(4): 704-712
17. Grant EG, Benson CB, Moneta GL et al. Carotid artery stenosis: grayscale and Doppler ultrasound diagnosis - Society of Radiologist in Ultrasound consensus conference. Ultrasound Q 2003; 19(4): 190-198
18. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S et al. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4 th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels,
Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis 2007; 23(1): 75-80
19. Zureik M, Bureau JM, Temmar M et al. Echogenic carotid plaques are associated with aortic arterial stiffness in subjects with subclinical carotid atherosclerosis. Hypertension 2003; 41(3): 519-527
20. Green LC, Wagner DA, Glogowski J et al. Analysis of nitrate, nitrite and [15N] nitrate in biological fluids. Anal Biochem 1982; 126(1): 131-138
21. Орлова ЕА. Анализ нитритов и нитратов в ткани при экспериментльной почечной недостаточности. Укранський журнал екстремальноi медицини 1мен1 Г.О. Можаева 2002; 3(1): 79-82
22. Hladovec J, Prerovsky I, Stanec V, Fabian J. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris. Klin.Wochenshr 1978; 56: 1033-1036
23. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-1115
24. Иванова ОВ, Рогоза АН, Балахонова ТВ. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндоте-лийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41
25. Daugirdas JT. Second generation logarithmic estimates of single-pool variable volume Kt/V: An analysis of error. J Am Soc Nephrol 1993; 4(5): 1205-1213
26. Papagianni A, Kalovoulos M, Kirmizis D et al. Carotid atherosclerosis is associated with inflammation and endothelial cell adhesion molecules in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 113-119
27. Nakashima A, Yorioka N, Asakimori Y et al. Different risk factors for the maximum and the mean carotid intima media thickness in hemodialysis patients. Intern Med 2003; 42(11): 1095-1099
28. Милованов ЮС, Дзитоева МЮ, Шилов ЕМ. И др. Атеросклероз/кальциноз сонных и периферических артерий у больных с начальной и терминальной стадиями хронической почечной недостаточночти. Тер арх 2006; 78(5): 55-59.
29. Cranenburg EC, Vermeer C, Koos R et al. The circulating inactive form of matrix Gla Protein (uc MGP) as a biomarker for cardiovascular calcification. J Vasc Res 2008; 45(5): 427-436
30. Волков ММ, Гордеева ЛА, Смирнов АВ. Кальциноз брюшной аорты у пациентов с хронической болезнью почек. Нефрология 2009; 13(3): 39-41
31. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ et al. Postischemic vasodilatation, endothelial activation, and cardiovascular remodeling in end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 57: 1091-1099
32. Migliacci R, Falcinelli F, Imperiali P et al. Endothelial dysfunction in patients with kidney failure and vascular risk
factors: acute effect of hemodialysis. Ital Heart J 2004; 5(5): 371-377
33. Хайкал ДУ. Стан кардюгемодинамки i функцп ендо-телю судин у хворих iз хроычною нирковою недостатнютю. як знаходяться на програмному гемодiалiзi. Уролопя 2005; (2): 49-54
34. Лишневская ВЮ, Коберник НН. Влияние карведи-лола на морфофункциональное состояние миокарда и ге-мореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда. Кровообг i гемостаз 2009; (1-2): 88-93
35. Iida K. Vasodilator: nitrate and nitrite. Nippon Rinsho 2004; 62[Suppl 12]: 411-413
36. Butcher JT, Tressel S, Johnson T et al. Transcriptional profiles of valvular and vascular endothelial cells reveal phenotypic differences: influence of shear stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 69-77
37. Сусла ОБ, Мисула IP, Гоженко А1. Особливост судин-но-тромбоцитарного i коагуляцшного гемостазу в оЫб ia кальцинозом клапаыв серця, як знаходяться на хроычному гемодiалiзi. Буковинський медичний вюник 2009;. 13(3): 8992
38. Uzun H, Konukoglu D, Besler M et al. The effects of renal replacement therapy on plasma, asymmetric dimethylarginine, nitric oxide and C-reactive protein levels. Clin Invest Med 2008; 31(1): E1-E7
39. Топчий ИИ, Горбач ТВ, Бондарь ТН и др. Система L-аргинин/оксид азота и показатели антиоксидантной системы у больных диабетической нефропатией с артериальной гипертензией в динамике лечения. Медицина сьогоднi i завтра 2008; (4): 69-75
40. Николаев АЮ, Милованов ЮС. Лечение почечной недостаточности: Руководство для врачей. Медицинское информационное агенство, М., 1999; 313-325
41. Гоженко А1, Мисула IP, Сусла ОБ, Якубишина 1Г. Мета-болiчна складова кальцифкацп клапанного апарату серця у хворих на хроычному гемодiалiзi. Медичнахiмiя 2009; 11(2): 15-19
42. Huang PH, Chen LC, Leu HB et al. Enchanced coronary calcification determined by electron beam CT is strongly related to endothelial dysfunction in patients with suspected coronary artery disease. Chest 2005; 128(2): 810-815
43. Малышева ЕВ, Круглов СВ, Хоменко ИП и др. Роль экстраклеточного и внутриклеточного оксида азота в регуляции клеточных ответов макрофагов. Бюл экспер биол мед 2006; 141(4): 386-388
44. Kanno Y Into T, Lowenstein CJ et al. Nitric oxide regulates vascular calcification by interfering with TGF-signalling. Cardiovasc Res 2008; 77(1): 221-230
Поступила в редакцию 04.02.2011 г.
Принята в печать 09.02.2011 г.
